ПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ Российский патент 1997 года по МПК C07D211/14 A61K31/445 

Изобретение относится к 3,4,4-тризамещенным пиперидинил-N-алкилкарбоксилатам и к способам их использования в качестве периферических антагонистов опиоидов.

Имеются существенные доказательства, что периферические опиоидные пептиды и их рецепторы играют значительную физиологическую роль в регулировании подвижности кишечника. Следовательно, можно приписать желудочно-кишечные расстройства, такие как идиопатический запор и синдром раздраженного кишечника, дисфункции контроля опиоидных рецепторов, и агенты, действующие как антагонисты этих рецепторов, могут приносить пользу пациентам, страдающим от подобной дисфункции.

Для медиации боли широко применяются природные и синтетические опиаты, такие как морфин. Однако применение этих агентов может вызвать нежелательные побочные эффекты, такие как запор, тошнота и рвота, которые сопутствуют желаемому анальгезирующему действию. Таким образом, периферические антагонисты опиоидов не должны существенно влиять на анальгезирующее действие опиата, оказывая в то же время контролирующее действие на желудочно-кишечный тракт и сводя до минимума нежелательные побочные эффекты наркотика.

Сообщалось о ряде антагонистов опиодов, включающих налоксон и налтрексон (Blumberg et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 10, 406, 1967). Описывается, что эти соединения обладают полезной анальгезирующей активностью, а в некоторых случаях действуют как мощные антагонисты наркотиков.

Наличие соединений, которые действовали бы как антагонисты по отношению к периферическим эффектам опиатных анальгетиков и эндогенных опиоидных пептидов, было бы полезно. Полезно было бы также, если бы эти соединения обладали минимальным воздействием на анальгезирующую активность опиатных препаратов. Полезно было бы далее получить соединения, действие которых сводили бы к минимуму эффекты идиопатического запора и синдрома раздраженного кишечника.

В настоящее время обнаружено, что N-замещенные пиперидины по данному изобретению полезны как избирательные антагонисты периферического действия опиоидов. Данные соединения также могут быть использованы для снятия симптомов идиопатического запора и синдрома раздраженного кишечника. Некоторые из данных соединений полезны также как промежуточные продукты при получении новых пиперидиновых соединений.

Согласно данному изобретению предлагаются пиперидиновые соединения формулы (I)

где R¹ водород или C₁-C₅алкил,
R² водород, C₁ C₅ алкил,
R³ водород, C₁ C₁₀алкил, фенил, C₅ - C₆циклоалкил, C₅ C₈-циклоалкенил, C₅ C₆ циклоалкил-замещенный C₁ C₃алкил или фенил-замещенный C₁ C₃ алкил,
A OR⁴ или NR⁵R⁶,
где R⁴ водород, C₁ C₁₀ алкил, C₅ - C₆ циклоалкил-замещенный C₁ C₃ алкил, (C₅ C₈ циклоалкенил)-замещенный С₁ C₃ алкил или фенил-замещенный C₁ C₃ алкил,
R⁵ водород или С₁ C₃ алкил,
R⁴ водород, C₁ C₁₀ алкил, C₅ C₆ циклоалкил, C₅ C₆ циклоалкил-замещенный C₁ C₃ алкил, (C₅ C₈)циклоалкенил-замещенный C₁ C₃ алкил, фенил-замещенный C₁
C₃ алкил или (CH₂)_q - B,
где В представляет
;
или NR⁷R⁸;
где R⁷ водород, или C₁-C₃ алкил,
R⁸ водород, С₁-C₁₀ алкил,
W представляет OR⁹, NR¹⁰R¹¹ или ОЕ',
где R⁹ водород, C₁ C₁₀ алкил или фенил-замещенный C₁ C₃ алкил,
R¹⁰ представляет водород или C₁-C₃ алкил,
R¹¹ водород, C₁-C₁₀ алкил, C₅-C₆ циклоалкил-замещенный С₁-C₃ алкил, фенил-замещенный C₁-C₃ алкил или

Е представляет:

где R¹² (C₁-C₃ алкил)-замещенный метилен,
R¹³ C₁-C₁₀ алкил,
D OR¹⁴ или NR¹⁵R¹⁶,
где R¹⁴ водород, C₁-C₁₀ алкил,
R¹⁵ водород, C₁-C₁₀ алкил,
R¹⁶ водород или C₁-C₃ алкил,
Y представляет OR¹⁷ или NR¹⁸R¹⁹,
где R¹⁷ атом водорода, C₁-C₁₀ алкил,
R¹⁸ водород или С₁-C₃ алкил,
R¹⁹ водород, С₁-C₁₀ алкил или фенил-замещенный С₁-C₃ алкил,
n 0 4,
q 1 4,
m 1 4,
или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другому аспекту изобретения предлагается способ применения эффективного количества соединений по изобретению для лечения запора, тошноты или рвоты, вызванных в результате использования пациентом опиатов.

По еще одному из аспектов изобретения, предлагается способ лечения симптомов идиопатического запора или синдрома раздраженного кишечника.

Еще один аспект изобретения предлагает фармацевтические формулы, содержащие эффективное количество соединения по изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Термин "С₁-C₅алкил" в контексте изобретения обозначает разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до пяти атомов углерода. К типичным C₁-C₅ алкильным группам относятся: метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п.

Другие аналогичные термины обозначают алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, содержащие указанное число атомов углерода, например "С₁-C₃ алкил", обозначает: метил, этил, н-пропил и изопропил.

"Циклоалкил" представляет собой C₃-C₈ циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. "Замещенные C₅-C₆" циклоалкилы включают циклоалкильные группы, замещенные C₁-C₃ алкилом, C₁- C₃ алкоксилом или атомом галогена.

"Циклоалкилзамещенный C₁-C₃ алкил" представляет собой линейную C₁-C₃ алкильную группу, замещенную у конечного атома углерода С₃- C₈ циклоалкильной группой. К типичным циклоалкилзамещенным алкильным группам относятся циклогексилметил, циклогексилэтил, циклопентилэтил, циклопентилпропил и т.п.

Под термином "С₅-C₈ циклоалкенил" подразумевается ненасыщенное циклическое кольцо олефинового типа, содержащее от пяти до восьми атомов углерода.

"Фенилалкил" представляет собой C₁-C₃ алкильную группу с линейной цепью, замещенную у конечного атома углерода замещенным или незамещенным бензольным кольцом. Типичные фенилалкильные группы включают фенилметил, фенилэтил и 3-4-метилфенил пропил.

Термин "фенил" включает бензольное кольцо, а также бензольное кольцо, несущее одну или две С₁-C₂ алкильные группы.

Хотя все соединения по изобретению являются полезными периферическими опиоидными антагонастами, некоторые из соединений по изобретению являются предпочтительными для такого применения. К предпочтительным соединениям формулы I относятся такие, в которых А NR⁵R⁶, где R⁵ - водород и R⁶ (CH₂)_q B, где q представляет от 1 до 3 и В -C(O)W или соединения, в которых W-OR⁹ и R⁹ водород, С₁-C₅ алкил, фенил-замещенный C₁-C₂ алкил, C₅-C₆ циклоалкил или (С₅-C₆ циклоалкил)-замещенный C₁-C₃ алкил.

Некоторые соединения по изобретению могут использоваться как промежуточные соединения при синтезе других соединений по данному изобретению. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R¹ это водород или СН₃.

R₂ это CH₃, R³ -это циклогексил, циклогексилметил, бензил или фенил, А это ОН, метокси- или этокси-группа, n равно 1 или 2.

Как показывает формула I, предлагаемые пиперидины могут существовать в виде цис- и транс-стереоизомеров в зависимости от заместителей в положениях 3 и 4 пиперидинового кольца. Термин "транс", в том смысле, как он здесь используется, относится к случаю, когда R² в положении 3 находится на противоположной стороне по отношению к метильной группе в положении 4, тогда как в цис-изомере R² и 4-метил располагаются по одну сторону кольца. Изобретение охватывает как индивидуальные стереоизомеры, так и рацемические смеси. В наиболее предпочтительных соединениях по изобретению группа R² в 3-положении располагается по другую сторону кольца, то есть в транс-положении относительно метильной группы в 4-положении, и по одну сторону кольца, то есть Zusammen или Z, относительно фенильной группы высшего приоритета в положении 4. Эти транс-, или Z -изомеры могут существовать в виде 3R, 4R -изомера, что показывает формула II

или в виде 3S, 4S -изомера формулы III

Термины "R" и "S" используются здесь точно также, как они обычно используются в органической химии для обозначения особой конфигурации хирального центра. Термин "R" обозначает "правый" и относится к конфигурации хирального центра с изменением приоритетом групп (от высшего к низшему) по часовой стрелке, если смотреть вдоль связи по направлению группы низшего приоритета. Термин "S", или "левый", относится к такой конфигурации хирального центра, когда приоритет групп изменяется против часовой стрелки (от высшего к низшему), если смотреть вдоль линии связи по направлению группы низшего приоритета. Приоритет групп основ на атомном номере (сначала самый тяжелый изотоп). Частичный перечень приоритетом и обсуждение стереохимии содержится в книге: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin et al. John Wiley and Sons Inc. Publishers, page 126, которая включена здесь в качестве ссылки.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы I с конфигурацией заместителей пиперидинового кольца 3R и 4R.

В случае, когда R³ не представляет собой атом водорода, атом углерода, связанный с R³, является асимметричным. В таком случае соединения этого класса могут существовать в виде индивидуальных R или S-стереомеров относительно этого хирального центра или в виде рацемической смеси изомеров, и все они включены в объем данного изобретения. Предпочтительно использовать практически чистые стереомеры соединений по данному изобретению, то есть изомер, конфигурация у хирального центра которого R или S, то есть соединения, в которых конфигурация у трех хиральных центров предпочтительно представляет собой 3R, 4R, S или 3R, 4R, R.

Далее, в зависимости от структуры А, в молекулу могут быть введены другие асимметричные атомы углерода. В таком случае, соединения этих классов могут существовать в виде индивидуальных R или S стереомеров этих хиральных центров или в виде рацемических смесей стереомеров, и все они входят в объем данного изобретения.

К предпочтительным соединениям по изобретению относятся следующие:
QCH₂CH[CH₂(C₆H₅)] C(O)OH, QCH₂CH₂CH(C₆H₅)C(O)NHCH₂C(O)- QCH₂CH₂,
QCH₂CH₂CH(C₆H₅)C(O)NHCH₂C(O)OH, Q-CH₂CH₂CH-(C₆H₅)C(O)NHCH₂C(O)NHCH- ₃, Q-CH₂CH₂CH(C₆H₅)C(O)NHCH₂C(O)-NHCH- ₂CH₃, G-NH(CH₂)₂C(O)NH₂,
G-NH(CH₂)₂C(O)NHCH₃, G-NHCH₂C(O)NH₂, G-NHCH₂C(O)NHCH₃, G-NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃,
G-NH(CH₂)₃CO)OCH₂CH₃, G-NH(CH₂)₃C(O)NHCH₃, G-NH(CH₂)₂C(O)-OH, G-NH(CH₂)₃C(O)OH, QCH₂C[CH₂(C₆H₁₁)] C(O)HCH₂C(O)OH, QCH₂CH[CH₂(C₆H₁₁)] C(O)NH(CH₂)_2- - C(O)OH, QCH₂CH[CH₂(C₆H₁₁)] -C(O)NH(CH₂)_-2C(- O)NH₂, Z-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃, Z-NHCH₂C(O)OH, Z-NHCH₂C(O)NH₂, Z-NHCH₂C(O)N(CH₃)2, Z-NHCH₂C(O)NHCH(CH₃)2, Z-NHCH₂C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, Z-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂(C₆H₅),
Z-NH-(CH₂)₂C(O)OH, Z-NH(CH₂)₂C(O)NHCH₂CH₃, Z-NH(CH₂)₃NHCH₃, Z-NCHCH₂C(O)NHCH₂C({ F3} O)OH, Z-NHCH₂C(O)OCH₂C(O)OCH₃, Z-NHCH₂C(O)O(CH₂)₄CH₃,
Z-NHCH₂C(O)OCH₂C(O)NHCH₃, Z-NHCH₂C(O)C-(4-метоксициклогексил), Z-NHCH₂C(O)OHC₂C(O)-NHCH₂(C₆H₅), и Z-NHCH₂C(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₃,
где Q представляет собой транс-3,4-диметил

G представляет собой

и Z представляет собой

или их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения: (3R,4R)-Z-NHCH₂C(O)OCH₂(CH₃)2, (+)Z-NHCH₂C(O)OH, (-)Z-ONHCH₂C(O)OH, (3R, 4R, R)-ZNHCH₂C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, (3R,4S,S)-ZNHCH₂C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, (3R,4R, R)ZNCH₂C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, (3R, 4R)-ZNHCH₂C(O)NHCH₂(C₆H₅) и (3R, 4R)-C-NH(CH₂)₃C(O)OH, или их фармацевтически приемлемые соли.

Предлагаемые соединения можно назвать по другому, например, соединение формулы IIa:

можно назвать транс-4-(3-гидроксифенил)-3,4-А-фенил-1-пиперидинмасляной кислоты, этиловым эфиром или этил-транс-4-(4-(3-гидроксифенил)-3-4-диметил-1-пиперидинил)-2-фенилб- утаноатом.

Пиперидины по изобретению образуют соли присоединения (фармацевтически приемлемые) с целым рядом органических и минеральных кислот. К типичным кислотам относятся серная, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, гипофосфорная, иодистоводородная, лимонная, уксусная, малеиновая, винная, яблочная, коричная, бензойная, аскорбиновая, пара-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, трифторуксусная, янтарная, сульфаниновая, гиппуровая и т.п.

Получить соединения по изобретению можно различными способами, хорошо известными для средних специалистов в данной области. Производные 3-замещенный-4-метил-4-(3-гидрокси- или алканоилоксифенил)пиперидина, используемые в качестве исходных в процессе синтеза данных соединений, можно получить в соответствии с общей методикой, описанной в патенте США N 4115400 (1978), а также Zimmerman et. al. в патенте США N 4891379 (1990), оба источника здесь включены для ссылки. Исходный материал для синтеза соединений по данному изобретению, а именно, (3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметилпиперидин, можно получить по методике Barrett, описанной в патенте США N 4581456, здесь включен для ссылки, но с описанной там же корректировкой, обеспечивающей получение предпочтительной β -стереохимии. Этот процесс изображен на схеме I, где R²³ представляет собой C₁-C₃ алкил, R²¹ это C₁-C₆ алкил, R²² это C₁ C₄ алкил, R²³ и R²⁴ это независимо C₁-C₃алкил или образуют, вместе с атомом азота, с которым они связаны, пиперидин, пиперазин, N-метилпиперазин, морфолинилипирролидин, а J это галоген, предпочтительно хлор или бром.

Первая стадия вышеупомянутого способа включает образование реагента 3-алкоксифениллития, что осуществляется взаимодействием 3-алкоксибромбензола с алкилллитием. Реакцию обычно проводят в инертной атмосфере и в присутствии подходящего нереакционноспособного растворителя, например, сухого диэтилового эфира, или, предпочтительно, сухого тетрагидрофурана. Предпочтительно в качестве соединений алкиллития в данном способе используют н-бутиллитий, в частности, втор-бутиллитий. Как правило, к реакционной смеси добавляют алкиллитий в количестве от эквимолярного до небольшого избытка. Реакцию проводят при температуре в интервале приблизительно от -20^oC до -100^oC, более предпочтительно, приблизительно от -50^oC до -55^oC.

После образования 3-алкоксифениллития, к смеси добавляют примерно эквимолярное количество 1-алкил-4-пиперидина, при этом поддерживая температуру в пределах от -20^oC до -100^oC. Как правило, реакция заканчивается через 1 24 ч. После этого оставляют реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры. Затем отделяют продукт, добавляя к реакционной смеси насыщенного раствора хлорида натрия, чтобы прекратить взаимодействие остаточного соединения лития. Органический слой отделяют и при необходимости дополнительно подвергают очистке, получая соответствующее производное 1-алкил-4-(3-алкоксифенил) пиперидинола.

Дегидратирование 4-фенилпиперидинола, полученного как описано выше, осуществляют с помощью сильной кислоты по хорошо известным методикам. Хотя дегидратирование в различной степени происходит под действием некоторых сильных кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная и т.п. в предпочтительном варианте дегидратирование осуществляют с помощью фосфорной кислоты или, особенно, пара-толуолсульфоновой кислоты в толуоле или бензоле. Как правило, реакцию проводят в условиях орошения, в более общем случае при температуре от приблизительно 50^oC до приблизительно 150^oC. Полученный таким образом продукт отделяют, как правило подщелачивая кислый водный раствор продукта солевой формы и экстрагируя водный раствор подходящими несмешивающимися с водой растворителями. Получаемый остаток после выпаривания можно затем подвергнуть дополнительной очистке.

Производные 1-алкил-4-метил-(3-алкоксифенил) тетрагидропиридина получают алкилированием металлозамещенного анамина. Реакцию предпочтительно проводят с использованием н-бутиллития в тетрагидрофуране (ТГФ) в инертной атмосфере, например, в среде азота или аргона. Как правило, добавляют небольшой избыток н-бутиллития к перемешиваемому раствору 1-алкил-4-(3-алкоксифенил) тетрагидропиридина в ТГФ, охлажденному до температуры в интервале от приблизительно -50^oC до приблизительно 0^oC, более предпочтительно от приблизительно -20^oC до приблизительно -10^oC. Смесь перемешивают в течение примерно 10 30 мин, после чего к раствору добавляют примерно от 1,0 до 1,5 эквивалентов метилгалогенида, при этом поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0^oC. Через примерно 5-60 мин к реакционной смеси добавляют воду и собирают органическую фазу. Полученный продукт можно очистить по стандартным методикам, однако, в предпочтительном варианте сырой продукт чистят либо дистилляцией в вакууме, либо размешивая его в смеси гексан: этилацетат (65 35, об:об) и силикагеля в течение приблизительно двух часов. Согласно последней методике, затем продукт отделяют фильтрацией с последующим выпариванием фильтрата при пониженном давлении.

Следующая стадия процесса включает использование реакции Минниха - реакции аминометилирования для несопряженных эндоциклических енаминов. Эту реакцию предпочтительно проводят, соединяя приблизительно от 1,2 до 2,0 эквивалентов водного формальдегида и приблизительно 1,3 2,0 эквивалента вторичного амина NHR²³R²⁴ в среде подходящего растворителя. Хотя предпочтительным растворителем является вода, для этой реакции можно использовать другие ненуклеофильные растворители, такие как ацетон и ацетонитрил. Величину рН раствора доводят примерно до 3,0 4,0, добавляя кислоту, содержащую ненуклеофильный анион. Примеры таких кислот включают серную кислоту, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая и пара-толуолсульфоновая кислоты, фосфорную кислоту и тетрафторборную кислоту. Предпочтительной является серная кислота. К этому раствору добавляют один эквивалент 1-алкил-4-метил-4-(3-алкоксифенил)тетрагидропиридина, как правило, растворенного в водной серной кислоте, и снова доводят рН раствора до нужной величины, добавляя, как описано выше, ненуклеофильную кислоту или вторичный амин. Следует поддерживать рН в интервале примерно от 1,0 до 5,0 причем предпочтительным диапазоном при проведении реакции является рН от 3,0 до 3,5. Реакция в основном завершается через приблизительно 1-4 ч, более типично около 2 ч, если ее проводить при температуре в диапазоне приблизительно 50 - 80^oC, более предпочтительно при температуре около 70^oC. Реакционную смесь затем охлаждают до примерно 30^oC и добавляют раствор гидроксида натрия. Раствор экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как гексан или этилацетат, и органическую фазу после тщательного промывания водой или удаления остаточного формальдегида выпаривают досуха при пониженном давлении.

Следующая стадия способа включает каталитическое гидрирование 1-алкил-4-метил-4-(3-алкоксифенил)-3-тетрагидропиридинметанамина, полученного как описано выше, с образованием соответствующего транс-1-алкил-3,4-диметил-4-(3-лакоксифенил)пиперидина. На самом деле эта реакция протекает в две стадии. На первой стадии протекает реакция гидрогенолиза, в процессе которой происходит восстановительное отщепление ехо-связи C-N с образованием 3-метилтетрагидропиридина. На второй стадии имеет место восстановление 2,3-двойной связи тетрагидропиридинового кольца, что приводит к образованию желаемого пиперидинового кольца.

Восстановление двойной связи енамина вводит критичность относительной стереохимии у 3 и 4 атомов углерода пиперидинового кольца. Восстановление не происходит с полной стереоизбирательностью. Применяемые в способе катализаторы выбирают из различных палладиевых и, предпочтительно платиновых катализаторов.

Стадию каталитического гидрирования предпочтительно проводят в кислой реакционной среде. Растворители, пригодные для использования в данном способе, включают спирты, такие как метанол или этанол, а также этилацетат, тетрагидрофуран, толуол, гексан и т.п.

Обнаружено, что соответствующий стереохимический выход зависит от количества катализатора. Количество катализатора, необходимое для получения желаемого стереохимического результата, зависит от чистоты исходных материалов, которая определяет отсутствие или присутствие различных ядов катализаторов.

Величина давления водорода в реакторе не является критической, но может колебаться в пределах приблизительно от 5 до 200 psi. Объемная концентрация исходного материала составляет около 20 мл жидкости на грамм исходного материала, хотя можно использовать также более высокие или более низкие концентрации исходного материала. При проведении процесса в вышеуказанных условиях продолжительность каталитического гидрирования не является критической, поскольку избыточное восстановление молекулы невозможно. Несмотря на то, что реакция может продолжаться в течение 24 ч или долее, нет необходимости продолжать восстановление после того, как израсходованы теоретические два моля водорода. Для выделения продукта реакционную смесь фильтруют, например, через слой инфузорной земли и выпаривают фильтрат досуха при пониженном давлении. Дополнительно чистить полученный таким образом продукт нет необходимости, и в предпочтительном варианте смесь диастереомеров поступает непосредственно на стадию последующей реакции.

Далее удаляют алкильный заместитель из I-положения пиперидинового кольца в соответствии со стандартными методами деалкилирования. Предпочтительно применяют производные хлороформа, в частности, винил- или фенил-производные, которые затем удаляют действием кислот. Далее полученное алкокси-соединение деалкилируют, получая соответствующий фенол. Как правило, эту реакцию проводят в 48 водном растворе бромистоводородной кислоты. Реакция завершается практически через промежуток времени от примерно 30 мин до 24 ч, если ее проводить при температуре от 50^oC до приблизительно 150^oC, более предпочтительно при температуре орошения реакционной смеси. Затем смесь охлаждают, после чего нейтрализуют основанием до рН приблизительно 8. Водный раствор экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем. Остаток после выпаривания органической фазы предпочтительно непосредственно использовать на последующей стадии.

Соединения, которые используются как исходный материал для получения соединений по изобретению, можно также получить бромированием в положении 3 1-алкил-4-метил-4-3-алкоксифенил-3-тетрагидропиридинметанамина, полученного, как описано выше, превращением полученного бромосоединения в соединение с литием и взаимодействием промежуточного соединения лития с метилгалогенилом, например с метилбромидом, что дает соответствующий 1-алкил-3,4-диметил-4-(3-алкоксифенил) тетрагидропиридинметанамин. Это соединение далее восстанавливают и превращают в исходный материал, как указывалось выше.

Как уже отмечалось, соединения по изобретению могут существовать в виде индивидуальных стереомеров. Предпочтительно выбирать условия проведения реакции, как описано Barnett (supra) или как указано далее в примере 1, так чтобы обеспечить в значительной степени стереоселективный процесс и получать рацемическую смесь, состоящую практически из двух энантиомеров. Далее можно разделить эти энантиомеры. Предпочтительная методика, применяемая для получения раздельных энантиомеров, используемых в качестве исходного материала в синтезе этих соединений, включает обработку рацемической смеси алкил-3,4-диметил-4-(3-алкоксифенил) пиперидина либо (+) либо (-) - дибензоилвинной кислотой, в результате чего получается индивидуальное промежуточное. Это соединение деалкилируют в положении I действием винилхлорформиата и превращают в конце концов в желаемый изомер. Схема этой реакции представлена ниже.

Схема 2
где R²⁰ и R²² как определено выше.

Как должно быть понятно для специалистов, индивидуальные энантиомеры по данному изобретению можно выделить также действием либо (+), либо (-) -дибензоилвинной кислоты при необходимости из соответствующей рацемической смеси соединений по данному изобретению. Предпочтительно получить (+) - трансэнантиомер.

Хотя предпочтительным является (+)транс-3,4-стереоизомер, данное изобретение охватывает все возможные стереоизомеры данных соединений. В объем изобретения входят рацемические смеси стереоизомеров, а также в основном чистые стереоизомеры. Термин "чистый в основном" здесь относится к случаю, когда в сочетании с другими возможными стереоизомерами присутствует, по крайней мере, около 90 мол. более предпочтительно по крайней мере 95 мол. и наиболее предпочтительно по крайней мере 98 мол. желаемого стереоизомера.

Промежуточные соединения и соединения по изобретению можно получить взаимодействием 3,4-алкилзамещенный-4-(3-гидроксифенил)пиперидина с соединением формулы LCH₂(CH₂)_n-1 CHR³C(O) E, где L это отщепляемая группа, такая как хлор, бром или иод, Е это карбоновая кислота, сложный эфир или амид, а R³ и n как определено выше. В предпочтительном варианте L это хлор и реакция проводится в присутствии основания для алкилирования азота пиперидина. Например, можно приводить в контакт 4-хлор-2-циклогексилмасляной кислоты этиловый эфир (3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-пиперидином, в результате чего образуется 4-((3R, 4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидин)масляной кислоты этиловый эфир. Хотя предпочтительным является эфир карбоновой кислоты, можно также использовать свободную кислоту или амид карбоновой кислоты.

Согласно альтернативному методу синтеза, замещенный пиперидин можно приводить в контакт с α -метилен-алкильным эфиром с целью алкилирования атома азота пиперидина. Например, можно приводить контакт 2-метилен-3-фенилпропионовой кислоты этиловый эфир с желаемым пиперидином, в результате чего получается 2-бензил-3-пиперидинпропионовой кислоты этиловый эфир.

Еще один путь синтеза может включать взаимодействие замещенного пиперидина с галогеналкилнитрилом. Нитрильную группу полученного пиперидин-алкилнитрила можно подвергнуть гидролизу и получить соответствующую карбоновую кислоту.

При проведении синтеза по любому способу полученный эфир карбоновой кислоты может взаимодействовать с амином или спиртом с образованием модифицированных химических структур. Для получения амидов пиперидинкарбоновая кислота или эфир карбоновой кислоты взаимодействует с амином в присутствии сочетающего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, борная кислота, боран-триметиламин и т. п. Эфиры можно получить взаимодействием пиперидин-карбоновой кислоты с соответствующим спиртом в присутствии сочетающего агента, такого как р-толуолсульфоновая кислота, этерат трифторида бора или N,N'-карбонилдиимидазол. По другому варианту синтеза можно получить хлорангидрид пиперидинкарбоновой кислоты с использованием таких реагентов, как тионилхлорид, треххлористый фосфор, пентахлорид фосфора и т.п. Полученный ацилхлорид может взаимодействовать с соответствующим амином или спиртом с образованием соответствующего амида или сложного эфира. Примеры таких реакций приводятся в прилагаемых Примерах.

Нижеследующие примеры приводятся с целью иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничение объема заявляемого изобретения.

В данных примерах следующие термины имеют нижеприведенные значения. "Hobt" относится к 1-гидроксибензотриазола гидрату. "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран. "ДМФ" относится к диметилформамиду. "ТЭА" относится к триэтиламину. "DCC" относится к дициклогексилкарбодиимиду.

Использовали методику колоночной хроматографии с гравитационным током на силикагеле Allied Fischer (70 150 меш.). Применили метод градиента растворителя с использованием систем растворителей, указанных в конкретных примерах. Градиентная методика подразумевает, что начинают с указанной системы растворителей и постепенно меняют смесь растворителей, пока не получат указанную конечную систему растворителей. Фракции, содержащие продукт, выпаривали, как правило при пониженном давлении с целью получения продукта.

Препаративную жидкостную хроматографию проводили на установке Waters Prep LC/500 с использованием dual silica prep pack cartridges. Использовали градиентные системы растворителей, перечисленные в конкретных примерах.

Оптическое вращение определяли, используя в качестве растворителя метанол.

В указанных примерах очистка конкретных соединений осуществлялась с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с центрифугированием на установке Harrison Model 7924A Chromatron с использованием силикагелевых CF роторов марки Analtec. Толщина пластины и система растворителей указаны в конкретных примерах.

Гидрохлорид конкретного соединения получали, помещая свободное основание в этиловый эфир. При перемешивании к эфирному раствору добавляли по каплям раствора HCl в этиловом эфире, пока содержащий основание раствор не стал кислым. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили, получив соответствующий гидрохлорид свободного основания.

В данных примерах O-, X-, M-, И-, G- и Z- использованы для обозначения вышеуказанных остатков.

Пример 1. Получение (+)-(3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-пиперидина (Q-H).

Соединили бромфенол с эквимолярным количеством 2-бром-пропана в этаноле, в присутствии карбоната калия с целью получения 3-бромизопропоксибензола.

Соединили 3-бром-изопропоксибензол (200 г, 0,08703 молей) с ТГФ (540 мг) в атмосфере азота и охладили до примерно 75^oC. Добавили по каплям н-бутиллитий (565 мл 0,8306 молей), поддерживая температуру смеси ниже - 70^oC. Через 2 ч добавили 1,3-диметил-4-пиперидон (106,7 г 0,8389 мол.), поддерживая температуру смеси в диапазоне от -80 до -70^oC. После перемешивания в течение 2 ч при 70^oC, добавили реакционную смесь к 6н. HCl (280 мл), поддерживая при этом температуру 20 25^oC, довели рН до 1, добавляя 12н. HCl. Отделили водный слой, в котором содержался продукт, и добавили гептан (320 мл) вместе с 50 NaOH (48 мл, рН 13 14), и оставили полученную смесь на ночь. Смесь нагрели до 45 50^oC и отделили верхний слой. Экстрагировали оставшийся водный слой гептаном (920 мл) при 45-50^oC. Объединенные органические фракции промыли деионизованной водой (120 мл) при 45 50^oC. Полученный органический слой подвергли вакуумной дистилляции при температуре куба около 55^oC и при давлении 100 мм. рт. ст. Кристаллизация из гептана и сушка дали 151,8 г 3-(3-изопропоксифенил)-1,3-диметил-4-гидроксипиперидина. Точка плавления 75,0 76,0^oC.

Полученный 4-гидроксипиперидин (463 г 1,758 молей) соединили с этилацетатом (2275 мл) в атмосфере азота. Охладили раствор до 0 5^oC и добавили этилхлорформиат, поддерживая температуру ниже 15^oC. Перемешивали реакционную смесь еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь добавили к 5н. NaOH (750 мл), при перемешивании (РН 12 13) отделили органический слой и промыли деионизованной водой. Удалили растворитель выпариванием при 50^oC, получив 591 г вязкого масла.

Растворили это вязкое масло (284,8 г) в этаноле (2,6 л) и позволили температуре подняться до 55^oC в атмосфере азота. Добавили (+)-ди-р-толуоил-D-винной кислоты моногидрат и нагрели раствор до орошения. После того, как смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, перед фильтрованием ее охладили до 0-5^oC. Отфильтрованную лепешку промыли холодным этанолом, сушили воздухом в течение 30 мин, а затем сушили под вакуумом при 45-50^oC. Рекристаллизация из этанола дала 201,7 г продукта с температурой плавления 153,5-155^oC (разл. ). По данным ЯМР протона, материал отличался соотношением изомеров, 97 3.

Продукт, полученный таким способом (411,7 г), добавили к гептану (1200 мл) и 2н. NaOH (550 мл) в течение 15 мин. Довели рН до примерно 13, добавляя 50 NaOH и перемешивали до полного растворения твердого материала. Затем разделил слои, органический слой промыли 1н. NaOH (275 мл), деионизованной водой (275 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (210 мл). Органическую фракцию высушили над 175 г сульфата натрия, отфильтровали и промыли гептаном (125 мл). Растворитель удалили выпариванием, получив 189,4 г бесцветного вязкого масла. (α)₅₈₉ составило 6,92 (с 1,01, метанол).

Этот вязкий маслянистый продукт (50,0 г) и декалин (250 мл) нагревали при 190-195^oC в течение 19 ч в атмосфере азота, при этом удаляли образовавшийся этанол дистилляцией. Раствор охладили до 15-20^oC в атмосфере азота и добавили при перемешивании 1н. HCl (155 мл). Водную фракцию отделили и экстрагировали гептаном (2 х 30 мл). рН водного слоя довели до примерно 13, добавляя 50 NaOH, и экстрагировали гептаном. Из органического слоя извлекли 36,5 г желто-оранжевой жидкости.

(α)₅₈₉= -67,24..

Этот желто-оранжевый жидкий продукт (19,6 г) соединили с ТГФ (175 мл) и охладили до температуры от -15 до -20^oC в атмосфере азота. Добавили при перемешивании н-бутиллитий (70,0 мл) в течение примерно 0,5 ч, поддерживая внешнюю температуру на уровне приблизительно от -10 до -20^oC. Смесь перемешивали еще в течение 0,5 ч при температуре (-10)- (-15)^oC, а затем охладили до (-45)-(-50)^oC. Медленно, в течение 20-30 мин, добавили диметилсульфат (7,7 мл) поддерживая температуру на уровне от -45 до -50^oC. Затем смесь перемешивали в течение еще 30 мин при температуре около -50^oC. Затем эту реакционную смесь медленно добавили к разбавленному раствору водного гидроксида аммония (15,5 мл водного гидроксида аммония плюс 55 мл деионизованной воды) при 0 -5^oC. Нагревали смесь в течение 30-45 минут до 20- 25^oC и перемешивали еще в течение 2 ч при 20-25^oC. Выделили органический слой и промыли деионизованной водой, после чего удалили растворитель выпариванием, что дало 21,44 г 4-(3-изопропоксифенил)-1,4,5-триметил-2,3-дегидропиперидина в виде оранжевой жидкости.

Соединили полученный дегидропиперидин (21,2 г) и метанол (195 мл) под азотом и охладили до 0-5^oC. Медленно добавили борогидрид (4,2 г), поддерживая температуру ниже 15^oC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавили ацетон (21 мл), после чего перемешивали в течение 5 мин. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и перемешивали смесь в течение 5 мин. Выпариванием при 50^oC удалили спирты. Добавили деионизованную воду (95 мл) и перемешивали полученную смесь до образования раствора. Разделили фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (20 мл). Соединенные органические фракции промыли деионизованной водой (95 мл) и удалили растворитель выпариванием при 50^oC, что дало (+)-4-(3-изопропоксифенил)-1,3,4-триметилпиперидин в виде желтой жидкости (20,5 г).

Соединили безводный этанол (75 мл) и (+)-ди-р-толуилвинную кислоты моногидрат (12,48 г) и нагревали смесь в атмосфере азота при 55-60^oC. При нагревании до образования флегмы (около 75^oC) добавили этанольный раствор триметилпиперидина (8,07 г) в 20 мл). Добавили деионизованную воду (6 мл) до получения прозрачного гомогенного раствора, который перемешивали с дефлегматором в течение 0,5 ч. После охлаждения, фильтрования, промывания холодным этанолом и высушивания получили 15,07 г (+)-4-(3-изопропоксифенил)-1,3,4-триметилпиперидин. (+)-ди-р-толуил-D-винной кислоты соль с температурой плавления 145 147,5^oC (разл.).

Соединили толуол (1400 мл) и 2н. NaOH (700 мл) и охладили смесь до 15-20^oC. Добавили при перемешивании, при 15- 25^oC соль пиперидина и винной кислоты (395 г) и продолжали перемешивание до растворения всех твердых веществ. Разделили слои и промыли 1н. NaOH (385 мл) и деионизованной водой (385 мл). Отфильтровали органическую фракцию и удалили растворитель выпариванием (50^oC) получив в результате 164,8 г свободного основания в виде масла.

(α)₅₈₉= +74,18.
К смеси свободного основания (+)-4-(3-изопропоксифенил)-1,3,4-триметилпиперидина (25 г) в толуоле (160 мл) добавили при 80-90^oC фенилхлорформиат (17,2 г). Смесь нагревали с флегмой (110^oC) в течение 2 ч, а затем охладили до 45-50^oC. Добавили NaOH (5 мл, 50 в 40 мл воды) и перемешивали смесь при охлаждении до комнатной температуры. Через 30 мин разделили слои и промыли органический слой смесью 1 1 метанола и 1н. HCl, смесью 1 1 метанола и 1н. NaOH, а затем промыли водой. После выпаривания растворителя получили 33,9 г фенилкарбамата в виде масла.

Соединили фенилкарбамат (13,95 г), 48 НВг (17,4 мл) и ледяную уксусную кислоту (4,7 мл) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 18 часов. Раствор охладили до комнатной температуры, добавили воду (50 мл), экстрагировали раствор 3 раза действием трет-бутилметилового эфира (порции по 30 мл). Довели рН водной фазы до 8,5 8,8, добавляя 50 раствор NaOH. Добавили метанол (15 мл) и довели рН до 10,5, добавляя с этой целью 50 раствор NaOH. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, охладили до 5^oC и отфильтровали, получив в виде белого твердого вещества (+)-транс-3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-пиперидин (6,86 г).

(α) = +380,37 (метанол)..

Пример 2. Получение 3-фенил-2-(этоксикарбонил)-1-пропена.

Добавили по каплям н-бутиллитий (201 мл 1,6 М) к диизопропиламину (45 мл) в сухом тетрагидрофуране (870 мл) при 78^oC. После перемешивания при этой температуре в течение 0,5 ч добавили по каплям при 0^oC этил-2-бензилацетоацетат (39,6 г 0,18 М) в ТГФ (250 мл). После перемешивания в течение 20 мин добавили при комнатной температуре параформальдегид (35,42 г), после чего перемешивали в течение одного часа и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Отфильтровали реакционную смесь и выпарили жидкость досуха. Остаток растворили в смеси KHCO₃/H₂O и метиленхлорида (1 1) и перемешивали в течение 0,5 ч. Разделили слои и высушили метиленхлорид, получив 46,4 г названного продукта. Полученный продукт очистили на Ргер-500 хpоматографе, элюировали гексаном до градиента 5% этилацетат/гексан, получили 30 г прозрачной жидкости.

МС (fd) 190 M⁺
Пример 3. Получение 3-циклогексил-2-(этоксикарбонил)-1-пропена.

А. Растворили этил-2-бензилацетоацетат (50 г, 0,227 М) в этаноле (435 мл) и соединили с 5% Rh (Al₂O₃ (15 г), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под давлением водорода (60 psi). Смесь отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Остаток разбавили этилацетатом и промыли водой. Высушили органический слой над K₂CO₃ и удалили растворитель под вакуумом, что дало 49 г этил-2-ацето-3-циклогексилпропаноата.

В. Этил-2-ацетогексилпропаноат (20 г) привели в контакт с N-бутиллитием (101 мл, 1,6 м), диизопропиламином (23 мл в сухом ТГФ, 440 мл) и параформальдегидом (18 г), как описано в примере 2, и получили 19 г сырого продукта, который очистки дистилляцией из колбы в колбу при 130^oC и 0,1 мм рт.ст. получив в результате 10 нг названного соединения в виде прозрачной жидкости.

MC (fd) 196 M⁺
Пример 4. А. Полученные транс-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил- α -(фенилметил)-1-пиперидинпропионовой кислоты метилового эфира, гидрохлорида. (Z-OCH₂CH₃HCl).

Растворили транс-(+)3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-пиперидин (6,0 г, 29 ммолей) и 3-фенил-2-(этоксикарбонил)-1-пропан (6,1 г) в метаноле (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Время реакции составляло 10 дней, за это время смесь дважды выпаривали и снова разбавляли метанолом на 5-ый и 9-ый день. На 10-ый день смесь выпарили досуха, что дало 13 г твердого продукта, который пропустили через колонку с силикагелем, элуюируя градиентной смесью гексан-этилацетат и получили 11,4 г очищенного продукта.

Анализ на C₂₅H₃₃NO₃•HCl.

Вычислено, C 69,50; H 7,93; N 3,24.

Найдено, C 69,36; H 7,69; N 3,21.

В. Получение 4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил- a -(фенилметил)-1-пиперидинпропионовой кислоты моногидрата (Z-OH H₂O).

К 1,0 г продукта, полученного в примере 4А, добавили диоксан (60 мл) и 6н. HCl (30 мл). Смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 ч, охладили и удалили растворитель под вакуумом. Остаток снова разбавили водой и довели рН до 9,8, добавляя гидроксид аммония. Желаемую кислоту экстрагировали раствором бутанол/толуол состава 3 1. Удалили растворитель и пропустили остаток через колонку с силикагелем, элюируя смесью метанола и этилацетата (20:80, об:об). Приготовили суспензию полученного материала в этиловом эфире и после фильтрования получили 650 мг продукта с т. пл. 120 131^oC.

Анализ на C₂₃H₃₁NO₄.

Вычислено, C 71,66; H 8,11; N 3,63.

Найдено, 71,89; H 8,09; N 3,71.

Пример 5. А. Получение 3-[ 3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1-пиперидинил-(циклогексилметил)пропи- оновой кислоты этилового эфира гидрохлорида M-OCH₂CH₃HCl).

Использовали методику, описанную в примере 4А, взяв транс-(+)-3,4-диметил-4-(3-гидроксифенила пиперидин (4,0 г) и 2-(этоксикарбонил)-3-фенил-1-пропан (4,61 г). Удалили растворитель под вакуумом и разбавили остаток этилацетатом и водой. Довели рН до 9,8, добавляя 1н. NaOH и экстрагировали смесь этилацетатом. Высушили этот слой оранжевого цвета, над K₂CO₃. Удалили растворитель, получив 4,3 г. Получили соль-гидрохлорид с температурой плавления 101 111^oC.

Анализ на C₂₅H₃₉NO₃•HCl.

Вычислено, C 68,55; H 9,20; N 3,19.

Найдено, C 68,32; H 9,16; N 3,18.

В. Получение 3-(3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1-пиперидинил)-2-(циклогексилметил- )-пропионовой кислоты моногидрат (М- OH H₂O)
2,88 г соединения, полученного по методике 5А, добавили к диоксану (75 мл) и 6н. HCl (75 мл) и нагревали с орошением при перемешивании в течение 5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, остаток поместили в H₂. Довели рН водного раствора до 9,8, добавляя гидроксид аммония. Раствор экстрагировали смесью бутанола и толуола (3:1, об:об) и высушили над сульфатом магния. Растворитель удалили под вакуумом, получив 2,6 г твердого вещества. Этот материал очистили колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат-метанол состава 1 1. После удаления растворителя материал растерли с этиловым эфиром и отфильтровали, получив 640 мг продукта. Т. пл. 145-150^oC.

Анализ на C₂₃H₃₅NO₃•H₂O.

Вычислено, C 70,35; H 9,52; N 3,57.

Найдено, C 70,78; H 9,34; N 3,54.

Пример 6. Получение этил-2-фенил-4-хлорбутаноата.

Добавили диизопропиламин (2,71 мл 1,1 экв.) к сухому ТГФ (10 мл) и охладили до -78^oC. Добавили по каплям н-бутил-литий (11,01 мл 1,6 м 1,1 экв). Смесь перемешивали при -78^oC в течение 30 мин, растворили этил-2-фенил-ацетат в(2,9 г 1,0 экв) в сухом ТГФ (20 мл) и добавили раствор по каплям к реакционной смеси. Смесь перемешивали при 78^oC в течение 0,25 ч, после чего оставили нагреваться до 30^oC и перемешивали еще в течение 0,25 ч. Растворили 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидион (ДМРИ) (2,13 мл 1,0 экв) в сухом ТГФ (20 мл) и добавили по каплям к смеси. Полученную смесь выдерживали при -30^oC в течение 10 мин. Эту смесь впрыснули под давлением азота в колбу, в которую перед этим загрузили этиловый эфир (100 мл) и 1-бром-2-хлор-этан (7,3 мл, 5,0 экв) при -10^oC. Смесь перемешивали при -10^o (-5^o)C в течение 3 ч. Затем смесь охладили до -30^oC и закалили насыщенным раствором хлорида аммония. Экстрагировали этиловым эфиром, который затем высушили над K^oCO₃. Удаление растворителя дало 3,2 г продукта, который перегнали при 70-71^oC при давлении 0,01 мм рт.ст. МС (fd) 226 M⁺.

Пример 7. Получение этил-2-циклогексил-4-хлорбутаноата.

Добавили диизопропиламин (2,71 мл 1,1 экв.) к сухому ТГФ (10 мл) и охладили смесь до 78^oC. Добавили н-бутиллитий (11,01 мл 1,6 М раствора, 1,1 экв.) и перемешивали смесь при 78^oC в течение 0, 5 ч. Затем к этой смеси добавили по каплям раствор этил-2-циклогексилацетата (3,0 г, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при 78^oC и перемешивали смесь в течение 0,5 ч. Добавили по каплям ДМР (2,13 мл 1,0 экв) в ТГФ (20 мл) и выдерживали, перемешивая при - 78^oC в течение 10 мин. К этой смеси добавили 1-бром-2-хлорэтан (1,46 мл, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) и перешивали смесь при 5^oC в течение 1,0 ч. Охладили смесь до 0^oC, закалили насыщенным раствором эфирный слой трижды водой. Отделили органический слой, высушили над K₂CO₃ и удалили растворитель, получив в результате 3,6 г продукта. Продукт подвергли фракционной дистилляции, что дало 3,0 г продукта, точка плавления 66-70^oC при 0,05 мм рт.ст.

Анализ на C₁₂H₂₁O₂Cl.

Вычислено, C 61,93; H 9,09.

Найдено, С 61,66; Н 9,23.

Пример 8. А. Получение транс-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидин)-2-фенилмасляной кислоты этилового эфира гидрохлорида. (U-OCH₂CH₃HCl).

Соединили этил-4-хлор-2-фенилбутаноат (2,43 г) транс(+)-3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)пиперидин (О-ОН) (2,0 г), NaHCO (905 мг), NaCl (1,53 г) и диметилформамид (ДМФ) 120 мл) и нагревали смесь до образования флегмы в течение 2 ч. Смесь охладили и упарили досуха. Растворили твердое вещество в воде и довели рН до 9,8, добавляя NaOH. Эту смесь экстрагировали этилацетатом и высушили органический слой над K₂CO₃. Растворитель удалили под вакуумом, получив 5 г сырого продукта. Этот продукт подвергли колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом, что дало 4,0 г материала. Полученный материал превратили в HCl-соль.

Анализ: C₂₅H₃₃N₃)•HCl.

Вычислено, С 69,51; Н 7,93; N 3,24.

Найдено, C 69,72; H 7,77; N 3,34.

Пример 8В. В. Получение транс-( (3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидин)-2-фенилмасляной кислоты гидрохлорида. (U-OH.HCl).

Соединили этиловый эфир, полученный в Примере 8А (3,0 г) с 6 н. HСl (250 мл) и диоксаном (30 мл). Смесь перемешивали в условиях образования флегмы в течение 18 ч. Растворитель удалили под вакуумом. Остаток растворили в H₂O, довели до 9,8 с помощью ТЭА и экстрагировали желаемый продукт бутанол-толуольным раствором 3 1. Высушили органический слой над MgSO₄ и удалили растворитель под вакуумом, получив 2,6 г белого твердого вещества. Соединение превратили в HCl-cоль.

т.пл. 140 150^oC.

Анализ: C₂₃H₂₉N₃O•HCl.

Вычислено, С 68,39; H 7,49; N 3,47.

Найдено, С 68,19; H 7,27; N 3,47.

Пример 9. А. Получение транс-4-(( 3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидину)-2-циклогексилмасляной кислоты, этилового эфира гидрохлорида (G-OCH₂CH₃HCl).

Добавили ДМФ (80 мл) к транс-(+)-3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)пиперидину (1,0 г), после чего добавили NaCl (735 мг 1,0 экв. (K₂CO₃) (677 мг 1,0 Экв), а затем этил 4-хлор-2-циклогексилбутаноат (1,0 экв). Смесь нагревали в условиях образования флегмы в течение 2 ч, охладили и вылили в воду. Довели рН до 9,8 с помощью NaOH. Экстрагировали смесь этиловым эфиром и высушили органический слой над K₂CO₃. Растворитель удалили под вакуумом и получили 1,6 г твердого продукта. Приготовили гидрохлорид в виде 1,1 г белого твердого вещества. т.пл. 80 95^oC.

Анализ: C₂₅H₃₉NO₃HCl.

Вычислено, С 68,55; Н 9,20; N 3,20.

Найдено, С 68,27; Н 9,18; N 3,37.

Пример 9В. Получение транс-4-((3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-циклогексилма- сляной кислоты гидрохлорид. (G-OH.HCl).

Полученный в примере 9А продукт (гидрохлорид, 1,0 г) соединили с 6н. HCl (100 мл) и нагревали смесь в условиях образования флегмы в течение 18 ч. Отфильтровали горячую смесь и выпарили фильтрат под вакуумом, получив твердое белое вещество. Твердое вещество растерли с этилацетатом и отфильтровали. Высушили белый твердый продукт в вакуумной печи, получив 600 мг гидрохлорида. Соль растворили в воде и довели рН до 9,8 с помощью ТЭА. Экстрагировали продукт смесью бутанол: толуол состава 3 1 и высушили над MgSO₄. После удаления растворителя получили 460 мг продукта в виде белого твердого вещества. Приготовили гидрохлорид.

Т.пл. 140 160^oC (пена).

Анализ: C₂₃H₃₅NO₃HCl.

Вычислено, C 67,38; H 8,85; N 3,42.

Найдено, С 67,44; H 8,94; N 3,58.

Пример 10. Получение транс-4-((3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-фенил-N,N-дим- етилбутанамида гидрохлорида (U-N(CH₃)₂HCl).

Соединили кислоту, полученную по методике Примера 8В (1,5 г 3,72 ммоля), диметиламина гидрохлорид (334 мг), ДСС (845 мг), 1-гидроксибензотриазола гидрат (553 мг), диизопропилэтиламин (5,85 мл) и ДМФ (100 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Вылили смесь в воду и довели рН до 9,8, добавляя 1 н NaOH. Смесь экстрагировали этилацетатом и сушили органический слой над K₂CO₃. Удалили растворитель под вакуумом, получив 1,56 г желаемого продукта. Продукт пропустили через колонку с силикагелем в виде раствора в метаноле, что дало 800 мг материала. Приготовили гидрохлорид и отфильтровали, что дало 810 мг.

МС(fd) 394 M⁺
Анализ: C₂₅H₃₄N₂O₂HCl.

Вычислено, С 89,67; H 8,19; N 6,50.

Найдено, C 69,37; H 8,06; N 6,40.

Пример 11. Получение 2-((4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1-оксо-2-фенилб- утил)амино)-уксусной кислоты этилового эфира моногидрохлорид. (U-NHCH₂C(O)OCH₂ CH₃ • HCl).

Соединили в сухом ДМФ (75 мл) следующие материалы: замещенную масляную кислоту, полученную по методике примера 8В (1,5 г, 4 ммоля), глицинэтиловый эфир (558 мг) триэтиламин (404 мг), HoBt (540 мг), ДСС (824 мг). Перечисленные материалы смешали при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 дней, добавив ДСС после растворения твердых веществ. Затем отфильтровали реакционную смесь и упарили досуха. Остаток растворили в этилацетате, промыли один раз водой и высушили над K₂CO₃. Выпарили растворитель, получили 800 мг твердого продукта. Продукт подвергли колоночной хроматографии, используя в качестве элюента градиент от чистого этилацетата до смеси 9:1 (об:об) этилацетат-метанол, и получили 400 мг полутвердого материала. Его превратили в гидрохлорид и получили 270 мг белого твердого продукта.

т.пл. 102 107^oC.

МС(fd) 452 M₊, 453 M₊ + 1
Анализ: C₂₇H₃₆N₂O₄•HCl.

Вычислено, С 66,31; H 7,63; N 5,73.

Найдено, C 65,99; H 7,75; N 5,92.

Пример 12. Получение 2-((4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-фенил-1-оксобути- л)амино)уксусной кислоты моногидрат. (U-NHCH₂C(O)H₂O).

Соединили этиловый эфир, полученный по методике примера 11 (1,6 г 3,5 ммоля) и гидрооксид лития (440 мг) в 60 мл смеси тетрагидрофурана, метанола и воды (об:об:об), 3:1:1), и перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч смесь вылили в 100 мл 10 мас. водного раствора HCl. Затем смесь экстрагировали раствором бутанол/толуол) об:об 3:1). Органический слой один раз промыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили растворитель под вакуумом, получив 1,51 г твердого продукта. Продукт подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от смеси состава этилацетат (метанол) 9:1, об:об (до этилацетат (метанол) 1: 1, об:об) под давлением азота, в результате получили 360 мг продукта в виде белого твердого вещества.

т.пл. 145-150^oC, с разложением.

МС(fd) 424 M⁺.

Анализ C₂₅H₃₂N₂O₄• H₂O.

Вычислено, C 67,85; H 7,74; N 6,33.

Найдено, C 67,55; H 7,87; N 6,05.

Пример 13. Получение N-(метил)-2-((4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидил)-2-фенил- -1-оксобутил)амино)ацетамида моногидрохлорида. (U-NHCH₂C(O)NHCH₃•HCl).

Смешали U-NHCH₂C(O) OCH₂ CH₃•HCl (400 мг) полученный по методике Примера 11, метиламин (10 мл, 40 раствор в воде), метанол (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Удалили растворитель, что дало 392 мг масла, которое затем подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от этилацетата до смеси этилацетат (метанол) об:об; 9:1). Выделили 225 мг полутвердого вещества. Приготовили гидрохлорид и высушили, получив 220 мг белого твердого продукта.

Т.пл. 115 119^oC.

Анализ на C₂₆H₃₅N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 65,88; H 7,66; N 8,86.

Найдено, C 65,63; H 7,47; N 8,70.

Пример 14. Получение транс-N-2-амино-2-оксоэтил)-4-(3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1-пипе- ридинил)-2-фенилбутанамид моногидрохлорида моногидрата. (U-NHCH₂C(O)NH₂• HCl•H₂O).

Следовали методике примера 13, исходя из продукта примера 11 (400 мг), гидроксида аммония (10 мл, 28%) и метанола (5 мл) и получили 390 мг полутвердого вещества. Этот продукт подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от смеси этилацетат (метанол) об:об 9:1) до этилацетат (метанол) об: об, 1:1). После удаления растворителя получили 240 мг твердого вещества.

МС(fd) 423 M⁺ и 424 M⁺ + 1.

Приготовили гидрохлорид и высушили его, получив 200 мг белой соли.

Т.пл. 128-132^oC.

Анализ на C₂₅H₃₃N₃O₃HCl• H₂O.

Вычислено, С 62,81; Н 7,59; N 8,79.

Найдено, C 63,04; H 7,74; N 8,54.

Пример 15. Получение N-этил-2-((4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил))-2-фенил- -1-оксобутиламино)-ацетамида моногидрохлорида моногидрата. (U-NHCH₂C(O)NHCH₂ CH₃ • HCl • H₂O).

Cледовали той же методике, что и в примере 13, используя продукт, полученный по методике примера 11 (400 мг) и этиламин (20 мл, 70 в H₂O), за исключением того, что реакция продолжалась в течение 3,5 дней. Выделили 400 мг масла. Его подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до метанола и получили 250 мг твердого продукта.

МС(fd) 451 M₊ и 452 M₊ + 1.

Приготовили гидрохлорид, получив после сушки 200 мг твердого вещества.

Т.пл. 95-105^oC (пена).

Анализ на C₂₇H₃₇N₃O₃•HCl •H₂.

Вычислено, C 64,08; H 7,97; N 8,30.

Найдено: C 64,37; H 7,78; N 8,19.

Пример 16. Получение 3-((2-циклогексил-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1- -оксобутил)амино/-пропионовой кислоты этилового эфира моногидрохлорид. (G-NH)CH₂)₂C(O)OCH₂ CH₃ • HCl).

Cоединили в сухом ДМФ (75 мл) масляную кислоту (С-OH) полученную по методике примера 9В (1,45 г 3,9 ммолей) этила-3-аминопропионат (600 мг), триэтиламин (394 мг) и Hobt (527 мг), после чего добавили ДСС (308 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч в атмосфере азота, выпарили досуха и остаток растворили в этилацетате. Этилацетатный слой промыли дважды водой, высушили над K₂CO₃, а затем выпарили досуха, получив 2,16 г материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от смеси этилацетат / гексан (об:об 1:1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 1,35 г продукта, масс-спектр которого дал 472 M⁺ и 473 M⁺ + 1. Приготовили гидрохлорид, получив после сушки 1,5 г белого твердого вещества.

Т.пл. 117-122^oC.

Анализ: C₂₈H₄₄N₂O₄HCl.

Вычислено, C 66,21; H 9,03; N 5,31.

Найдено, C 66,05; H 8,91; N 5,40.

Пример 17. Получение N-(3-амино-3-оксопропил)-4-(3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1-пиперид- инил)-2-бутаноамида моногидрохлорида. (-G-NH(CH₂)₂C(O)NH₂HCl).

Смешали этилпропионат (гидрохлорид) (G-NH(CH₂)₂C(O)-OCH₂CH₃), полученный по методике примера 16 (400 мг) и гидроксид аммония (25 мл, 28 в H₂O) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпарили досуха, а остаток обработали смесью бутанол/толуол (об:об, 3:1) и водой. Довели рН до 9,8 с помощью NaOH и разделили слои. Органический слой промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃, а затем в вакууме, получив 350 мг материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от этилацетата до метанола. Удаление растворителя дало 200 мг продукта, в масс-спектре которого присутствуют 443 M⁺ и 444 M⁺ + 1. Приготовили HCl-соль, получив после сушки 160 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 119-124^oC (с разложением).

Анализ на C₂₆H₄₁N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 65,05; H 8,82; N 8,75.

Найдено, C 64,76; H 8,75; N 8,38.

Пример 18. Получение N-(3-(метиламино)-3-оксопропил)-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)-2-циклогексил-бутанамида моногидрохлорид. (G-NH(NCH₂)₂C(O)HCH₃• HCl).

Следовали методике примера 17, использовали этилпропионат (гидрохлорид), полученный по методике Примера 16, (450 мг), метиламин (25 мл 40 в H₂O) и диоксан (10 мл) и получили 470 мг материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от смеси этилацетат (метанол) об:об 9:1). После удаления растворителя получили 290 мг продукта.

МС (fd) 458 M⁺, 459 M⁺ + 1
Приготовили гидрохлорид и получили после сушки 275 мг белого твердого продукта.

Т.пл. 124-130^oC.

Анализ на C₂₇H₄₃N₃O₃•HCl.

Вычислено, С 65,68; Н 8,98; N 8,50.

Найдено, C 65,42; H 9,01; N 8,29.

Пример 19. Получение транс-N-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил-2-циклогексилбутаноамида гидрохлорид. (G-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃HCl).

Соединили масляную кислоту, полученную по методике Примера 9В (900 мг), глицинэтилового эфира гидрохлорид (348 мг, Hobt (338 мг), ТЭА (253 мг) и ДСС (515 мг) и перемешивали реакционную смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Выпарили смесь досуха под вакуумом. Остаток растворили в смеси вода/этилацетат и довели рН водного слоя до 9,8 с помощью 1н. гидроксида натрия. Разделили слои и промыли органический слой водой, высушивали над K₂CO₃ и выпарили растворитель под вакуумом, получив в результате 1,25 г маслянистого материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, используя в качестве элюента. Этот материал превратили в гидрохлорид.

MC(fd) 458 M⁺.

Т.пл. 98-101^oC.

Анализ C₂₇H₄₂N₂O₄HCl.

Вычислено, С 65,50; H 8,75; N 5,66.

Найдено, C 65,84; H 8,81; N 5,87.

Пример 20. Получение N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)-2-циклогексилбутанамида гидрохлорида моногидрата. (G-NHCH₂C(O)NH₂HCl• H₂O).

Cледовали методике примера 17, используя бутанамидный продукт (гидрохлорид), полученный по методике примера 19 (400 мг), гидроксид аммония (25 мл, 28 в воде) и метанол (10 мл), причем смесь перемешивали в течение ночи. Выделили 350 мг материала и подвергли его колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 1: 1). После удаления растворителя получили 220 мг продукта с масс-спектром 429 M⁺ и 430 M⁺ + 1. Приготовили гидрохлорид и получили после сушки 170 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 129 134^oC.

Анализ на C₂₅H₃₉N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 62,03; H 8,75; N 8,68.

Найдено, С 62,46; H 8,53; N 8,20.

Пример 21. Получение N-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)-2-циклогексилбутанамида гидрохлорида. (G-NHCH₂C(O)NHCH₃HCl).

Следовали методике примера 17, использовали бутанамидный продукт (G-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃) (HCl-соль), полученный по методике примера 19 (600 мг) и метиламин (35 мл 40% в H₂O) и получили 580 мг материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетата (метанол состава / об:об 1:1), и получили 300 мг продукта. Приготовили гидрохлорид и получили после сушки 275 мг белого твердого продукта.

МС(fd) 444 M⁺.

Т.пл. 119-124^oC.

Анализ на C₂₆H₄₁N₃O₃HCl H₂O.

Вычислено, С 62,68; Н 8,90; N 8,44.

Найдено, С 62,39; Н 8,64; N 8,23.

Пример 22. Получение N-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил -1-пиперидинил-2-циклогексилбутанамида гидрохлорида. (G-NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃HCl).

Воспроизвели методику примера 17, использовали бутанамид (HCl-соль), полученный по методике примера 19 (600 мг), и этиламин (30 мл, 70), получили 660 мг материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 1:1). После удаления растворителя получили 320 мг продукта. Приготовили гидрохлорид, получив после сушки 350 мг белого твердого вещества.

МС(fd) 458 M⁺.

Т.пл. 123-126^oC.

Анализ на C₂₇H₄₃N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 63,31; H 8,98; N 8,21.

Найдено, C 63,53; H 8,92; N 8,47.

Пример 23. Получение 4-((2-циклогексил-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1- -оксобутил)амино) масляной кислоты этилового эфира моногидрохлорида моногидрата. (G-NH(CH₂)₃C(O)OCH₂ CH₃ • HCl. •H₂O).

Соединили в сухом ДМФ (150 мл) продукт масляной кислоты, полученной по методике примера 9В (1,5 г), этил-4-амино-бутаноата гидрохлорид (671 мг), ТЭА (405 мг) и Hobt (540 мг). Последним добавили ДСС (824 мг). Смесь перемешивали в течение 64 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. После выпаривания досуха, остаток обработали этилацетатом, который дважды промыли водой и высушили над K₂CO₃. После выпаривания досуха получилось 2,23 г остатка. Этот материал подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси метанол/этилацетат (об:об 9:1).

Удаление растворителя дало 1 г продукта.

МС (fd) 486 M⁺ + и 487 M + 1.

350 г этого продукта превратили в гидрохлорид и получили после сушки 300 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 76-79^oC.

Анализ на C₂₉H₄₆N₂O₄•HCl •H₂O.

Вычислено, С 64,30; Н 9,05; N 5,18.

Найдено, C 63,90; H 9,01; N 5,12.

Пример 24. Получение N-метил-4-((4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-цикло- гексил-1-оксобутил)амино) бутанамида моногидрохлорида моногидрата. (G-NH(CH₂)₃C(O)NHCH₃•HCl• H₂O).

Смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч бутаноат, полученный по методике примера 23 (450 мг), и метиламин (15 мл, 40 в воде). Выпаривание досуха реакционной смеси дало остаток, который растворили в смеси бутанол-толуол (обоб 3:1) и в воде. Водный слой довели до рН 9,8 с помощью 1н. NaOH и разделили слои. Органический слой промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и удалили растворитель, получив в результате 470 мг вязкого масла. Этот материал подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 1:1), что дало 250 мг продукта. Приготовили гидрохлорид и после сушки получили 250 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 78-84^oC (пенится).

Анализ на C₂₈H₄₅N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 63,91; H 9,20; N 7,99.

Найдено, C 64,21; H 8,95; N 7,83.

Пример 25. Получение 3-((2-циклогексил-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1- -оксобутил)амино)пропионовой кислоты. Фенилметилового эфира гидрохлорид моногидрата. (G-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂(C₆H₅)HCl H₂O).

Соединили в ДМФ (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч масляную кислоту примера 9В (900 мг) (G-OH), b -аланина бензиловый эфир, пара-тозилат (878 мг), Hobt (338 мг), ДСС (515 мг) и ТЭА (253 мг). Раствор выпарили досуха под вакуумом. Остаток распределили между этилацетатом и водой и довели рН последней до 9,8 с помощью 1н. NaOH. Слои разделили и органический слой промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 1,57 г материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (1:1, об: об), что дало 620 мг продукта. Его затем превратили в гидрохлорид.

МС(fd) 534 M⁺ и 535 M⁺ + 1.

Т.пл. 87-90^oC.

Анализ на C₃₃H₄₆N₂O₄•HCl •H₂O.

Вычислено, C 67,23; H 8,39; N 4,75.

Найдено, C 67,31; H 8,43; N 5,03.

Пример 26. Получение 3-(4-(3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1-пиперидинил)-2-циклогексил-1-- оксобутиламино)пропионовой кислоты моногидрата. (G-NH(CH₂)₂C(O)OH•H₂O).

Пропаноат, полученный в примере 25 (1,5 г), растворили в этаноле и добавили к раствору 5 Pd на угле, после чего раствор перемешивали в течение ночи под давлением водорода 60 psi. Смесь отфильтровали и выпарили досуха, что дало 1,43 г материала. Этот материал растерли в этилацетате и отфильтровали, получив 1,11 г продукта.

MC(fd) 444 M⁺ 445 M⁺ + 1.

Т.пл. 90 93^oC.

Анализ на С₂₆H₄₀N₂O₄• H₂O.

Вычислено, C 67,53; H 69,09; N 6,06.

Найдено, C 67,77; H 8,96; N 5,90.

Пример 27. Получение 2-((2-циклогексил-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1- -оксобутил)амино)уксусной кислоты моногидрат. (G-NHCH₂C(O)OH•H₂O).

Соединили бутанамид (HCl-соль) (G-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃HCl), полученный по методике примера 19 (400 мг), 6н. HCl (30 мл) и диоксан (30 мл) и нагревали смесь в условиях образования флегмы в течение 4 ч. Смесь выпарили досуха и распределили остаток между смесью бутанол-толуол (об:об 3: 1) и водой. Довели рН воды до 9,8 с помощью гидроксида аммония и разделили слои. Органический слой высушили над MgSO₄ и выпарили, получив 540 мг материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя смесью этилацетат/метанол (об: об 1:1). После удаления растворителя получили 172 мг продукта.

MC (fd) 430 M⁺ и 431 M⁺ + 1.

Т.пл. 148-153^oC.

Анализ на C₂₅H₃₈N₂O₄• H₂O.

Вычислено, C 66,94; H 8,80; N 6,24.

Найдено, C 66,64; H 8,84; N 5,88.

Пример 28. Получение 4-((2-циклогексил-4-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1- -оксобутил)амино)масляной кислоты моногидрата. (G-NH(CH₂)₃C(O)OH•H₂O).

Соединили бутаноат, полученный с использованием методики Примера 23 (550 мг) 6н. HCl (20 мл) и диоксан (20 мл) и нагревали в условиях образования флегмы в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Остаток обработали водой и смесью бутанол/толуол (об:об 3:1). Довели рН водного слоя до 9,8, используя для этого гидроксид аммония, и разделили слои. Органический слой промыли один раз водой, высушили над MgSO₄ и выпарили, получив 490 мг сухого материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от смеси гексан/этилацетат (об:об 1:1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 300 мг продукта.

MC (fd) 458 M⁺.

Т.пл. 113-118^oC (плавится с разложением).

Анализ на C₂₇H_E42N₂O₄• H₂O.

Вычислено, С 67,99; Н 9,23; N 5,88.

Найдено, C 67,85; H 8,88; N 5,65.

Пример 29. Получение 2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил) -2-циклогексилметил-1-оксопропил)амино)уксусной кислоты, этилового эфира моногидрохлорида. (M-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃HCl).

Соединили пропионовую кислоту, полученную по методике примера 5В (1,0 г) Hobt (384 мг), триэтиламин (0,4 мл), глицин этиловый эфир. HCl (374 мг), диметилформамид (50 мл), и ДСС (586 мг) и перемешивали смесь в течение четырех дней при комнатной температуре. Удалили растворитель и остаток пропустили через колонку с силикагелем, в качестве элюента использовали этилацетат. После удаления растворителя получили 990 мг продукта. Приготовили гидрохлорид, растерли в этиловом эфире и отфильтровали, получив белое твердое вещество.

Т.пл. 97-107^oC.

Анализ на C₂₇H₄₂N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 65,50; H 8,75; N 5,66.

Найдено, C 65,73; H 8,50; N 5,76.

Пример 30. Получение 2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил) -2-(циклогексилметил)-1-оксопропил-амино)-уксусной кислоты моногидрата. (М-NHCH₂C(O)OH•H₂O).

Соединили продукт, полученный в примере 29 /1,308 г/, гидроксид лития /302 мг/ и смесь вода/метанол/ ТГФ /20 мл 1:1:3/ и перемешали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Вылили реакционную смесь в 10% водный раствор HCI и экстрагировали смесь бутанол-толуолом/ об:об, 3:1/. Органический слой промыли один раз водой, высушили над Mg SO₄ и выпарили, получив 1,05 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хромотографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол /1:1/, что дало 510 мг твердого вещества. т.пл. 112 116^oC МС/ fd/ 439 M⁺ 431 M⁺+I
Анализ на C₂₅ H₃₈ N₂O₄•H₂.

Вычислено C 66,90; H 8,92; N 6,25.

Найдено C 67,10; H 8,77, N 6,24.

Пример 31. Получение N-этил -2- ((3-(4-(3- гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-(Циклогексилметил)-1- оксо- пропил)амино)ацетамида, моногидрохлорида моногидрата. /MNHCH₂C(O) NHCH₂ CH₃ •HCl • H₂O/. Воспроизвели методику примера 17, использовав эфир примера 29 /400 мг/ и этиламин /20 мл, 70% в H₂O/, и получили 390 мг вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетата /метанол/ об:об 9:1/. После удаления растворителя получили 200 мг продукта.

МС (fd) 457 M⁺ и 458 M⁺ + 1
Приготовили гидрохлорид, получив после сушки при 60^oC 173 мг белого твердого вещества.

т.пл. 137 140,5^oC
Анализ на C₂₇H₄₃N₃O₃•HCl •H₂O:
Вычислено, C 63,32; H 9,05; N 8,21.

Найдено, C 63,12; H 8,82; N 7,95.

Пример 32. Получение N-(2-метиламино-2-оксоэтил)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-(1-пиперидинил)-2-циклогексилметилпропанамида моногидрохлорида. (M-NHCH₂C(O)NHCH₃•HCl).

Воспроизвели методику примера 31, использовав пропанамид, полученный по методике примера 29 (400 мг) и метиламин (20 мл, 40 в воде), и получили 380 мг вещества, которое подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1). После удаления растворителя получили 120 г продукта.

МС(fd) 443 M⁺, 444 M⁺ + 1
Приготовили гидрохлорид и после сушки получили 171 мг твердого вещества. т.пл. 131- 35^oC.

Анализ на C₂₆H₄₁N₃O₃•HCl.

Вычислено, С 65,05; H 8,82; N 8,75.

Найдено, C 65,37; H 8,81; N 8,88.

Пример 33. Получение 2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2 -(циклогексилметил)-1-оксофенил)амино)ацетамида моногидрохлорида. (M-NHCH₂C(O)NH₂•HCl).

Следовали методике примера 31, использовав пропанамид, полученный по методике примера 29 (400 мг), и гидроксид аммония (20 мл, 28 раствор в воде) за исключением того, что смесь перемешивали в течение трех дней, а затем выпарили досуха под вакуумом. Выделили 350 мг вещества, которое подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1). После удаления растворителя получили 240 мг продукта.

МС (fd) 429 M⁺ и 430 M⁺ + 1
Приготовили гидрохлорид и после сушки при 60^oC получили 186 мг твердого вещества.

т.пл. 140-144^oC.

Анализ на C₂₅H₃₉N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 64,43; H 8,65; N 9,02.

Найдено, C 64,69; H 8,86; N 8,93.

Пример 34. Получение 3-((2-(циклогексилметил)-1-оксо-3-(4-(3-гидроксифенил) -3,4-диметил-1-пиперидинил)пропил)амино)-пропановой кислоты, фенилметилового эфира моногидрохлорида. (M-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂(O₆H₅• HCl).

Соединили продукт пропановой кислоты примера 5В 3809 мг), бензилового эфира b -аланина-Р-тозилат (760 мг), Hobt (293 мг), ТЭА (0,364 мл), ДСС (447 мг) и ДМФ (80 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех дней. Смесь высушили досуха и разбавили с смесью бутанол-толуол (об: об 3: 1) и водой. Довели рН до 9,8 с помощью 1н. NaOH и отделили органический слой. Высушили органический слой над K₂CO₂ и удалили растворитель. Остаток разбавили этилацетатом и пропустили через колонку с силикагелем. Выделенный продукт превратили в соль хлористоводородной кислоты и растерли с этиловым эфиром и отфильтровали, получив 600 мг белого твердого вещества.

т.пл. 80 90^oC.

Анализ на С₃₃H₄₆N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 69,39; H 8,29; N 4,90.

Найдено, С 69,50; H 8,42; N 4,93.

Пример 36. Получение 3-((2-(циклогексилметил)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)-1-оксопропил)амино)пропионовой кислоты, этилового эфира моногидрохлорид. (M-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂ CH₃ • HCl).

Соединили продукт пропионовой кислоты, полученный по методике Примера 5В (1 г), b -аланина, этилового эфира гидрохлорид (400 мг), триэтиламин (263 мг) и Hobt (351 мг) в сухом формальдегиде (75 мл), а затем добавили ДСС (536 мг). Все эти реагенты смешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. Реакционную смесь отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в этилацетате, который один раз промыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 1,74 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от смеси этилацетат/гексан (об:об 1: 1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 520 мг твердого вещества, которое превратили в соль с HCl, получив 270 мг твердого вещества.

т.пл. 86 89^oC.

МС(fd) 472 M⁺ и 473 M¹⁺¹.

Анализ на C₂₈H₄₄N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 66,05; H 8,91; N 5,51.

Найдено, C 65,86; H 8,72; N 5,81.

Пример 35. 2 Получение 3-(3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2 -(циклогексилметил)-1-оксопропил)амино)пропионовой кислоты гидрохлорида. (M-NH(CH_C)₂C(O)OH•HCl).

Эфир пропионовой кислоты продукт примера 34 (950 мг) привели в контакт с 5 Pd на угле в этаноле при давлении водорода 60 фунтов на квадратный дюйм. Отогнали растворитель, остаток пропустили через колонку с кремнеземом при элюировании метанолом и получили 760 мг продукта. Его превратили в гидрохлорид, получив 404 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 115 120^oC.

Анализ для С₂₆H₄₀N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 64,91; H 8,59; N 5,82.

Найдено, C 65,04; H 8,58; N 5,90.

Пример 37. Получение N-(3-(метиламино)-3-оксопропил)-3-(3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1-- пиперидинил)-2-циклогексилметил-пропанамида гидрохлорида. (М-NH(CH₂)₂ C(O)NHCH₂ CH₃ • HCl).

Воспроизвели методику примера 17, использовав эфир пропионовой кислоты, полученный по методике примера 36 (450 мг), и этилами н (20 мл, 70 раствор в воде), и получили 440 мг вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1) и получили 250 мг продукта.

МС (fd) 471 M⁺ и 472 M⁺ + 1.

Этот продукт превратили в гидрохлорид и после сушки получили 225 мг твердого вещества.

Т.пл. 109-113^oC.

Анализ на C₂₈H₄₅N₃O₃•HCl
Вычислено, C 66,18; H 9,13; N 8,27.

Найдено, C 66,36; H 9,29; N 8,53.

Пример 38. Получение 3-((1-оксо-2-циклогексилметил)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-п- иперидинил)пропил)амино)пропанамида гидрохлорид. (M-NH(CH₂)₂C(O)NH₂•HCl).

Соединили пропионовой кислоты этиловый эфир, полученный в примере 36 (300 мг) и гидроксид аммония (15 мл, 28% раствор в воде) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение трех дней. После выпаривания досуха под вакуумом, выделили 270 мг вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1). Удаление растворителя дало 170 мг продукта.

МС (fd) 443 M₊ и 444 M₊ + 1.

Этот продукт превратили в гидрохлорид и после сушки получили 108 мг твердого вещества.

Т.пл. 101-105^oC.

Анализ на C₂₆H₄₁N₃O₃•HCl.

Вычислено, С 65,04; H 8,82; N 8,75.

Найдено, С 65,29; Н 9,07; N 8,87.

Пример 39. Получение 4-((3-(3,4-диметил-4-(гидроксифенил)-1-пиперидинил)-2 -(циклогексилметил)-1-оксопропил)амино)масляной кислоты, этилового эфира моногидрохлорида. (M-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂ CH₃ • HCl).

Соединили в ДМФ (80 мл) продукт пропионовой кислоты, полученный по методике примера 5В (809 мг), этил-4-аминобутират. HCl (399 мг), НОВТ (293 мг), ТЭА (0,364 мл) и ДСС (447 мг) и перемешивали смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпарили досуха под вакуумом. Выделенное вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя смесью этилацетат/гексан (1: 1), и получили после удаления растворителя 610 мг. Это вещество превратили в гидрохлорид, что дало 540 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 70-85•C.

Анализ: C₂₉H₄₆N₂O₄•HCl.

Вычислено, С 66,58; H 9,06; N 5,35.

Найдено, C 66,48; H 9,05; N 5,30.

Пример 40. Получение 4-((1-оксо-2-(циклогексилметил)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3-, 4-диметил-1- -пиперидинил)пропил)амино)бутанамида гидрохлорида. (M-NH(CH₂)₃C(O)NH₂•HCl.

Следователи методике примера 17, использовав эфир масляной кислоты примера 39 (300 мг) и гидроксид аммония (15 мл, 28), причем смесь перемешивали в течение трех дней. Выделили 260 мг вещества и подвергли его колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (9 1, об:об). После того, как удалили растворитель под вакуумом, получили 100 мг продукта.

МС (fd) 457 M⁺.

Продукт превратили в гидрохлорид, получив после сушки 63 мг твердого вещества.

Т.пл. 90-94^oC.

Анализ на С₁₇H₄₃N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 65,53; H 8,98; N 8,50.

Найдено, C 65,98; H 8,98; N 8,35.

Пример 41. Получение N-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-3-(4-(3-гидроксифенил) -3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-циклогексилметилпропанамида моногидрохлорида. (M-NH(CH₂)₃C(O)NHCH₃HCl).

Следовали методике примера 17, использовав этиловый эфир масляной кислоты, полученный по методике примера 39 (400 мг), и метиламин (20 мл, 40 в H₂O), за исключением того, что смесь перемешивали в течение ночи. Выделили 350 мг вещества и подвергли его колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до этилацетат/метанол (об:об 9:1), что дало 270 мг продукта.

MC (fd) 471 M⁺ и 472M⁺ + 1.

Этот продукт превращали в гидрохлорид и получили после сушки 250 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 89-94^oC.

Анализ на C₂₈H₄₅N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 66,18; H 9,13; N 8,29.

Найдено, C 66,97; H 9,12; N 8,08.

Пример 42. Получение N-(4-(этиламино)-4-оксобутил)-3-/4-(/3-гидроксифенил) -3,4-диметил-1-пиперидинид)-2-циклогексилметилпропанамида, моногидрата гидрохлорида. (M-NH(CH₂)₃C(O)NHCH₂ CH₃ • HCl •H₂O).

Следовали методике примера 17, использовав этиловый эфир масляной кислоты, полученный по методике примера 39 (400 мг) в этиламине (20 мл, 70 в H₂О), и получили 340 мг вещества, которое подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1). После удаления растворителя получили 200 мг продукта.

MC (fd) 485 M⁺, 486 M⁺ + 1.

Продукт превратили в гидрохлорид, получив после сушки 210 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 95-100^oC.

Анализ на C₂₉H₄₇N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 64,48; H 9,33; N 7,78.

Найдено, C 64,19; H 9,14; N 7,68.

Пример 43. Получение 2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1-оксо-2-(фенил- метил)пропил)-амино)-уксусной кислоты, этилового эфира гидрохлорида. (XOCH₂ CH₃ • HCl).

Соединили пропионовую кислоту (Z-OH), полученную по методике Примера 4В (1,23 г), этил-глициновый эфир HCl (486 мг), Hobt (473 мг) ТЭА (0,487 мл) в ДМФ (100 мл) и охладили смесь до 0^oC. К смеси добавили ДСС (719 мг) и оставили ее нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Остаток разбавили смесью бутанол-толуол (об:об 3:1) и водой. Довели рН до 9,8 добавляя гидроксид аммония. Отделили органический слой и высушили его над K₂CO₃, затем удалили растворитель. Остаток пропустили через колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (об:об 3: 1). Удалив растворитель, получили 1,0 г твердого белого вещества.

Т.пл. 75-87^oC.

Анализ на C₂₇H₃₆N₂O₄•HCl.

Вычислено, С 66,31; Н 7,63; N 5,72.

Найдено, С 66,06; Н 7,55; N 5,80.

Пример 44.

Получение 2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1 -оксо-2-(фенилметил)пропил)-амино/уксусной кислоты моногидрата. (X-OH•H₂O).

Эфир уксусной кислоты, полученный по методике примера 43 (гидрохлорид) (600 мг), растворили в этаноле (20 мл) и добавили 1 н. NaOH (2,6 мл). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток смешали с H₂O и довели рН до 7, добавляя 1н. HCl. Удалили H₂O под вакуумом и высушили остаток. Из остатка приготовили суспензию в этаноле, отфильтровали и удалили растворитель, что дало 500 мг вещества. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/метанол (3 2). Удалив растворитель, получили 450 мг вещества. После перекристаллизации его из смеси этилацетат/метанол (1 1) получили 378 мг конечного продукта в виде твердого белого вещества.

Т.пл. 161-165^oC.

Анализ на С₂₅H₃₂N₂O₄• H₂O.

Вычислено, C 68,16; H 7,32; N 6,36.

Найдено, C 68,08; H 7,30; N 6,22.

Пример 45. Получение N-этил-2-(2-фенилметил)-1-оксо-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-п- иперидинил)пропил)амино)этанамида. (X-NHCH₂CH₃).

Эфир уксусной кислоты, полученный по методике примера 43 (гидрохлорид) (300 мг), соединили с этиламином 50 мл, 70 и перемешивали в течение одного часа. Выпарили растворитель и растворители остаток в этилацетате. Органический слой промыли водой, высушили над K₂CO₃ и удалили растворитель, получив в результате 240 мг твердого вещества. МС (fd) 451 M⁺.

Анализ на C₂₇H₃₇N₃O₃.

Вычислено, C 71,81; H 8,29; N 9,30.

Найдено, C 71,96; H 8,18; N 9,49.

Пример 46. Получение N-(2-амино-2-оксоэтил)-3-(3,4-диметил-4-(3-гидроксифенил)-1 -пиперидинил)-2-фенилметилпропанамида, монохлорида моногидрата (X-NH₂•CHl• H₂O).

Соединили эфир уксусной кислоты, полученный по методике Примера 43 (HCl-соль) (500 мг), гидроксид аммония (10 мл, 28) и метанол (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпарили досуха под вакуумом, а остаток распределили между смесью бутанол-толуол (об:об 3: 1) и водой. Довели рН водного слоя до 9,8 добавляя 1н. NaOH и разделили слои. Органический слой промыли один раз водой и высушили над K₂CO₃. Выпарили растворитель и получили 470 мг вязкого масла. Это масло пропустили через колонку с силикагелем, элюируя с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1). Удалив растворитель, получили 270 мг масла.

МС (fd) 423 M⁺, 424 M⁺ + 1.

Этот продукт превратили в гидрохлорид, получив 250 мг твердого белого вещества, которое растерли в этилацетате и отфильтровали, получив в результате 230 мг твердого белого вещества.

Т.пл. 134- 37^oC.

Анализ на C₂₅H₃₄N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 62,81; H 7,59; N 8,79.

Найдено, C 62,58; H 7,31; N 8,59.

Пример 47. Получение N,N-диметил-2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)-1-оксопропил)амино)-ацетамида, моногидрохлорида моногидрата. (X-N(CH₃)₂HCl H₂O).

Повторили методику примера 46, использовав эфир уксусной кислоты (гидрохлорид), полученный по методике примера 43 (500 мг), диметиламин (10 мл, 40 мас. в воде) и метанол (5 мл), причем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Выделили 350 мг вещества, которое пропустили через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выделили 230 мг продукта.

MC (fd) 451M⁺ + 1.

Это вещество превратили в гидрохлорид, получив 200 мг твердого белого вещества.

Т.пл. 119-123^oC.

Анализ на C₂₇H₃₇N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, С 64,28; Н 7,85; N 8,61.

Найдено, C 64,57; H 7,68; N 8,53.

Пример 48. Получение N-(1-метилэтил)-2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)-1-оксопропил)амино)ацетамида, гидрохлорида моногидрата. (X-NHCH(CH₃)₂HCl H₂O).

Смешали в ДМФ (50 мл) эфир уксусной кислоты (гидрохлорид), полученный по методике примера 43 (750 мг) (X-OCH₂CH₃), 2-аминопропан (106 мг), Ноо (243 мг), после чего добавили ДСС (371 мг). Это смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч в атмосфере азота. Смесь выпарили досуха и остаток растворили в этилацетате, который затем два раза промыли водой и высушили над K₂CO₃. После удаления растворителя получили 880 мг вещества, которое пропустили через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выпарив растворитель, получили 450 мг продукта.

МС (fd) 465 M⁺ и 466 M⁺ + 1. Получили гидрохлорид и высушили белое твердое вещество при 60^oC.

Т.пл. 124-128^oC.

Анализ на C₂₈H₃₉N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 64,66; H 8,14; N 8,08.

Найдено, C 64,83; H 8,30; N 8,34.

Пример 49. Получение N-(2-пропиламино-2-оксоэтил)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пип- еридинил)-2-фенилметилпропанамида, моногидрата гидрохлорида. (X-NH(CH₂)₂CH₃•HCl•H₂O).

Соединили в ДМФ (50 мл) эфир уксусной кислоты (гидрохлорид), полученный по методике примера 43 (750 мг), 1-аминопропан (106 мг) и Hobt (243 мг), после чего добавили ДСС (371 мг), в соответствии с методикой примера 48. Получили 1,2 г вещества и пропустили его через колонку с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат, так получили 500 мг продукта.

МС (fd) 465 M⁺, 466 M⁺ + 1.

Этот продукт превратили в гидрохлорид и высушили, получив 510 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 115-120^oC.

Анализ на C₂₈H₃₉N₃O₃•HCl •H₂O.

Теория, C 64,66; H 8,14; N 8,08.

Найдено, C 64,91; H 7,86; N 7,97.

Пример 50. Получение N-(2-((2-метилпропил)амино)-2-оксоэтил)-3-(3,4-диметил-4-(3-гидроксиф- енил)-1-пиперидинил-2-фенилметилпропанамида, моногидрата гидрохлорида.

(X-NHCH₂CH(CH₃)₂•HCl• H₂O).

Повторили методику примера 48, использовав эфир уксусной кислоты (гидрохлорид), полученный по методике примера 43 (600 мг), 2-метил-1-аминопропан (102 мг), Hobt (189 мг), сухой ДМФ (50 мл) и ДСС (288 мг). Выделили 940 мг вещества и пропустили его через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом, и получили 300 мг продукта.

МС (fd) 479 M⁺.

Этот продукт превратили в гидрохлорид и высушили, получив 210 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 107-110^oC.

Анализ на C₂₉H₄₁N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 65,21; H 8,30; N 7,87.

Найдено, C 65,51; H 8,07; N 7,80.

Пример 51. Получение 2-((2-(фенилметил)-3-(34-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-1-оксопропил)-амино)этановой кислоты 2-пропилового эфира моногидрохлорида.

(X-OCH(CH₃)₂•HCl).

Соединили эфир уксусной кислоты (гидрохлорид), полученный по методике примера 43 (1,0 г), изопропиловый спирт (20 мл) и молекулярные сита 3 ангстрема (50 мг), после чего добавили изопропиловый спирт, насыщенный газообразным HCl (20 мл). Реакционную смесь нагревали в условиях образования флегмы в течение 48 ч и удалили растворитель. Остаток разбавили водой и довели рН до 9,8, добавляя ТЭА. Смесь экстрагировали этилацетатом, который затем высушили над K₂CO₃. Удалили растворитель и пропустили остаток через колонку с силикагелем, элюент этилацетат. Выделенный продукт превратили в гидрохлорид, получив после сушки 700 мг твердого белого порошка. Его растерли с этилацетатом и отфильтровали, что дало 650 мг твердого белого вещества.

Т.пл. 75-120^oC (пенится).

Анализ на C₂₈H₃₈N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 66,85; H 7,81; N 5,57.

Найдено, C 66,98; H 7,64; N 5,52.

Пример 52. Получение 2-((2-(фенилметил)-1-оксо-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)-пропил)амино)этановой, циклогексилового эфира моногидрохлорида. (X-O-(C₆H₁₁)•CHl).

К эфиру уксусной кислоты (гидрохлорид), полученному по методике примера 43 (1,0 г), и молекулярным ситам с диаметром пор 3 ангстрема (0,5 г) добавили циклогексанол (20 мл), а затем циклогексанол, насыщенный газообразным HCl (20 мл). Смесь выдерживали при перемешивании в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревали до 50^oC в течение 24 ч, охладили, отфильтровали и высушили досуха. Полученное вещество растерли в гексане. Удалили растворитель, остаток растворили в воде, и довели рН до 9,8 с помощью триэтиламина. Продукт экстрагировали этилацетатом, который затем высушили над K₂CO₃. Удалили растворитель и пропустили остаток через колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (об:об 4:1). После удаления растворителя продукт превратили в гидрохлорид, что дало 65 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 100-140^oC (пена).

Анализ на C₃₂H₄₄N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 68,55; H 7,98; N 5,16.

Найдено, C 68,80; H 7,82; N 5,05.

Пример 53. Получение 2-((2-фенилметил)-1-оксо-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)пропиламино)этановой кислоты, циклогексилметилового эфира моногидрохлорида.

(X-OCH₂(C₆H₁₁)•HCl).

Соединили эфир уксусной кислоты, полученный по методике Примера 43 (гидрохлорид), (750 мг), и циклогексилметанол, насыщенный газообразным HCl (20 мл) и нагревали смесь до 60^oC в течение 24 ч. Смесь выпарили досуха под вакуумом. Остаток разбавили водой и этилацетатом и довели рН до 9,8 с помощью триэтиламина. Отделили органический слой и высушили над K₂CO₃. Удалили растворитель
Анализ на C₂₉H₄₀N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 67,36; H 7,99; N 5,41.

Найдено, C 67,65; H 7,94; N 5,36.

Пример 55.

Получение 2-((2-(фенилметил)-1-оксо-3-4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)пропил)амино)этановой кислоты, фенилметилового эфира гидрохлорида.

(X-OCH₂(C₆H₅)•HCl).

Соединили эфир уксусной кислоты, полученный по методике примера 43 (гидрохлорид), (1,0 г), молекулярные сита диаметром 3 ангстрем (0,5 г) и бензиловый спирт (40 мл) насыщенный газообразным HCl, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем смесь нагревали при 50^oC в течение 24 ч. Смесь отфильтровали и удалили растворитель под вакуумом. Остаток разбавили водой и довели рН до 9,8, добавляя триэтиламин. Продукт экстрагировали этилацетатом и высушили над K₂CO₃. Выпарили этилацетат под вакуумом и пропустили полученный остаток через колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (об:об 4:1). Превратили полученный продукт в гидрохлорид и высушили, получив 300 мг твердого белого вещества.

Т.пл. 80-110^oC (пенится).

Анализ на C₃₂H₃₈N₂O₄•HCl •H₂O.

Вычислено, C 67,53; H 7,26; N 4,92.

Найдено, C 67,51; H 7,09; N 4,99.

Пример 56. Получение 2-((2-(фенилметил)-1-оксо-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)пропил)амино)пропионовой кислоты, фенилметилового эфира, гидрохлорида.

(Z-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂(C₆H₅) •HCl).

Соединили в ДМФ (100 мл) пропионовую кислоту, полученную по методике примера 4В (1,23 г) бензил-3-аминопропионат р. тозилат (1,22 г) Hobt (473 мг) и ТЭА (0,418 мл) и перемешивали смесь 10 мин при 0^oC. Затем добавили ДСС и продолжали перемешивать в течение трех дней при комнатной температуре. Удалили растворитель и разбавили остаток смесью бутанол-толуол (об:об 3:1) и водой. Довели рН водного слоя до 9,8 с помощью гидроксида аммония и экстрагировали смесь бутанол-толуолом (3 1). Отделили органический слой и высушили над K₂CO₃. Удалили растворитель и пропустили полученный остаток через колонку с силикагелем, элюент этилацетат/гексан (об:об 3:1). Продукт превратили в гидрохлорид и высушили, получив твердое белое вещество.

Т.пл. 70-85^oC.

Анализ на C₃₃H₄₀N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 70,13; H 7,31; N 4,96.

Найдено, С 70,40; Н 7,27; N 5,21.

Пример 57. Получение 2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1-оксо-2-(фенил- метил)пропил)амино)пропионовой кислоты моногидрата. (Z-NH(CH₂)₂C(O)OH H₂O).

Продукт примера 56 (700 мг) привели в контакт в 5 Pd/C и H₂ при 60 psi, продолжительность в течение ночи. Смесь отфильтровали и удалили растворитель. Остаток разбавили смесью вода/этанол. Довели рН до 7,0, добавляя 1н. NaOH. Удалили растворитель, приготовили суспензию остатка в этаноле и отфильтровали для удаления NaCl. Из фильтрата удалили растворитель и пропустили остаток через колонку с силикагелем, элюент этилацетат/этанол (об:об 1:1). Удалили растворитель и высушили твердый остаток, получив 366 мг продукта.

Т.пл. 90-100^oC.

Анализ на C₂₆H₃₄N₂O₄• H₂O.

Вычислено, C 68,39; H 7,94; N 6,12.

Найдено, C 68,59; H 8,03; N 5,72.

Пример 58. Получение ((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1 -оксо-2-(фенилметил)пропил)амино)пропионовой кислоты, этилового эфира моногидрохлорида.

(Z-NH(CH₂)₂C(O)OCH₂CH₃• HCl).

Соединили пропионовую кислоту, полученную по методике примера 4В (1,65 г), b-аланина этиловый эфир. HCl (691 мг), ТЭА (454 мг), Hobt (608 мг) и сухой ДМФ (75 мл), после чего добавили ДСС (928 мг) и перемешивали смесь в течение 64 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь выпарили досуха, а остаток распределили между этилацетатом и водой. Разделили слои, причем органический слой промыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили досуха, получив 2,0 г вещества. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюируя с градиентом растворителя от смеси гексан/этилацетат (об: об 1:1) до этилацетата, и получили 1,26 г продукта. Превратили этот продукт в гидрохлорид и высушили, что дало 1,3 г белого твердого вещества.

Т.пл. 119-124^oC.

МС(fd) 466 M⁺.

Пример 59. Получение N-(метил)-3-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)-1-оксопропиламино)пропанамида, моногидрохлорида. (Z-N(CH₂)₂C(O)NHCH₃• HCl).

Соединили пропионовой кислоты этиловый эфир, полученный по методике Примера 58 (450 мг), метиламин (15 мл 40 в воде) и метанол (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпарили досуха. Остаток распределили между смесью бутанол/толуол (об:об 3: 1) и водой. Водный слой довели до рН 9,8 с помощью 1н. NaOH и разделили слои. Органический слой промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 440 мг вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1) получив 344 мг продукта.

МС(fd) 451 M⁺, 452 M⁺ + 1. Продукт превратили в гидрохлорид и высушили, получив 260 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 95-99^oC (пенится).

Анализ на C₂₇H₃₇N₃O₃•Cl.

Вычислено, C 66,45; H 7,85; N 8,61.

Найдено, C 66,75; H 7,99; N 8,46.

Пример 60. Получение N-(этил)-3-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)-1-оксопропил)амино)-пропанамида, моногидрохлора. (Z-NH(CH₂)₂C(O)NHCH₂CH₃•HCl).

Повторили методику примера 59, использовав пропионовой кислоты этиловый эфир, полученный по методике примера 58 (400 мг) и этиламин (20 мл, 70 мас. в воде), перемешивали в течение 3,5 дней. Выделили 380 мг вещества, подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до этилацетат/метанол (об:об 1:1) и получили 360 мг продукта.

МС(fd) 465 M⁺, 466 M⁺ + 1.

Это вещество превратили в гидрохлорид и высушили, получив 300 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 86-90^oC.

Анализ на C₂₈H₃₉N₃O₃HCl.

Вычислено, C 66,98; H 8,03; N 8,37.

Найдено, С 66,69; H 7,89; N 8,28.

Пример 61. Получение 4-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-1 -оксо-2-(фенилметил)пропил)амино)масляной кислоты, этилового эфира моногидрохлорида моногидрата.

(Z-NH(CH₂)₃C(O)OCH₂CH₃•HCl •H₂O).

Соединили пропионовую кислоту, полученную по методике примера 4В (гидрохлорид), (530 мг), ТЭА (0,452 мл), этил-4-аминобутират, HCl (297 мг), Hobt (218 мг) и ДМФ (60 мл), после чего добавили ДСС (333 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, отфильтровали и удалили растворитель. Остаток разбавили смесью вода/этилацетат и довели водный слой до рН 9,8, добавляя ТЭА. Смесь экстрагировали этилацетатом, отделили органический слой и высушили над K₂CO₃. Удалили растворитель и получили 1,0 г вещества. Его пропустили через колонку с силикагелем, элюент - этилацетат. Удалили растворитель, что дало 300 мг продукта. Этот продукт превратили в гидрохлорид, получив 370 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 65-70^oC.

Анализ на C₂₉H₄₁N₂O₄• H₂₀•HCl.

Вычислено, C 65,09; H 8,09; N 5,23.

Найдено, С 65,26; Н 7,74; N 5,53.

Пример 62. Получение N-(метил)-4-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-(фенилметил)-1-оксопропил)амино)-бутанамида, моногидрохлорида моногидрата. (Z-NH(CH₂)₃C(O)NHCH₃•HCl• H₂O).

Повторили методику примера 59, использовав продукт, полученный по методике примера 61 (гидрохлорид), (400 мг) метиламин (10 мл 40 мас. в воде) и метанол (10 мл) при продолжительности реакции 3 ч. Выделили 400 мг вещества, которое подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1). После выпаривания растворителя получили 280 мг продукта.

МС(fd) 465 M⁺, 466 M⁺ + 1.

Этот продукт превратили в гидрохлорид и высушили, получив 260 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 90-93^oC (пена).

Анализ на С₂₉H₃₉N₃O₃•HCl •H₂O.

Вычислено, C 64,78; H 7,96; N 8,09.

Найдено, C 64,38; H 7,73; N 7,89.

Пример 63. Получение 4-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2-(фенилметил)-- 1-оксопропил)амино)бутанамида, моногидрохлорида. (Z-NH(CH₂)₃C(O)NH₂HCl).

Повторили методику примера 59, использовав продукт, полученный по методике примера 61 (гидрохлорид), (400 мг) гидроксид аммония (10 мл, 28 раствор в воде), и метанол (5 мл), причем реакционную смесь нагревали в течение двух дней при 40^oC. 400 мг выделенного вещества подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1) что дало 250 мг продукта.

МС(fd) 451 M⁺. Превратили этот продукт в гидрохлорид и высушили, получив 200 мг желтовато-коричневого твердого вещества.

Т.пл. 101-107^oC.

Анализ: на C₂₇H₃₇N₃O₃•CHl.

Вычислено, C 66,44; H 6,85; N 8,61.

Найдено, C 66,04; H 7,86; N 8,46.

Пример 64. Получение N-(этил)-4-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил) -2-(фенилметил)-1-оксопропил)амино)бутанамида, моногидрохлорида.

(Z-NH(CH₂)₃CONHCH₂CH₃• HCl).

Повторили методику примера 59, использовав продукт, полученный по методике примера 61 (гидрохлорид), (450 мг) и этиламин (15 мл, 70% в воде), при перемешивании в течение 3, 5 дней, и получили 440 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 1:1) и получили 230 мг продукта.

МС(fd) 47 M⁺, 480 M⁺ + 1.

Превратили этот продукт в гидрохлорид и высушили, получив 210 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 105-110^oC.

Анализ на C₂₉H₄₁N₃O₃•HСl
Вычислено, С 67,49; H 8,20; N 8,14.

Найдено, C 67,62; H 8,28; N 8,07.

Пример 65. Получение ((2-((4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)метил)-1 -оксо-3-фенилпропил)метиламино)уксусной кислоты, этилового эфира моногидрохлорида.

(Z-N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃• HCl).

Соединили в сухом ДМФ (75 мл) продукт, полученный по методике примера 4В (1,5 г), саркозина этиловый эфир. HCl (614 мг), ТЭА (405 мг), Hobt (540 мг), а затем ввели ДСС (824 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение трех дней. Смесь отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток растворили в этилацетате, промыли один раз водой и высушили над K₂CO₃. Выпаривание растворителя дало 1,72 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от смеси гексан/этилацетат (1:1) до этилацетата. Удалили растворитель и получили 910 мг продукта. Часть этого продукта прекратили в гидрохлорид, что дало белое твердое вещество.

МС(fd) 466 M⁺.

Т.пл. 91-95^oC.

Анализ на C₂₈H₃₈N₂O₄HCl.

Вычислено, C 66,85; H 7,81; N 5,57.

Найдено, C 66,63; H 7,81; N 5,62.

Пример 66. Получение ((2-((4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)метил) -1-оксо-3-фенилпропил)метиламино)уксусной кислоты, моногидрат. (Z-N(CH₃)CH₂C(O)OH• H₂O).

Соединили продукт, полученный по методике примера 65, (660 мг), и гидроксид лития (176 мг) в смеси ТГФ (H₂O) метанол (20 мл) 3:1:1), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Вылили реакционную смесь в 10 раствор HCl в воде и экстрагировали бутанол-толуольным раствором (3:1). Органический слой промыли водой и высушили над K₂CO₃. Выпаривание растворителя под вакуумом дало 700 мл полутвердого вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 1:1). Удалили растворитель, получив 350 мг твердого вещества.

МС(fd) 438 M⁺, 439M⁺ + 1.

Перекристаллизовали это вещество из этилацетата, получив 220 мг кристаллического продукта.

Т.пл. 134-136^oC.

Анализ на C₂₆H₃₄N₂O₄• H₂O:
Вычислено, C 68,39; H 7,95; N 6,39.

Найдено, С 68,25; H 7,76; N 6,11.

Пример 67. Получение ((2-((2-((4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)метил)-3 -фенил-1-оксопропил)амино)ацетил)амино/уксусной кислоты, этилового эфира моногидрохлорид.

(Z-NHCH₂C(O)NCH₂C(O)OCH₂CH₃•HCl).

Использовали методику примера 65 и продукт, полученный по методике примера 48 (Z-OH), (1,5 г) глицил-глицин-этиловый эфир. HCl (786 мг), ТЭА (405 мг), Hobt (540 мг), сухой ДМФ (75 мл) и ДСС (824 мг). Выделили 1,36 г вещества. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюент - этилацетат, и получили 790 мг продукта.

МС(fd) 509 M⁺.

Часть этого продукта превратили в гидрохлорид и высушили, получив белое твердое вещество.

Т.пл. 105-110^oC.

Анализ на C₂₉H₃₉N₃O₅•HCl.

Вычислено, C 63,78; H 7,38; N 7,69.

Найдено, C 63,77; H 7,47; N 7,75.

Пример 68. Получение N-(карбоксиметил)-2-((3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил -1-пиперидинил)-2-(фенилметил)-1-оксопропил)амино)ацетамида, моногидрата.

(Z-NHCH₂C(O)NHCH₂C(O)OH•H₂O).

Повторили методику примера 66, использовав сложный эфир продукт примера 67 (500 мг) и гидроксид лития (126 мг) в смеси ТГФ (H₂O) метанол (20 мл, 12 4 4). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и выделили 400 мг вещества. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюируя с градиентом растворителя от смеси этилацетат/метанол (обоб 9:1) до метанола, и получили 210 мг твердого продукта.

Т.пл. 124,5-127^oC.

МС(fd) 482 M⁺.

Анализ на C₂₇H₃₅N₃O₅• H₂O.

Вычислено, С 64,91; H 7,47; N 8,41.

Найдено, C 64,64; H 7,28; N 8,62.

Пример 69. Получение N-(2-(диметиламино)этил-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил -1-пиперидин-2-фенилметил-пропанамида, дигидрохлорида. (Z-N(CH₂)₂N(CH₃)₂ •2HCl).

Повторили методику примера 65, использовав продукт, полученный по методике примера 4В (1 г), диметилэтилендиамин (238 мг), Hobt (364 мг), сухой ДМФ (50 мл) и ДСС (556 мг). Остаток после выпаривания растворителя растворили в смеси бутанол/толуол (3:1), которую промыли один раз водой и высушили над K₂CO₃. Выпарили растворитель, получив 1,94 г сырого материала. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от смеси этилацетат/метанол (обоб 9:1) до этилацетат/метанол (об:об 1:1). После удаления растворителя получили 700 мг продукта.

МС(fd) 437 M⁺, 438 M⁺ + 1.

Этот продукт превратили в дигидрохлорид, получив более твердое вещество.

Т.пл. 89-93^oC.

Анализ на C₂₇H₃₉N₃O₂•2HCl.

Вычислено, C 63,52; H 8,10; N 8,23.

Найдено, C 63,32; H 8,20; N 8,42.

Пример 70. Получение 2-метиламин, 4-этилоксадиазола моногидрохлорида.

А. К метанолу (200 мл) добавили натрий (9,2 г), чтобы получить метоксид натрия. Затем добавили гидроксиламина гидрохлорид (26,2 г). Добавили по каплям пропионитрил (24,16 г) в метаноле (50 мл). Затем смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Удалили растворитель, твердый остаток размешали с этиловым эфиром и отфильтровали. Удалили эфирный фильтрат, а остаток пропустили через колонку с силикагелем, элюент этилацетат, и получили 13 г N-гидроксипропанинидамида (H₃CCH₂C(NHOH)NH₂).

МС(fd) 89 M⁺.

В. Глицин-этилового эфира гидрохлорид (27,92 г) соединили со смесью воды (382 мл) и диоксана (700 мл) и с 1н. NaOH (380 мл). К этой смеси добавили по каплям ди-трет-бутил-дикарбонат (94 г), при этом поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 0 5^oC. Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Удалили под вакуумом диоксан и экстрагировали оставшуюся смесь этилацетатом. Выделили органический слой и высушили на K₂CO₃. Удалили растворитель и получили 40 г вещества. Дистилляция "из шарика в шарик" при 145^oC при давлении 0,05 мм рт.ст. дала 20 г ди-трет-бутилкарбонат-глицин-этилового эфира в виде бесцветного масла.

((CH₃)₃COC(O)NHCH₂C(O)OCH₂CH₃).

Анализ: (C₉H₁₇NO₄).

Вычислено, C 53,19; H 8,43; N 6,89.

Найдено, C 53,05; H 8,12; N 6,80.

МС(fd) 203 M⁺.

С. К этанолу (20 мл) под слоем азота добавили натрий (436 мг), а затем молекулярные сита (4 ангстрема) (20 мг) и оксим примера 70 А (1,3 г). К этой смеси добавили продукт, полученный в примере 70 В. (3,26 г), по каплям, в виде раствора в этаноле (20 мл). Затем смесь нагревали в условиях образования флегмы в течение 16 ч, отфильтровали над целитом и удалили растворитель. Полученное масло распределили между метиленхлоридом и водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом, получив желтое масло (3,0 г). Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюент этилацетат, и получили 1,0 г оксадиазола.

Анализ: C₁₀H₁₇N₃O₃.

Вычислено, С 53,32; H 6,71; N 18,66.

Найдено, C 52,12; H 7,59; N 18,99.

МС(fd) 228 M⁺ + 1.

К 900 мг оксадиазола добавили диоксан (60 мл) и 1н. HCl (70 мл). Смесь выдерживали при перемешивании в течение двух часов при комнатной температуре. Воду удалили под вакуумом. Добавили ацетонитрил (100 мл) и удалили растворитель под вакуумом. Продукт перекристаллизовали из ацетонитрила, получив 430 мг твердого продукта.

Т.пл. 158-161^oC.

МС(fd) 127 M⁺.

Анализ на C₅H₉N₃₀•HCl.

Вычислено, C 36,71; H 6,1; N 25,68.

Найдено, C 35,83; H 5,84; N 24,86.

Пример 71. Получение 3-[4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил] -2-(фенилметил) -N-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пропанамида.

Соединили карбоновую кислоту продукт методики примера 4В (918 мг), амин-гидрохлорид, продукт примера 70С. (400 мг), Hobt (338 мг), ТЭА (253 мг), сухой ДМФ (75 мл) и ДСС (515 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение трех дней. Затем смесь выпарили досуха под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате, дважды промыли водой и высушили раствор над K₂CO₃. Жидкость выпарили под вакуумом, получив 1,71 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от смеси гексан/этилацетат (1 1) до этилацетата, и получили 710 мг вязкого масла. Этот продукт превратили в гидрохлорид.

МС(fd) 476 M⁺, 477 M⁺ + 1.

Т.пл. 103-107^oC.

Анализ на C₂₈H₃₆N₄O₃•HCl.

Вычислено, C 65,55; H 7,27; N 10,92.

Найдено, C 65,26; H 7,15; N 10,70.

Пример 72. Получение 2-(2-аминоацетил)(амино)-N-(фенилметил)-ацетамида. (H₂NCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂(C₆H_5- )).

А. Повторили методику примера 65, использовав трет-бутокси-карбонилглицин (3 г), бензиламин (1,82 г), Hobt (2,30 г) и ДСС (3,50 г), и получили 5,16 г твердого продукта.

Трет-бутоксикарбонил-2-амино-N-(фенилметил)-ацетамид ((CH₃)₃COC(O)-NH-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C₆ H₅).

В. Продукт вышеописанного примера 72А (5,16 г) соединили с 6 н. HCl (200 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавили водой (200 мл) и довели рН до 11,5 добавляя NaOH (50%) и лед. Эту смесь экстрагировали смесью бутанола и толуола (3:1). Органический слой один раз отмыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили под вакуумом, получив 2,1 г твердого вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетат-метанол (об:об 9:1) до этилацетат/метанол (об: об 1: 1). Выделили 1,60 г продукта. 2-Амино-N-(фенилметил)ацетамид (H₂NCH₂C(O)NHCH₂C₆H₅).

МС(fd) 164 M⁺.

С. Соединили продукт, полученный выше в 72 В (1,5 г), трет-бутоксикарбонил-глицин (1,59 г), Hobt (1,85 г) и сухой ДМФ (75 л) после чего добавили ДСС (1,22 г). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение трех дней. Полученную смесь отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в этилацетате, отфильтровали и высушили над K₂CO₃. Растворитель выпарили и получили 8,14 г бутоксикарбонил-2-(2-аминоацетил)-(амино)-N-(фенилметил)-ацетамида.

/(CH₃)COC(O)NHCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂C_6- H₅/.

Д. Продукт, полученный выше в 72С (8,14 г), соединили с 6н. HCl (150 мл), использовав методику примера 72В, так что получили 2 г продукта. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат-метанол (1:1) и получили 700 мг кристаллического продукта. /(H₂NCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂C₆H_5- /.

Т.пл. 113-116^oC.

МС(fd) 201 M⁺.

Пример 73. Получение X-NH-CH₂C(O)-NH-CH₂C₆H₅.

Cоединили карбоновую кислоту, продукт примера 4В (886 мг), амин, продукт примера 72Д (700 мг), Hobt (405 мг) и сухой ДМФ (50 мл), после чего добавили ДСС (618 мг). Эту смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре, отфильтровали и выпарили под вакуумом, получив 2,0 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1) и получили 860 мг продукта.

МС(fd) 570 M⁺, 571 M⁺ + 1.

Превратили этот продукт в гидрохлорид.

Т.пл. 119-122^oC.

Анализ C₃₄H₄₂N₄O₄•HCl.

Вычислено, С 67,26; H 7,14; N 9,23.

Найдено, C 67,48; H 7,07; N 9,12.

Пример 74. Получение NH₂CH₂C(O)N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH_3- •HCl.

А. Соединили трет-бутоксикарбонил-глицин (3 г), саркозинэтиловый эфир. HCl (2,61 г), ТЭА (1,72 г), Hobt (2,30 г) и ДМФ (125 мл) и добавили ДСС (3,5 г). Эту смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре, отфильтровали и выпарили досуха под вакуумом. Выделили 8,1 г вещества. Его пропустили через колонку с силикагелем, элюируя с градиентом от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (1:1), и получили 2,9 г продукта
/(CH₃)₃OC(O)NHCH₂C(O)N(CH₃)CH₂C(O)- OCH₂CH₃/.

МС(fd) 274 M⁺, 275 M⁺ + 1.

В. Соединили продукт примера 74А (2,90 г), 1н. HCl (50 мл) и этилацетат (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпарили смесь досуха. Остаток растерли в ацетонитриле и этиловом эфире. Отфильтровали образовавшийся твердый продукт и получили 900 мг гидрохлорида.

/H₂NCH₂C(O)N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH_-3 •HCl).

МС(fd) 174 M⁺.

Пример 75. Получение X-N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃.

Соединили карбоновую кислоту продукт примера 4В (Z-OH) (1,15 г), продукт примера 74В (900 мг), ТЭА (434 мг), Hobt (580 мг) и сухой ДМФ (50 мл), после чего добавили ДСС (88 мг). Смесь перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в этилацетате, промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили растворитель, получив 2,47 г вещества. Его подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об, 9:1) и получили 1,7 г вещества. Это вещество снова пропустили через колонку с силикагелем, элюент этилацетат, и получили 150 мг полутвердого вещества.

МС(fd) 523 M⁺, 524 M⁺ + 1.

Это вещество превратили в гидрохлорид и получили 100 мг белого порошка.

Т.пл. 104-107^oC.

Анализ на C₃₀H₄₁N₃O₅•HCl.

Вычислено, C 64,33; H 7,56; N 7,50.

Найдено, C 64,61; H 7,55; N 7,27.

Пример 76. Получение H₂NCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃.

А. Соединили трет-бутоксикарбонил-глицин (3 г), этиламин. HCl (1,39 г), ТЭА (1,72 г), Hobt (2,3 г) и сухой ДМФ (100 мл) и добавили ДСС (3,5 г). Смесь перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре в атмосфере азота, затем отфильтровали и выпарили досуха. Выделили 6 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (1:1), и получили 4,01 г (CH₃)₃COC(O)NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃.

МС(fd) 202 M⁺.

В. Смешали продукт вышеописанного примера 76а (4 г) и 6н. HCl (150 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили ацетонитрил и выпарили раствор досуха. Получившееся твердое вещество смешали с этиловым эфиром, отфильтровали и высушили, получив 1,84 г H₂NCH₂C(O)HCH₂CH₃•HCl.

МС(fd) 102 M⁺.

C. Соединили продукт вышеописанного примера 76В (1,80 г), трет-бутоксикарбонилглицин (2,28 г), ТЭА (1,31 г), НОВТ (1,76 г) и сухой ДМФ (150 мл) и добавили ДСС (2,68 г). Смесь перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре в атмосфере азота, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в этилацетате, который один раз промыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 2,15 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от смеси этилацетат/метанол (об:об 9:1) до этилацетат/метанол (об:об 1:1), и получили 920 мг (CH₃)₃COC(O)-NHCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂ CH₃.

мс(fd) 259 M⁺
Д. Соединили, как в Примере 74В, продукт Примера 76С (900 мг) и 6 н. HCl (40 мл) и получили 700 мг продукта в виде гидрохлорида.

мс(fd) 160 M⁺
Пример 77.

Получение X-NHCH₂C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃.

Повторили методику Примера 76А, использовав карбоновую кислоту, полученную по методике примера 4В (Z-OH), (774 мг), амин. HCl продукт примера 76 Д (458 мг), ТЭА (293 мг), Hobt (391 мг), сухой ДМФ (50 мл) и ДСС (597 мг). Выделили 1,74 г вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии с градиентом от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (1 1), получили 510 мг продукта.

МС(fd) 508 M⁺, 509 M⁺ + 1.

Превратили этот продукт в гидрохлорид, получив 400 мг твердого вещества.

Т.пл. 110-115^oC.

Анализ на C₂₉H₄₀N₄O₄•HCl.

Вычислено, C, 63,90; H, 7,68; N 10,28.

Найдено, C 64,16; H 7,29; N 10,06.

В примерах с 78 по 82 включительно W представляет собой:

Пример 78. Получение W-OCH₂CH₃.

А. Транс-(+)-1,3,4-триметил-4-(3-метоксифенил)пиперидин (3,48 г), винилхлороформиат (2,73 мл) и протонную губгу (7, 13 г) смешали в 1,2-дихлорэтане (150 мл), нагревали в условиях образования флегмы в течение 2 ч, охладили до комнатной температуры и выпарили досуха. Образовавшийся остаток растворили в этиловом эфире, дважды промыли холодной 1н. HCl, один раз - водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили досуха, получив 4,51 г карбамата. Смешали карбамат с этанолом (100 мл) и смесью этанол/газообразный HCl (100 мл) и нагревали в условиях образования флегмы в течение 1,5 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и выпарили досуха. Остаток растворили в 1 н. NaOH и добавили этиловый эфир. Отделили эфирный слой, промыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 3,0 г вещества. Его подвергли вакуумной дистилляции в установке для дистилляции из шарика в шарик при 220^oC и 0,1 мм рт.ст. и получили 2,86 г транс-3,4-диметил-4-(3-метоксифенил)-пиперидина.

В. Смешали продукт вышеописанного примера 78А (2,86 г) и 3-фенил-2-(этоксикарбонил)-1-пропен, полученный по методике примера 2 (2,72 г), а также метанол (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 дней. Смесь дважды выпарили и разбавляли метанолом на 5-ый и 8-ой день. На 10-ый день смесь выпарили досуха, получив 5,46 г вещества, которое подвергли колоночной хроматографии с градиентом растворителя от гексана до этилацетата. После удаления растворителя получили 4,05 г продукта.

МС(fd) 409 M⁺, 410 M⁺ + 1.

Часть продукта прекратили в гидрохлорид.

Т.пл. 61-64^oC.

Анализ на C₂₆H₃₅NO₃•HCl.

Вычислено, C 70,01; H 8,13; N 3,14.

Найдено, С 70,00; H 8,02; N 3,17.

Пример 79. Получение W-OH.

Повторили методику примера 12, использовав W-OCH₂CH₃, полученный как в примере 78В (2,03 г), и гидроксид лития (6,29 мг) в смеси ТГФ (H₂)/метанол состава 63: 21: 21. Выпаривание растворителя дало 1,82 г кристаллического вещества в виде гидрохлорида. Это вещество перекристаллизовали из ацетонитрила и получили 610 мг кристаллического продукта.

МС(fd) 481 M⁺.

Т.пл. 196,5-198^oC
Анализ C₂₄H₃₁NO₃•HCl.

Вычислено, С 68,77; H 7,72; N 3,35; Cl 8,48.

Найдено, C 68,84; H 7,79; N 3,33; Cl 8,49.

Пример 80. Получение W-NHCH₃.

W-OCH₂CH₃, Полученный по методике примера 78В (700 мг), и метиламин (25 мл 40 мас. раствора в воде) смешали и перемешивали при 50^oC в течение 4 дней. Реакционную смесь выпарили досуха и остаток распределили между смесью бутанол-толуол (3 1) и водой. Довели рН воды до 9,8, добавляя 1 н. NaOH, и разделили слои. Органический слой промыли один раз водой и высушили над K₂CO₃; после выпаривания получили 600 мг вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от смеси гексан/этилацетат (9 1) до этилацетата, и получили 140 мг продукта.

МС(fd) 396 M⁺.

Этот продукт превратили в гидрохлорид и высушили, получив 110 мг твердого вещества.

Т.пл. 86-90^oC
Анализ на C₂₅H₃₄N₂O₂•HСl.

Вычислено, C 69,67; H 8,18; N 6,50.

Найдено, C 69,91; H 8,35; N 6,33.

Пример 81. Получение W-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃.

Соединили W-OH, полученный по методике примера 79 (4,15 г), глицин-этиловый эфир. HCl (1,40 г), ТЭА (1,01 г), Hobt (1,35 г) и сухой ДМФ (300 мл), а затем добавили ДСС (2,06 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток растворили в этилацетате, промыли водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили под вакуумом, получив 5,65 г вещества. Полученное вещество подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом растворителя от смеси гексан/этилацетат (9 1) до этилацетата, и получили 3,40 г продукта.

МС(fd) 466 M⁺.

Превратили 2 г этого продукта в гидрохлорид и после сушки получили 2,13 г белого твердого вещества.

Т.пл. 122-126^oC.

Анализ на C₂₈H₃₈N₂C₄•HCl.

Вычислено, C 66,85; H 7,81; N 5,57.

Найдено: C 67,11; H 7,99; N 5,61.

Пример 82. Получение W-NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃.

Следовали методике примера 80, использовав W-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃, полученный, как в примере 81 (600 мг) и этиламин (25 мл, 70 мас. раствор в воде), и перемешивая смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Выделили 580 мг продукта. Его пропустили через колонку с силикагелем при элюировании этилацетатом и получили 350 мг вещества.

МС(fd) 451M⁺.

Полученное вещество превратили в гидрохлорид и высушили, получив 380 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 101-106^oC.

Анализ для C₂₇H₃₇N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 66,44; H 7,85; N 8,61.

Найдено, C 66,25; H 7,90; N 8,58.

Пример 83. Получение W-NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃.

Воспроизводили методику примера 80, использовав W-NHCH₂C(O)OCH₂CH₃, полученный по методике примера 81 (600 мг), и этиламин (25 мл, 70 мас. в воде) и перемешивая в течение 2 ч при комнатной температуре. Выделили 610 мг вещества. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем при элюировании этилацетатом и получили 400 мг продукта.

МС(fd) 465 M⁺.

Превратили полученный продукт в гидрохлорид и высушили, получив 425 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 103-108^oC.

Анализ для C₂₈H₃₉N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 66,98; H 8,03; N 8,37.

Найдено, C 66,71; H 8,11; N 8,38.

Пример 84. А. Получение N, N-диметил-2-гидроксиацетамида.

Метил-2-гидроксиэтаноат (10 г) и диметиламин (100 мл, 40 мас. раствор в воде) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпарили досуха, получив около 10 г вещества. Полученное вещество подвергли колоночной хроматографии, элюировали с градиентом растворителя от смеси гексан/этилацетат (об:об 4:1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 8,12 г кристаллического продукта.

МС(fd)103 M⁺.

Т.пл. 40-42^oC.

ИК 1655,4 см^-1 (карбонил).

Анализ на C₄H₉NO₂.

Вычислено, C 46,59; H 8,80; N 13,59.

Найдено, C 46,44; H 8,69; N 13,60.

В. Получение N-метил-2-гидроксиацетамида.

Воспроизвели методику 84А, использовав метиламин (100 мл, 40 мас. раствор в воде) в качестве амина. Получили 10,2 г вещества, которое суспензировали в толуоле и выпарили с целью удаления воды. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюент этилацетат, и получили 7,13 г твердого продукта.

Т.пл. 66,5-68^oC.

МС(fd) 89 M⁺.

Анализ на C₃H₇NO₂.

Вычислено, C 40,44; H 7,92; N 15,72.

Найдено, C 40,36; H 7,75; N 15,54.

C. Получение N-этил-2-гидроксиацетамида.

Воспроизвели методику 84А, использовав в качестве амина этиламин (100 мл, 70 мас. раствор в воде), и получили 11,26 г масла. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюент этилацетат. Выделили 7,2 г продукта в виде белых кристаллов.

Т.пл. 79-82^oC.

МС(fd) 103 M⁺.

Анализ на C₄H₉NO₂.

Вычислено, C 46,59; H 8,80; N 13,58.

Найдено, C 46,86; H 8,41; N 14,00.

Д. Получение 2-гидроксиацетамида
Следовали методике 84А, использовав гидроксид аммония, (100 мл, 28% в H₂O), и получили 10,3 г кристаллического материала. Перекристаллизовали этот материал из смеси этилацетат/этанол (об:об 4:1) и получили 6,0 г белого кристаллического продукта.

Т.пл. 111-112,5^oC.

МС(fd) 75 M⁺.

Анализ для C₂H₅NO₂.

Вычислено, C 32,00; H 6,71; N 18,66.

Найдено, C 32,02; H 6,49; N 18,43.

Е. Получение N-бензил-2-гидроксиацетамида.

Повторили методику 84А, использовав метил-2-гидроксиэтаноат (8 г) и бензиламин (10 мл в 30 мл H₂O). Через час из раствора осадили материал. Смесь перемешивали в течение ночи, выделили фильтрованием твердое вещество, получив 4,12 г белого твердого продукта. Из фильтрата удалили растворитель и получили 4,71 г вещества. Соединили твердую фазу и фильтрат и пропустили через колонку с силикагелем, элюирование с градиентом от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об:об 1:1). После удаления растворителя получили 8 г белого кристаллического продукта.

Т.пл. 101-102^oC.

МС(fd) 165 M⁺.

ИК 1634,88 см^-1 (карбонил).

Анализ для C₉H₁₁NO₂.

Вычислено, C 65,44; H 6,71; N 8,48.

Найдено, C 65,39; H 6,83; N 8,62.

В Примерах с 85 по 95 Х представляет собой Z-NHCH₂C(O)-, где Z как указано для примера 73.

Пример 85. Получение X-OCH₂C(O)OCH₃.

Соединили карбоновую кислоту X-OH, полученную по методике примера 44 (1,5 г), метилгликолят (315 мг), Hobt (473 мг) и сухой ДМФ (125 мл), а затем добавили ДСС (721 мг). Перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь отфильтровали и выпарили под вакуумом досуха. Остаток растворили в этилацетате, который промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили под вакуумом, получив 1,86 г оранжевого полутвердого вещества. Это вещество подвергли колоночной хроматографии, элюирование с градиентом от смеси гексан/этилацетат (об:об 9:1) до этилацетата. Удаление твердых дало 1,41 г оранжевого вещества, которое затем пропустили через хроматрон с пластиной 4000 мк и при элюировании смесью гексан/этилацетат (1:1) и получили 980 мг материала.

МС(fd) 497 M⁺.

Превратили этот материал в гидрохлорид и получили после сушки 770 мг желто-коричневого твердого вещества.

Т.пл. 98-104^oC.

Анализ для C₂₈H₃₆N₂O₆•HCl.

Вычислено, C 63,09; H 7,00; N 5,26.

Найдено, C 62,81; H 7,08; N 4,97.

Пример 86. Получение X-O(CH₂)₄CH₃.

Соединили карбоновую кислоту X-OH, полученную как в примере 44 (500 мг), амиловый спирт (20 мл) и амиловый спирт, насыщенный газообразным HCl (20 мл), и нагревали смесь в условиях образования флегмы в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Затем смесь выпарили досуха и распределили остаток между этилацетатом и водой. Довели рН водного слоя до 9,8 добавляя 1н. NaOH. Разделили слои, этилацетатный слой промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 660 мг вязкого масла. Подвергли это вещество колоночной хроматографии, элюирование с градиентом от смеси гексан/этилацетат (об:об 9: 1) до гексан/этилацетат (об:об 1:1). Удаление растворителя дало 400 мг белой пены.

МС (fd) 494 M⁺, 495⁺ + 1.

Это материал превратили в гидрохлорид и высушили, получив 300 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 75-81^oC.

Анализ для C₃₀H₄₂N₂O₄•HCl.

Вычислено, C 66,71; H 8,21; N 5,19.

Найдено, С 66,44; H 8,07; N 5,35.

Пример 87. Получение X-O-CH₂C(O)NH₂.

Повторили методику примера 85, использовав X-OH, полученную по методике примера 44 (500 мг), 2-гидроксиацетамид (90 мг), Hobt (162 мг), сухой ДМФ (50 мл) и ДСС (247 мг), и получили 660 мг оранжевого масла. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюент этилацетат, и получили 310 мг белой пены. Это вещество пропустили через хроматрон с пластинкой 2000 мк, элюировали этилацетатом и получили 260 мг продукта.

МС(fd) 482,4 M⁺ + 1.

Продукт превратили в гидрохлорид и высушили, что дало белое твердое вещество.

Т.пл. 111-116^oC.

Анализ для C₂₇H₃₅N₃O₅.

Вычислено, C 62,60; H 7,00; N 8,11.

Найдено: C 62,61; H 6,96; N 7,71
Пример 88. Получение X-OCH₂C(O)NHCH₃.

В соответствии с методикой примера 85, использовали X-OH, полученную как в примере 44 (500 мг), N-метил-2-гидроксиацетамид (107 мг), Hobt (162 мг), ДМФ (500 мл) и ДСС (247 мг) и получили 890 мг масла. Этот материал пропустили через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом, так что получили 400 мг вещества. Его пропустили через хроматрон с пластинкой 2000 мк и при элюировании этилацетатом и получили 260 мг белого твердого вещества.

МС(fd) 497 M⁺ + 1.

Превратили это вещество в гидрохлорид и высушили, получив 218 мг желто-коричневого твердого материала.

Т.пл. 114-118^oC.

Анализ для C₂₈H₃₇N₃O₅•HCl.

Вычислено, C 63,21; H 7,20; N 7,90.

Найдено, C 62,90; H 7,15; N 7,50.

Пример 89. Получение X-OCH₂C(O)NHCH₂CH₃.

В соответствии с методикой примера 85, использовали X-OH, полученную как в примере 44 (530 мг), N-этил-2-гидроксиацетамид (134 мг), Hobt (176 мг), сухой ДМФ (50 мл) и ДСС (268 мг) и получили 810 мг вязкого масла. Его пропустили через колонку с силикагелем, элюировали этилацетатом и выделили 400 мг белой пены. Пропустили ее через хроматрон с пластиной 2000 мк, элюировали этилацетатом и получили 300 мг продукта.

МС(fd) 510 M⁺ + 1.

Этот материал превратили в гидрохлорид; сушка при 60^oC дала белое твердое вещество.

Т.пл. 109-113^oC.

Анализ для C₂₉H₃₉N₃O₅•HCl.

Вычислено, C 63,78; H 7,38; N 7,69.

Найдено, C 63,38; H 7,32; N 7,47.

Пример 90.

Получение X-OCH₂C(O)N(CH₃)₂.

В соответствии с методикой Примера 85, использовали X-OH, полученный как в Примере 44 (500 мг), N,N-диметил-2-гидроксиацетамид (124 мг), Hobt (162 мг), сухой ДМФ (50 мл) и ДСС (247 мг) и получили 615 мг оранжевого полутвердого вещества. Его пропустили через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом, и получили 230 мг белой пены.

МС(fd) 509 M⁺, 510 M⁺ + 1.

Превратили этот материал в гидрохлорид; сушка при 60^oC дала 220 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 124-130^oC
Анализ для C₂₉H₃₉N₃O₅•HCl•1/2 H₂O.

Вычислено, C, 62,74; H, 7,38; N, 7,57
Найдено, C 62,78; H 7,53; N 7,69.

Пример 91. Получение X-NHCH₂(C₆H₁₁).

Следовали методике примера 85, использовав X-OH, полученную по методике примера 44 (500 мг), N-циклогексилметилен-2-гидроксиацетамид (205 мг), Hobt (162 мг), сухой ДМФ (40 мл) и ДСС (247 мг) и получили 715 мг бледно-оранжевой пены. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем при элюировании этилацетатом, и получили 600 мг вещества, которое затем пропустили через хроматрон с пластиной 2000 микрон, с этилацетатом в качестве элюента, и получили 170 мг продукта.

МС(fd) 519 M⁺, 520 M⁺ + 1.

Превратили это вещество в гидрохлорид, сушили при 60^oC в течение 2 ч и получили белое твердое вещество.

Т.пл. 136-140^oC.

Анализ для C₃₂H₄₅N₃O₃•HCl.

Вычислено, C 69,11; H 8,34; N 7,56.

Найдено, C 68,83; H 8,38; N 7,81.

Пример 92. Получение Х-О-(4-метоксициклогексил)гидрохлорид.

Соединили Х-ОН, полученную, как в примере 44 (424 мг), K₂CO₃ (1,83 г), цис-4-метоксициклогексил-р-толуолсульфонат (1,52 г) в сухом ДМФ (70 мл) и нагревали смесь в атмосфере азота в течение 20 ч в условиях образования флегмы. Смесь охладили, отфильтровали и выпарили в вакууме, получив 640 мг. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от гексан/этилацетат (об: об 1:1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 370 мг вязкого масла.

МС(fd) 537 M⁺ + 1. Превратили это вещество в гидрохлорид, высушили его при 60^oC и получили 300 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 116-119^oC.

Анализ для C₃₂H₄₄N₂O₅•HCl.

Вычислено, C 67,06; G 7,91; N 4,89.

Найдено, C 67,80; H 7,82; N 4,87.

Пример 93. Получение X-OCH₂C(O)NHCH₂(C₆H₅) •гидрохлорид•моногидрата.

Согласно методике примера 85, соединили X-OH, полученный как в примере 44 (500 мг), N-бензил-2-гидроксиацетамид (198 мг), Hobt (162 мг), сухой ДМФ (40 мл) и ДСС (247 мг) и получили 910 мг желто-коричневого масла. Пропустили это вещество через колонку с силикагелем, элюент этилацетат, при этом выделили 415 мг оранжевой пены. Эту пену пропустили через хроматрон с пластиной 2000 микрон, элюируя этилацетатом, и получили 160 мг вещества.

МС(fd) 571 M⁺, 572 M⁺ + 1.

Превратили полученное вещество в гидрохлорид, высушили при 60^oC и получили белое твердое вещество.

Т.пл. 115-120^oC.

Анализ для С₃₄H₄₁N₃O₅•HCl •H₂O.

Вычислено, C 65,21; H 7,08; N 6,71.

Найдено, C 65,23; H 7,29; N 6,71.

Пример 94. Получение X-OCH(CH₃OC(O)CH₃• гидрохлорида.

X-OH, полученный по методике примера 44 (463 мг) и K₂CO₃ (1,83 г) нагревали при 70^oC в течение 10 мин. Затем смесь охладили до комнатной температуры и добавили по каплям при комнатной температуре 1-бромэтилацетат (894 мг) в ДМФ (20 мл). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре раствор отфильтровали и выпарили. Остаток распределили между этилацетатом и водой, причем рН водного слоя довели до 9,8, добавляя 1н. NaOH. Слои разделили, этилацетатный слой промыли один раз водой, высушили над K₂CO₃ и выпарили, получив 620 мг темного масла. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюирование с градиентом от смеси гексан/этилацетат (об:об 1:1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 330 мг темного масла, которое поместили в хроматрон с пластиной 2 мм, элюирование с градиентом от смеси гексан/этилацетат (об:об 1:1) до этилацетата. Полученный раствор перемешивали над осветляющим древесным углем и удаляли растворитель, получив 200 мг желто-коричневого масла, в масс-спектре которого обнаружено 511 (М⁺ + 1). Этот продукт превратили в гидрохлорид и высушили при 60^oC, получив 190 мг желто-коричневого твердого вещества.

Т.пл. 94-98^oC (с разложением).

Анализ для C₂₉H₃₈N₂O₆•HCl.

Вычислено, C 63,67; H 7,19; N 5,12.

Найдено, С 63,65; H 7,32; N 5,15.

Пример 95. Получение X-OCH₂
Соединили ХOH, полученную, как в примере 44 (636 мг), и K₂CO₃ (1,89 г) и охлаждали смесь до 0^oC в атмосфере азота. Добавили по каплям 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он (1,07 г) в сухом метиленхлориде (20 мл). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь отфильтровали и выпарили досуха, получив 1,0 г темного масла. Его подвергли колоночной хроматографии, элюирование с градиентом от смеси гексан/этилацетат (1:1) до состава этилацетат/метанол (обоб 9:1). Удаление растворителя дало 300 мг желто-коричневого масла.

МС(fd) 537 M⁺ + 1.

Часть этого продукта превратили в гидрохлорид и высушили при 60^oC, получив белое твердое вещество.

Т.пл. 72-75^oC.

Анализ для C₃₀H₃₆N₂O₇•HCl •H₂O.

Вычислено, C 60,95; H 6,65; N 4,74.

Найдено, C 60,84; H 6,47; N 4,82.

Пример 96. Получение втор-бутил-2-аминоацетат-пара-тозилата.

Соединили глицин (7,51 г), паратолуолсульфоновую кислоту (20,92 г), изобутанол (20 мл) и толуол (200 мл) и нагревали в условиях образования флегмы в течение 5 ч с ловушкой Dean Stark. Охладили реакционную смесь и выпарили досуха, получив 28,11 г кристаллического продукта. Кристаллический продукт перекристаллизовали из смеси гексан/этилацетат (об:об 4:1), что дало 27,12 г белых кристаллов.

Т.пл. 73-74^oC.

МС(fd) 132 (свободное основание) M⁺.

ИК 1738,9 см^-1 (карбонил).

Анализ для C₆H₁₃N₂O•р-тозилат
Вычислено, C 51,47; H 6,98; N 4,62.

Найдено, C 51,56; H 6,96; N 4,59.

Пример 97. Получение (+)3R,4R)-транс-((2-((4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)метил)-1-оксо-3-фенилпропил)амино)уксусной кислоты, моногидрата.

((+)X-OH•H₂O примера 85).

А. Получение (+)-транс-(3R, 4R)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)-2- -фенилметилпропионовой кислоты, этилового эфира.

В соответствии с методикой примера 4А использовали (+)-транс-(3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметилпиперидин (4,4 г, 20 ммолей) и 2-этоксикарбонил-3-фенилпропен (4,5 г) в метаноле (225 мл). Реагенты перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота, затем выпарили досуха, получив 8,8 г вязкого масла. Этот материал пропустили через установку Prep-500 для жидкостной хроматографии, элюирование с градиентом от гексана до смеси 10% этилацетата/гексан. Выделили 8,0 г белой пены.

МС(fd) 395 M⁺.

В. Получение (+)-транс-(3R,4R)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-фенилметилпропионовой кислоты.

(+)-Z-CH).

Продукт, полученный в примере 97А (6 г, 15 ммолей), и гидроксид лития (1,89 г) соединили в смеси ТГФ/метанол/вода (192 мл/64 мл/64 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь вылили в 1н. HCl и перемешивали в течение 3 ч. Затем водный раствор довели до рН 9,8 с помощью триэтиламина и экстрагировали смесью н-бутанол/толуол (3:1). Органический слой высушили над MgSO₄ и выпарили, получив 7,14 г белой пены. Этот материал подвергли колоночной хроматографии, элюирование с градиентом от смеси этилацетат/метанол (9:1) до этилацетат/метанол (1:1). Удаление растворителя дало 3,98 г белого порошка.

МС(fd) 367 M⁺, 368 M⁺ + 1.

С. Получение (+)X-OCH₂CH(CH₃)₂.

Соединили в сухом ДМФ (180 мл) карбоновую кислоту (+)Z-OH, продукт вышеописанного примера 97В (2,45 г, 6,7 ммолей), амин примера 96 (1,82 г), триэтиламин (604 мг), Hobt (806 мг) и ДСС (1,23 г) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 ч. Затем смесь отфильтровали и выпарили досуха. Остаток распределили между этилацетатом и водой. Довели рН водного слоя до 9,8, добавляя 1н. NaOH, и разделили слои. Органический слой высушили над K₂CO₃, а затем выпарили, получив 3,21 г оранжевой пены. Это вещество пропустили через колонку с силикагелем, элюирование с градиентом растворителя от смеси гексан-этилацетат (9:1) до этилацетата. После удаления растворителя получили 2,31 г белой пены.

МС(fd) 481 M⁺.

Д. Разделение диастереомеров.

4,36 г Смеси изомеров, полученной по методике примера 97С, пропустили через жидкостной хроматограф Prep-500, используя градиент растворителя от смеси гексан/триэтиламин (99:1) до смеси гексан/этилацетат/триэтиламин (75: 24: 1). Отрезали 8 литров головного погона, а затем собрали фракции по 300 мл.

Во фракциях 38-45 содержалось 99% первого пика ВЭЖХ. После удаления растворителя получили 580 мг белой пены/диастереомер A(•)(+)-(3R,4R)-X-OCH₂CH(CH₃)₂).

МС(fd) 481 M⁺.

(α)₃₆₅= +172,65^°.

Анализ для C₂₉H₄₀N₂O₄.

Вычислено, C 72,47; H 8,39; N 5,83.

Найдено, C 72,49; H 8,59; N 5,63.

Это вещество превратили в гидрохлорид.

Т.пл. 91-95^oC.

Вычислено, С 67,36; H 7,99; N 5,42.

Найдено, C 67,06; H 7,98; N 5,30.

По результатам анализа фракции 57-65 содержали 85% второго пика ВЭЖХ. После удаления растворителя получили 490 мг твердого вещества. Перекристаллизация из изопропилового эфира дала 410 мг кристаллического продукта (диастереомер В).

Т.пл. 136-136,5^oC.

МС(fd) 481 M⁺.

(α)₃₆₅= +153,03^°.

Анализ для C₂₉H₄₀N₂O₄.

Вычислено, C 72,47; H 8,39; N 5,83.

Найдено, C 72,42; H 8,26; N 6,04.

Е. Образование указанного в названии соединения /(+)X-OH/.

Соединили диастереомер А, полученный по методике вышеуказанного примера 97 В (300 мг), диоксан (15 мл) и 6н. HCl (15 мл) и нагревали в условиях образования флегмы в течение 6 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и распределили между водой и смесью бутанол/толуол (3:1). Водный слой довели до рН 9,8, используя триэтиламин. Слои разделили, и органический слой высушили над MgSO₄ и выпарили досуха. Твердое вещество пропустили через колонку с силикагелем при элюировании с градиентом от смеси этилацетат/метанол (9:1) до метанола. Выпаривание растворителя дало 126 мг белого твердого вещества.

Т.пл. 135-138^oC.

МС(fd) 424 M⁺, 425 M⁺ + 1.

Анализ на C₂₅H₃₂N₂O₄• H₂O.

Вычислено, C 67,87; H 7,74; N 6,32.

Найдено, C 67,49; H 7,45; N 5,97.

Пример 98. Получение (-)-(3S,4S)-транс-((2-((4-(3-гидроксифенил)-3,4 -диметил-1-пиперидинил)метил)-1-оксо-3-фенилпропил)амино)уксусной кислоты (-X-OH Примера 85).

А. Получение (-)-транс-(3S,4S)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-фенилметилпропионовой кислоты, этилового эфира.

В соответствии с методикой примера 97А, использовали (-)-транс-(3S, 4S)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметилпиперидин (10 г, 48 ммолей) и 2-этоксикарбонил-3-фенилпропен (10,2 г) в метаноле (500 мл). Выделили 18,31 г желто-коричневого вязкого масла. Его пропустили через жидкостной хроматограф Prep-500 при элюировании с градиентом растворителя от гексана до смеси 10% этилацетат/гексан и получили 17,40 г белой пены.

МС(fd) 395 M⁺.

В. Получение (-)-(3S,4S)-3-(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1 -пиперидинил)-2-фенилметилпропионовой кислоты.

Согласно методике примера 97В, использовали продукт примера 97А (12,5 г, 32 ммоля), гидроксид лития (3,98 г) в смеси ТГФ/метанол/вода (400 мл/130 мл/130 мл). Выделили 10,75 г желто-коричневой пены. Ее подвергли колоночной хроматографии при элюировании с градиентом растворителя от смеси этилацетат/метанол (9:1) до смеси состава этилацетат/метанол (1:1). После удаления растворителя получили 8,97 г белого порошка.

МС(fd) 368 M⁺ + 1.

C. Получение (-)-X-OCH₂-CH(CH₃)₂.

Следовали методике примера 97С, использовав продукт примера 98В (5,12 г, 14 ммолей), амин Примера 96 (4,54 г), триэтиламин (1,5 г), Hobt (2,0 г) и ДСС (3,04 г) в сухом ДМФ (400 мл). Выделили 7,81 г оранжевой пены. Ее пропустили через колонку с силикагелем при элюировании с градиентом от смеси гексан/этилацетат состава (9:1) до состава гексан/этилацетат (11). После удаления растворителя получили 5,5к г белой пены.

МС(fd) 481 M⁺.

Д. Разделение диастереомеров.

Следовали методике примера 97В, использовав 4,20 г (-)-изомерной смеси примера 98С.

Фракции 33 40 показали 98% первого пика ВЭЖХ. Удаление растворителя дало 435 мг белой пены (диастереомер А).

МС(fd) 481 M⁺.

(α)₃₆₅= -172,11^°
Анализ на C₂₉H₄₀N₂O₄.

Вычислено, C 72,47; H 8,39; N 5,83.

Найдено, C 72,31; H 8,51; N 5,66.

Фракции 54 63 показали 88% второго пика ВЭЖХ. Удаление растворителя дало 510 мг вещества. Его перекристаллизовали из изопропилового эфира, получив 460 мг кристаллического продукта. ВЭЖХ показала 99 этого второго пика (диастереомер В).

МС(fd) 481 M⁺.

(α)₃₆₅= 153,95^°
Анализ для C₂₉H₄₀N₂O₄.

Вычислено, C 72,47; H 8,39; N 5,83.

Найдено, C 72,67; H 8,35; N 5,88.

Е. Получение (-)X-OH.

Следовали методике примера 97Е, использовав диастереомер В примера 98Д (200 мг), диоксан 10 мл) и 6н. HCl (10 мл), и получили 210 мг вещества. Его пропустили через колонку с силикагелем при элюировании с градиентом растворителя от смеси этилацетат/метанол состава (9:1) до метанола. После удаления растворителя получили 101 мг продукта.

Т.пл. 130-133^oC.

МС(fd) 421 M⁺ + 1.

(α)₃₆₅= (-115,16^°)
Анализ для C₂₅H₃₂N₂O₄• H₂O.

Вычислено, С 67,87 H; 7,74; N 6,32.

Найдено, C 68,07; H 7,34; N 6,15.

Данные соединения могут использоваться для блокирования периферических опиоидных рецепторов и для предупреждения побочных эффектов, вызываемых опиатами периферического действия. К таким побочным эффектам, вызываемым введением опиата, такого как морфин, млекопитающему, могут относиться запор, тошнота и рвота. Эти соединения могут также применяться для лечения синдрома раздраженного кишечника и идиопатического запора. Полагают, что данные соединения действуют как антагонисты опиоидов и связываются с периферическими опиоидными рецепторами вне головного мозга.

Соединения не обладают способностью в значительной степени проходить через барьер кровь-мозг и, следовательно, не ослабляют действия опиоидов на центральные (головного и спинного мозга) опиоидные рецепторы. Следовательно, эти соединения должны также быть в значительной степени свободны от других эффектов центральной медиации.

Для того, чтобы определить in vivo антагонизм по отношению к опиоидным рецепторам, использовали тест на обезболивание судорог у мышей. Испытываемые соединения оценивали по их способности блокировать обезболивание, вызванное введением морфина.

На предмет судорожного ответа наблюдали одновременно пять самцов мыши линии CF-1 (Charles River, Portage. MI), весом примерно 20 г, после того, как они голодали в течение ночи. Судорожный ответ определяли как сокращение брюшной мускулатуры, за которым следует растяжение задних конечностей, и его вызывали внутрибрюшинным введением 0,6% уксусной кислоты в количестве 1 мл/100 г живой массы. Продолжительность периода наблюдения составляла 10 мин, наблюдение начинали через 5 мин. после инъекции уксусной кислоты. Процент подавления судорог вычисляли по среднему числу судорог в контрольной (без лекарств) группе. Каждое значение данных представляет собой среднюю величину (± стандартная ошибка) для пяти мышей. ЕД₅₀ определяли как дозу антагониста, которая подавляла среднее значение судорожного ответа на 50% АД₅₀ определяли как дозу антагониста, которая снижала подавление судорог, вызванных дозой сульфата морфина 1,25 мг/кг, до 50% Каждую мышь использовали только один раз. Все лекарства вводили подкожно (1 мл/100 г жив. массы) за 20 мин до инъекции уксусной кислоты.

Проводили определение периферической опиоидной активности. Мышей держали (6 мышей на клетку) на 0,01 М водном растворе сахарина, в котором содержалось 1 г/л сульфата морфина, в течение, как минимум, 10 дней, причем в качестве объектов испытаний использовали в среднем 3,0⁺ г воды/мышь/в день в течение по крайней мере трех дней. Морфиновую воду удаляли за 45 мин до инъекции предлагаемого опиоидного антагониста. Первоначальные испытания включали 5 мышей/доза соединения. Антагонист вводили подкожно или перорально и помещали мышей в прозрачные пластмассовые цилиндры размером 11-14" х 4 7/12 вн.д. в которых в качестве "пола" использовали белые бумажные подносы.

Затем крыс наблюдали визуально в течение 30 мин после инъекции на присутствие подергиваний и поноса. Подергивание рассматривалось со знаком (+), если одно по крайней мере подергивание имело место в течение 30 мин. Понос рассматривался со знаком (+), если фекалии были достаточно влажными, чтобы запачкать белую бумагу на дне цилиндра. Через 30 мин после начала испытаний мышей поместили обратно в их исходные клетки, снова поставили морфиновую воду и не подвергали испытаниям в течение 48 ч. Испытывали более низкие дозы соединений-антагонистов, пока не определили пороговых доз поноса. Понос является периферически управляемым признаком.

Степень воздействия на периферическую активность, по сравнению с центральной, данных соединений можно определить путем сравнения значения АД₅₀ теста судороги у мышей со значением ЕД₅₀ теста на наличие поноса у мышей. Чем выше соотношение, тем больше относительный антагонизм каждого конкретного соединения по отношению к периферическим опиоидным рецепторам. Величины этого соотношения для конкретных соединений представлены в таблице 1.

Обнаружено, что соединения по изобретению проявляют замечательную активность в испытаниях на связывание с опиоидными рецепторами, по которому определяется аффинность соединений к связыванию с ми-рецепторами. Эти испытания проводили по следующей методике.

Самцов крыс Sprague Dawley умертвили путем декапитации и извлекли головной мозг. Ткань головного мозга, весь мозг крысы за исключением мозжечка гомогенизировали в гомогенизаторе тканей из тефлона и стекла. Всплывающую фракцию I, пилюля IV, заморозили в азотном морозильнике при концентрации 1,33 г/мл и хранили не дольше пяти недель до применения. Перед применением пилюлю увлажнили с помощью физиологического буферного раствора.

Для получения повышенной концентрации испытываемого соединения на mu-сайтах (от 0,1 до 1000 наномолярной), соединили буфер Креб-Хепса (рН 7,4) и обработанный тритием налоксон (0,5 нМ) (³H лиганд) в полистироловых трубках при комнатной температуре. Реакцию инициировали введением суспензии ткани, которую предварительно термостатировали при 37^oC в течение 20 мин. Реакционную смесь выдерживали на нагретой до 37^oC водяной бане в течение 20 мин. Закончили реакцию быстрым фильтрованием (Brandel Cell Harvestor) через ватмановские стеклянные фильтры CF/B, предварительно пропитанные буфером Кребса-Хепса, рН 7,4. Затем фильтры промыли дважды 5 мл ледяного буфера Кребса-Хепса, рН 7,4. Промытые фильтры поместили в сцинтилляционные флаконы, добавили 10 мл Redysolv (Brandel) и измерили образцы с помощью счетчика бета-частиц Slarle Д-300. В некоторых случаях были подсчитаны статистика средней и стандартной ошибки для тройных экспериментальных определений. Продолжительность термостатирования реакционной смеси при 37^oC составляла 20 мин.

Вычислили значения К по следующей форме, используя статистическую программу:

где IC₅₀ концентрация, при которой 50% лиганда H³ замещается испытываемыми соединениями, а KD это константа диссоциации лиганда H³ на сайте рецептора. KD можно определить как описал Bennet, "Methods in Binseng Studies", Neurotransmitter Receptor Binding, Yamamura, et. al. p. 5790, Raven Press, N. Y. (1978) (здесь включено в виде ссылки).

Результаты оценки некоторых соединений по данному изобретению по данным испытаний на связывание опиоидных рецепторов приводятся в табл.2. В табл.2 столбец I показывает номер примера испытываемого соединения, столбец II - величину K_i в наномолях (нМ) на mu-рецепторах, а столбцы 3 и 4 показывают процент замещения испытываемым соединением при указанной концентрации, т.е. 10 нМ или 100 нМ.

Несмотря на то, что соединения по изобретению можно вводить непосредственно не в составе какой-либо формулы, предпочтительно их применять в виде фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый эксципиент и одно по крайней мере соединение по данному изобретению. Такие композиции содержат приблизительно от 0,1 до 90,0 мас. данного соединения. Так что данное изобретение обеспечивает фармацевтические формулы, в состав которых входят соединение по данному изобретению и фармацевтически приемлемый его эксципиент.

При изготовлении композиций по данному изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, который может представлять собой носитель, или разбавитель или может быть разбавлен носителем или может заключаться в носителе, который может быть в виде капсулы, пакетика, бумаги или в виде другого контейнера. В тех случаях, когда носитель служит как разбавитель, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как носитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть в виде таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, эмульсий, растворов, сиропов, суспензий, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мягких и твердых желатиновых капсул.

Примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, фосфат кальция, альгинаты, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, воду и минеральное масло. Композиции могут также включать смачивающие агенты, эмульгирующие и суспензирующие агенты, одушки или добавки, придающие сладкий вкус. Формулы композиций могут составляться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или запаздывающее выделение активного ингредиента после введения пациенту, что осуществляется хорошо известными в данной области методами.

Для перорального введения соединение по данному изобретению предпочтительно смешивают с одним или более эксципиентом и формуют в таблетки или помещают в желатиновые капсулы.

Формулы композиций предпочтительно составлять таким образом, чтобы она представляла собой единичную дозированную форму, причем каждая дозировка содержит примерно от 1 до примерно 500 мг, чаще примерно 5 300 мг, активного ингредиента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок для человека и других млекопитающих, причем каждая дозировка содержит заданное количество активного вещества, производящее, в соответствии с вычислениями, желаемый терапевтический эффект в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.

Для того, чтобы более полно продемонстрировать действие данного изобретения, представлены следующие примеры формул композиций. Примеры являются только иллюстративными и не предназначены ограничивать объем изобретения. Формулы могут включать в качестве активных соединений соединения по данному изобретению. Конкретные соединения представлены как иллюстрации с Z, G, X.

ФОРМУЛА 1.

Изготовили жесткие желатиновые капсулы с использованием следующих ингредиентов, приведенных в табл.3.

Перечисленные выше ингредиенты смешали и наполнили смесью жесткие желатиновые капсулы, в каждую по 460 мг.

ФОРМУЛА 2.

Следующим образом изготовили капсулы, содержащие 20 мг лекарственного средства (см. табл.4).

Смешали активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния, смесь пропустили через сито N 45 меш и наполнили ею жесткие желатиновые капсулы.

ФОРМУЛА 3.

Следующим образом приготовили капсулы, в каждой из которых содержится по 100 мг активного ингредиента (см. табл.5).

Тщательно смешали вышеперечисленные ингредиенты и поместили в пустую желатиновую капсулу.

ФОРМУЛА 4.

Таблетки, каждая из которых содержит по 10 мг активного ингредиента, изготовили согласно табл. 6.

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропустили через сито N 45 меш и тщательно смешали. К полученным порошкам примешали раствор поливинилпирролидона и пропустили их затем через сито N 14 меш. Полученные таким образом гранулы высушили при 50-60^oC и пропустили через сито N 18 меш. Затем к гранулам добавили карбоксиметилнатрий-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш, после чего гранулы спрессовали в машине для изготовления таблеток, получив таблетки массой 100 мг.

ФОРМУЛА 5.

Формулу для таблеток можно приготовить с использованием следующих ингредиентов, приведенных в табл.7.

Компоненты смешали и смесь спрессовали в таблетки, каждая весом 665 мг.

ФОРМУЛА 6.

Изготовили суспензии, каждая содержит 5 мг лекарственного средства на 5 мл дозу (см. табл.8).

Лекарство пропустили через сито N 45 меш и смешали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом, так чтобы получилась гладкая паста. Раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель разбавили некоторым количеством воды и добавили к пасте при перемешивании. Затем добавили воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.

ФОРМУЛА 7.

Приготовили аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, приведенные в табл.9.

Активное соединение смешали с этанолом и полученную смесь добавили к части Пропелланта 22, охладили до -30^oC и перенесли в наполнитель. Затем требуемое количество поместили в контейнер из нержавеющей стали и далее разбавили оставшимся количеством пропелланта. Затем к контейнеру присоединили вентиль.

Использование: в медицине в качестве периферического антагониста опиоидов. Сущность изобретения: продукт - пиперидиновые соединения формулы I:

где R¹ и R²-H, C₁-C₅алкил, R³-H, C₁-C₁₀ алкил и др., A-OR⁴, NR⁵R⁶, Реагент I: замещенный пиперидин. Реагент 2: α-метиленалкильный эфир. Фармацевтическая композиция содержит 0,1 - 90 мас.% соединения формулы I в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Пиперидиновые соединения общей формулы I

где R₁ водород или С₁ С₅-алкил;
R₂ водород или С₁ С₅-алкил;
R₃ водород, C₁ C₁₀-алкил, фенил, C₅ - C₆-циклоалкил, C₅ C₈-циклоалкенил, С₅ С₆-циклоалкилзамещенный С₁ С₃-алкил или фенилзамещенный С₁ С₃-алкил;
А OR₄ или NR₅R₆, где R₄ водород, С₁ С_1 0-алкил, С₅ - С₆-циклоалкилзамещенный С₁ С₃-алкил, С₅ - С₈-циклоалкенилзамещенный С₁ С₃-алкил или фенилзамещенный С₁ С₃-алкил, R₅ водород или С₁ С₃-алкил, R₆ водород, С₁ С_1 0-алкил, С₅ С₆-циклоалкил, С₅ С₆-циклоалкилзамещенный С₁ С₃-алкил, С₅ С₈-циклоалкенилзамещенный С₁ С₃-алкил, фенилзамещенный С₁ С₃-алкил или (СH₂)_g В, где В -


или NR₇R⁸,
где R₇ водород или С₁ С₃-алкил;
R₈ водород, С₁ С_1 0-алкил;
W ОR₉, NR_1 0R_1 1 или ОЕ, где R₉ водород, С₁ С_1 0-алкил или фенилзамещенный С₁ - С₃-алкил, R_1 0 водород или С₁ С₃-алкил, R_1 1 водород, С₁ С_1 0-алкил, С₅ - С₆-циклоалкилзамещенный С₁ С₃-алкил, фенилзамещенный С₁ С₃-алкил или

Е -

или

где R_1 2 С₁ С₃-алкилзамещенный метилен;
R_1 3 С₁ С_1 0-алкил;
D OR_1 4 или NR_1 5R_1 6, где R_1 4 водород, С₁ С_1 0-алкил, R_1 5 водород, С₁
С_1 0-алкил, R_1 6 водород или С₁ С₃-алкил;
Y OR_1 7 или NR_1 8R_1 9, где R_1 7 водород, С₁ С_1 0-алкил, R_1 8 водород или С₁ С₃-алкил, R_1 9 водород, С₁ С_1 0-алкил или фенилзамещенный С₁ - С₃-алкил; n 0 4;
q 1 4;
m 1 4,
или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что в нем А - NR₅R₆, где R₅ водород и R₆ (СН₂)_q-В, где q 1 3, В С(О)W. 3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что в нем W OR₉, R₉ водород, С₁ С₅-алкил, фенилзамещенный С₁ - С₂-алкил, С₅ С₆-циклоалкил- или С₅
С₆-циклоалкилзамещенный С₁ С₃-алкил. 4. Соединение по пп. 1 3 с 3R- и 4R-конфигурацией пиперидинового кольца. 5. Соединение по пп. 1 4, выбранное из группы, состоящей из QCH₂CH[CH₂(C₆H₅)] C(O)OH, OCH₂CH₂CH[C₆H₅] C(O)NHCH₂C(O)-OCH₂CH₂,
QCH₂CH₂CH(C₆H₅)C(O) NHCH₂C(O)OH, Q-CH₂CH₂CH-(C₆H₅) C(O)NHCH₂C(O) NHCH₃, Q-CH₂CH₂CH (C₆H₅)C(O)NHCH₂C(O)- NHCH₂CH₃, GNH(CH₂)₂C(O)NHCH₃, G-NH(CH₂)₂C(O)-OH, G-NH(CH₂)₃C(O)OH, QCH₂CH[CH₂(C₆H_1 1]C(O)NHCH₂C- (O)OH, QCH₂CH[CH₂- (C₆H_1 1)]C(O)NH(CH₂)₂C(O)OH, QCH₂CH[CH₂ (C₆H_1 1)] - C(O)NH(CH₂)₂-C(O)NH₂, Z-NHCH₂C(O) OCH₂CH₃, Z-NHCH₂C(O)OH, Z-NHCH₂C(O)-NH₂,
Z-NHCH₂C(O)N(CH₃)₂, Z-NHCH₂C(O)NHCH(CH₃)₂, Z-NHCH₂C(O)OCH₂CH(CH₃)₂,
Z-NH(CH₂)₂C(O) OCH₂(C₆H₅), Z-NH-(CH₂)₂C(O)OH, Z-NH(CH₂)₂C(O) NHCH₂CH₃, Z-NH(CH₂)₃C(O) NHCH₃, Z-NCHCH₂C(O)NHCH₂C(O)OH, Z-NHCH₂C(O)-OCH₂C(O)OCH₃, Z-NHCH₂C(O)O (CH₂)₄CH₃, Z-NHCH₂C(O)OCH₂C(O)-NHCH₃, Z-NHCH₂C(O)C- (4-метоксициклогексил), Z-NHCH₂C(O)-OCH₂ C(O)-NHCH₂(C₆H₅) и Z-NHCH₂C (O)OCH(CH₃)OC(O)CH₃, G-NH(CH₂)₂-C(O)NH₂, G-NHCH₂CONH₂, G-NHCH₂C(O)NHCH₃,
G-NHCH₂C(O)NHCH₂CH₃, G-NH(CH₃)₃C(O)OCH₂CH₃, G-NH(CH₂)₃C(O)NHCH₃, где Q транс-3,4- диметилгруппа

G -

Z -

или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Соединение по пп. 1 5, выбранное из группы, состоящей из (3R, 4R, S)-Z-NHCH₂C(O) OCH₂CH(CH₃)₂, (+)Z-NHCH₂C(O)OH, (-)Z-ONHCH₂C(O)OH, (3R,4R,R)- ZNHCH₂C(O)OCH₂CH(CH₃)₂, (3S, 4S, S)- ZNHCH₂C(O) OCH₂CH(CH₃)₂, (3S, 4S, R)ZNCH₂C(O)- OCH₂CH(CH₃)₂, (3R, 4R)-ZNHCH₂C(O)NHCH₂ (C₆H₅) и (3R,4R)-G-NH(CH₂)₃C(O)OH, или его фармацевтически приемлемая соль. 7. 2-Метилпропиловый эфир [(2-{(4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил)метил} -1-оксо-3 -фенилпропил)амино]уксусной кислоты или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль в виде (+)-энантиомера. 9. Соединение по пп. 1 8 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющие собой по существу чистый стереоизомер. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста периферического действия опиоидов, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 90,0 мас. 11. Соединение по пп. 1 9 или фармацевтически приемлемая его соль, проявляющее активность в качестве антагониста периферического действия опиоидов.