3-(1,2,5-ОКСАДИАЗОЛ-3-ИЛ)-ИЛИ 3-(1,2,5-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЛ)-1,2,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ МУСКАРИНОВУЮ ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ РЕЦЕПТОРНУЮ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07D417/04 C07D285/06 C07D211/70 A61K31/44 

Изобретение относится к новым соединениям 1,2,5,6-тетрагидропиридинового ряда общей формулы
(I) где Z кислород или сера;
R водород или С_1-3-алкил; при Z означающим кислород, R₁ является галогеном, аминогруппой, ацетиламиногруппой или -О-R₂, где R₂ является С_4-6-алкилом или С₆-алкинилом; при Z, означающем серу, R₁ является галогеном, С_1-8-алкилом, С₆-алкенилом с прямой цепью, циклопропилметилом, бензилоксигруппой, морфолино-, 4-метилпиперидино- или 4-гексиламиногруппой или группой -О-R₂, где R₂ линейный или разветвленный С_3-6-алкенил, С_3-6-алкинил, циклопропилметил, -R₃-O-R₄ или -R₃-O-R₄-O-R₅, где каждый из R₃, R₄ и R₅означает С_1-4-алкил, или R₁ представляет группу S-R₂, где R₂ линейный С_2-8-алкил, или их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции для орального введения, проявляющей мускариновую холинергическую рецепторную агонистическую активность.

Фармакологические свойства соединений по данному изобретению (формула I) можно проиллюстрировать, определяя их способность ингибировать специфическое связывание 3Н-оксотреморина-М (3Н-оксо).

3Н-Оксо метит мускариновые рецепторы в CNS (предпочтительно агонистические домены рецепторов ). Три различных центра метятся с помощью 3Н-оксо. Эти центры имеют аффинности соответственно 1,0; 20 и 3000 нМ. В данных условиях эксперимента определяются только центры со средней и высокой аффинностью. Ингибиторное действие соединений на связывание 3Н-оксо отражает аффинность по отношению к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам.

За исключением специально указанных случаев все операции проводят при 0-4^оС. Свежую кору мозга (0,1-1 г) из самцов крыс Вистар (150-250 г) гомогенизиpуют 5-10 с в 10 мл 20 мМ Нереs, рН 7,4, в гомогенизаторе Ultra-Turcax. Гомогенизатор промывают 10 мл буфера и соединенные суспензии центрифугируют 15 мин при 40000 g. Осадок трижды промывают буфером. На каждой стадии осадок гомогенизируют, как указано выше, в 2 х 10 мл буфера и центрифугируют 10 мин при 40000 g. Результирующий осадок гомогенизируют в 20 мМ Нереs с рН 7,4 (100 мл/г исходной ткани) и используют в анализе на связывание. К аликвотам по 0,5 мл прибавляют 25 мкл испытуемого раствора, 25 мкл 3Н-оксотреморина (результирующая концентрация 1 нМ), смешивают и инкубируют 30 мин при 25^оС. Неспецифическое связывание трижды определяют с использованием Ареколина (1 мкг/мл, результирующая концентрация) как испытуемого соединения. После инкубирования к образцам прибавляют по 5 мл охлажденного льдом буфера, сразу выливают на стеклянные фильтры Whatman GF/C при отсасывании и немедленно 2 раза промывают 5 мл охлажденного льдом буфера. Радиоактивность фильтра определяют обычным жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Специфическое связывание это общее связывание минус неспецифическое связывание. Испытуемые соединения растворяют в 10 мл воды (при необходимости нагревая на первой бане менее 5 мин) в концентрации 2,2 мг/мл. Перед расчетом ИК₅₀ необходимо получить 25-75% ингибирования специфического связывания.

Результаты испытаний выражают как ИК₅₀ (концентрация, нг/мл, испытуемого соединения, ингибирующая связывание 3Н-оксо на 50%).

ИК₅₀= (внесенная концентрация испыт.соедин) x нг/мл где С_о специфическое связывание в контрольном анализе; С_х специфическое связывание в испытании. Расчеты предполагают нормальную кинетику по закону действующих масс.

Результаты испытаний некоторых соединений по данному изобретению представлены в табл.1, а данные сравнительных анализов соединений формулы I с соединениями аналогичной структуры в табл. 2.

Соединения по данному изобретению вместе с обычными вспомогательными агентами, носителями или разбавителями, например в виде их кислотно-аддитивных солей, могут входить в фармацевтические композиции и единичные дозированные формы, которые могут быть твердыми, как таблетки или наполненные капсулы, или жидкими, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, все для орального введения, в виде суппозиториев для ректального введения, либо в форме стерильных инъецируемых растворов для парэнтерального, включая подкожное, введения. Такие фармацевтические композиции и единичные дозированные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или без них. Указанные формы могут содержать любое эффективное мускариновое холинэргическое агонистическое количество активного ингредиента, соответствующее предполагаемому интервалу дневной дозы. Примерами походящих дозированных форм являются таблетки, содержащие 10 мг активного ингредиента или 1-100 мг на таблетку.

Соединения по данному изобретению можно использовать для получения фармацевтических рецептур, например для орального и парэнтерального введения млекопитающим, включая людей, в соответствии с обычными способами галенофармации.

Обычными носителями являются фармацевтически приемлемые органические или неорганические носители, пригодные для парэнтерального или энтерального введения, инертные по отношению к активным соединениям. Примерами таких носителей являются вода, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, желатина, лактоза, амилаза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритовые эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.

Фармацевтические рецептуры можно стерилизовать и смешивать при необходимости с вспомогательными агентами, эмульгаторами, солями для регулирования осмотического давления, буферами и/или красителями и т.п. инертными по отношению к активным соединениям.

Для перэнтерального введения особенно пригодны инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активными соединениями, растворенными в полигидроксилированном касторовом масле.

Ампулы являются обычными единичными дозированными формами.

Для орального введения особенно пригодны таблетки, гранулы или капсулы, имеющие тальк и/или углеводный носитель, связующее и т.п. где носитель предпочтительно является лактозой и/или кукурузным крахмалом, и/или картофельным крахмалом. Сиропы, эликсиры и т.п. можно использовать там, где применяется сладкий носитель.

Как правило, соединения по данному изобретению получают в единичных формах, содержащих 1-100 мг фармацевтически приемлемого носителя на единичную дозу.

Доза соединений по данному изобретению составляет 1-100 мг/день, предпочтительно 10-70 мг/день при введении пациентам, например, людям, как лекарства.

Типичная таблетка, которую можно получать обычными способами таблетирования, содержит: Активное соединение, мг 5,0 Лактоза мг Ph, Eur. 67,8 Avicеl, мг 31,5 Amberlite, мг 1,0 Стеарат магния, мг Ph.Eur 0,25
Благодаря высокой мускариновой холинэргической рецепторной агонистической активности соединения по данному изобретению очень полезны для лечения симптомов, связанных со снижением познавательных функций мозга млекопитающих, при введении в количестве, эффективном для стимулирования познавательных функций переднего мозга и гиппокампа. Важная стимулирующая активность соединений по данному изобретению включает активность против патофизиологического заболевания Альцхеймера и нормального угасания функции мозга.

Соединения по данному изобретению можно вводить субъекту, например в тело живого животного, включая человека, для стимулирования познавательных функций переднего мозга и гиппокампа в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, такой как гидробромид, гидрохлорид или сульфат, полученной обычными способами, например выпариванием раствора свободного основания и кислоты до сухого остатка, обычно параллельно, одновременно или вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, преимущественно и предпочтительно в форме фармацевтической композиции, оральным, pектальным или парэнтеральным, включая подкожный, путем в количестве, эффективно стимулирующем передний мозг и гиппокамп и улучшающем познавальную функцию млекопитающего, что обусловлено их мускариновой холинэргической рецепторной агонистической активностью.

Соединения по данному изобретению пригодны также в качестве анальгетиков и поэтому могут использоваться для лечения тяжелых болезненных состояний. Кроме того, эти соединения пригодны для лечения глаукомы.

Подходящий интервал доз составляет 1-100 мг ежедневно, например 10-100 мг в день и особенно 30-70 мг/день, в зависимости от точного способа введения, формы введения, цели введения, пациента и веса его тела и от мнения и опыта лечащего врача или ветеринара.

Предпочтительные способы получения активных соединений по данному изобретению более подробно иллюстрируются следующими примерами.

П р и м е р 1. А. 3-(4-Хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору монохлорида серы (2,4 мл, 30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) медленно прибавляют альфа-амино-аль- фа (3-пиридил)ацетонитрил (1,7 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, прибавляют воду (20 мл), водную фазу экстрагируют эфиром и эфирную фазу отбрасывают. К водной фазе прибавляют 50%-ный раствор гидроксида калия до рН > 9. Водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром, эфирные фазы сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂ элюент смесь этилацетат/метиленхлорид 1: 1). Целевое соединение получают с выходом 45% (880 мг). М⁺: 197.

Б. 3-(4-Метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (460 мг, 20 ммоль) в метаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (750 мг, 3,8 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают, перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают целевое соединение с выходом 630 мг (86%).

В. 3-(4-Метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,37 мл, 6 ммоль) и 3-(4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пириди-на (500 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора и собирают фильтрованием. Выход: 1 г (100%).

Г. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1- метилпиридиний оксалат.

Боргидрид натрия (460 мг, 12 ммоль) прибавляют к раствору 3-(4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1 г, 3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент смесь этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт перекристаллизовывают в форме оксалата из ацетона. Выход: 390 мг. Т.пл. 150^оС; М⁺: 211; соединение 1.

П р и м е р 2. А. 3-(4-Этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (440 мг, 17 ммоль) в этаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (540 мг, 3,3 ммоль). Смесь перемешивают 10 ч при 40^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают 520 мг (76%) целевого соединения.

Б. 3-(4-Этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,3 мл, 5 ммоль) и 3-(4-этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (520 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,72 г (83%).

В. 3-(4-Этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридиний оксалат.

Боргидрид натрия (300 мг, 8 ммоль) прибавляют к раствору 3-(4-этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (0,72 г, 2 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент смесь этилацетат (метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в виде оксалатной соли из ацетона, перекристаллизовывают из метанола и получают 190 мг. Т.пл. 137^оС; М⁺: 225, соединение 2.

П р и м е р 3. А. 3-(4-Пропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (440 мг, 17 ммоль) в 1-пропаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (650 мг, 3,3 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают 700 мг (96%) целевого соединения.

Б. 3-(4-Пропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,37 мл, 6 ммоль) и 3-(4-пропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пириди- на (700 мг, 3,1 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,98 мг (88%).

В. 1,2,5,6-Тетрагидро-1-метил-3-(4-пропорси-1,2,5-тиадиазол-3)- пиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (380 мг, 10 ммоль) прибавляют к раствору 3-(4-пропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (980 мг, 2,7 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂ элюент смесь этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в виде оксалата из ацетона и получают 440 мг. Т.пл. 148^оС; М⁺: 239; соединение 3.

П р и м е р 4. А. 3-(4-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (290 мг, 12,5 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают 18 ч при 25^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают 580 мг (100%) целевого соединения.

Б. 3-(4-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридиний иодид.

Смесь метилиодида (0,3 мл, 5 ммоль) и 3-(4-бутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (580 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,60 г (64%).

В. 3-(4-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (240 мг, 6,4 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-бутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-метилпиридинийиодида (0,60 г, 1,6 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент смесь этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона и получают 280 мг. Т.пл. 158^оС; М⁺: 253; соединение 4.

П р и м е р 5. А. 3-(4-Изопропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (290 мг, 12,5 ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают 18 ч при 25^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают 540 мг (98%) целевого соединения.

Б. 3-(4-Изопропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,3 мл, 5 ммоль) и 3-(4-изопропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пи-ридина (540 мл, 2,4 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,68 г (77%).

В. 1,2,4,5-Тетрагидро-3-(4-изопропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1- метилпиридиний)- оксалат.

Боргидрид натрия (280 мг, 7,2 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-изопропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиоди- да (650 мг, 1,8 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в виде оксалатной соли из ацетона и получают 280 мг. Т.пл. 164^оС; М⁺: 239; соединение 5.

П р и м е р 6. А. 3-(4-Пентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (230 мг, 10 ммоль) в 1-пентаноле (20 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают 3 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-(4-Пентилокси-1,2,5-тиадиазол-3)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,3 мл, 5 ммоль) и 3-(4-пентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири- дина (620 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,81 г (84%).

В. 1,2,5,6-Тетрагидро-1-метил-3-(4-пентиокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил) пиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (300 мг, 8 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-пентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (0,81 г, 2 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в виде оксалатной соли из ацетона и получают 220 мг. Т.пл. 150^оС; М^+: 267; соединение 6.

П р и м е р 7. А. 3-(4-Иобутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (230 мг, 10 ммоль) в изобутаноле (10 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают 3 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают целевое соединение.

Б. 3-(4-Изобутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийодид.

Смесь метилиодида (0,6 мл, 10 ммоль) и 3-(4-изобутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири- дина (588 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,88 г (87%).

В. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(4-изобутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (160 мг, 4,3 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-изобутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (0,82 г, 2,2 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4: 1). Целевой продукт кристаллизуют из ацетона в форме оксалатной соли и получают 400 мг. Т.пл. 135^оС; М⁺: 253; соединение 7.

П р и м е р 8. А. 3-(4-Изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (230 мг, 10 ммоль) в изопентаноле (20 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают целевое соединение.

Б. 3-(4-Изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 10 ммоль) и 3-(4-изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил) -пиридина (622 мг, 2,5 моль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,78 г (81%).

В. 1,2,5,6-тетрагидро-3-(4-изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (780 мг, 2 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона и получают 350 мг. Т.пл. 152^оС; М⁺: 267, соединение 8.

П р и м е р 9. А. 3-(4-Гексилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (230 мг, 10 ммоль) в 1-гексаноле (15 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают при 50^оС в течение 2 ч и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-(4-Гексилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и 3-(4-гексилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири- дина (658 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,81 г (80%).

В. 3-(4-Гексилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-гексилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (810 мг, 2 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона и получают 350 мг. Т.пл. 148^оС; М⁺: 281; соединение 9.

П р и м е р 10. А. 3-(4-Бензилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (490 мг, 2,5 ммоль) в бензиловом спирте (15 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (490 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-(4-Бензилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и 3-(4-бензилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири- дина (673 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,75 г (73%).

В. 3-(4-Бензилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-бензилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (750 мл, 1,8 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4: 1). Целевой продукт кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона и получают 340 мг. Т.пл. 149^оС; М⁺: 287; соединение 10.

П р и м е р 11. А. 3-[4-(3-Бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 3-бутен-1-ола (540 мл, 7,5 ммоль) и гидрида натрия (180 мг, 7,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (490 мг, 2,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают 650 мг целевого продукта.

Б. 3-[4-(3-Бутенилокси)-1,2,5-тиадизол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и 3-[4-(3-бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -пиридина (583 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 890 мг (96%).

В. 3-[4-(3-Бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (210 мг, 5,5 ммоль) добавляют к раствору 3-[4-(3-бутенилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиоди- да (1,03 г, 2,8 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4: 1). Целевой продукт кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона и получают 380 мг. Т.пл. 141^оС; М⁺: 251; соединение 11).

П р и м е р 12. А. 3-[4-(2-Бутинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 2-бутил-1-ола (530 мг, 7,5 ммоль) и гидрида натрия (180 мг, 7,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (490 мг, 2,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(2-Бутинилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и 3-[4-(2-бутинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -пиридина (578 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,88 г (95%).

В. 3-[4-(2-Бутинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (180 мг, 4,7 ммоль) добавляют к раствору 3-[4-(2-бутинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиоди- да (0,88 г, 2,35 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают, остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в форме оксалата из ацетона, перекристаллизовывают из метанола и получают 140 мг. Т. пл. 158^оС. М⁺: 249; соединение 12.

П р и м е р 13. А. 3-(4-Пропаргилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору пропаргилового спирта (420 мг, 7,5 ммоль) и гидрида натрия (180 мг, 7,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (490 мг, 2,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают 530 мг (98%) целевого соединения.

Б. 3-(4-Пропаргилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,45 мл, 7,2 ммоль) и 3-(4-пропаргилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)- пиридина (430 мг, 2,4 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,58 г (67%).

В. 1,2,5,6-Тетрагидро-1-метил-3-(4-пропаргилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пириди- нийоксалат.

Боргидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-пропаргилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (0,68 г, 1,9 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в виде оксалатной соли из ацетона и получают 200 мг. Т.пл. 155^оС; М⁺: 235; соединение 13.

П р и м е р 14. А. 3-(4-Циклопропилметокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору циклопропилкарбонила (360 мг, 5 ммоль) и гидрида натрия (110 мг, 5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (490 мг, 2,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Прибавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают 400 мг (69%) целевого соединения.

Б. 3-(4-Циклопропилметокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,25 мл, 4 ммоль) и 3-(4-циклопропилметокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (400 мг, 1,7 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 36 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,41 г (65%).

В. 3-(4-Циклопропилметокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (170 мг, 4,4 ммоль) прибавляют к раствору 3-(4-циклопропилметокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпир- идинийиодида (410 мг, 1,1 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона и получают 130 мг. Т.пл. 153^оС; М⁺: 251; соединение 14.

П р и м е р 15. А. 3-(4-Хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (1,98 г, 10 ммоль) и метилиодида (4,25 г, 30 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Осадок собирают фильтрованием и получают 3,40 г (100%) указанного соединения.

Б. 3-(4-Хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К суспензии боргидрида натрия (330 мг, 0,6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпирид- инийиодид (1,46 г, 4,3 ммоль) при 0^оС. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. После сушки этилацетатную фазу выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент этилацетат/метанол 4:1). Выход: 880 мг (95%). Кристаллизацией с щавелевой кислотой из ацетона получают целевой продукт. Т.пл. 124^оС; М⁺: 215 и 217; соединение 16.

В. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(4-метоксиэтокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору натрия (120 мг, 5 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (10 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетра- гидро-1- метилпиридинийоксалат (310 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивают 18 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические фазы сушат и выпаривают. Целевое соединение кристаллизуют в виде оксалатной соли из ацетона и получают 270 мг. Т.пл. 152,1^оС; М⁺: 253; соединение 15.

Г. 3-(4-Хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридинийхлорид.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (670 мг, 3,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляют раствор 1-хлорметилхлороформиата (440 мг, 3,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане при 0^оС. Реакционную смесь нагревают 2 ч при 40^оС и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле и кипятят 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирают фильтрованием и получают 320 мг (41%). Т.пл. 224^оС; М⁺: 201 и 203; соединение 17.

Д. 3-(4-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридинийоксалат.

К раствору натрия (150 мг, 6,5 ммоль) в 1-бутаноле (15 мл) добавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6- тетрагидропиридинийгидрохлорид (240 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 50^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу высушивают, выпаривают и получают масло (200 мг). Кристаллизацией оксалатной соли из ацетона получают целевое соединение. Выход: 170 мг (52%). Т.пл. 173-174^оС М⁺239; соединение 18.

П р и м е р 16. А. 3-(4-Хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-этилпиридинийиодид.

Раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (1,13 г, 5,7 ммоль) и этилиодида (22,65 г, 17 ммоль) в ацетоне (15 мл) перемешивают 16 ч при 40^оС. Осадок собирают фильтрованием и получают целевое соединение. Выход: 510 мг (26%).

Б. 3-(4-Хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-этил-1,2,5,6- тетрагидропиридинийоксалат.

К суспензии боргидрида натрия (170 мг, 4,5 ммоль) в этаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-этилпир- идинийиодид (510 мг, 1,5 ммоль) при 0^оС. Смесь перемешивают 1 ч при 0^оС. Добавляют воду и смесь экстpагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатную фазу выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент этилацетат/метанол 4:1). Кристаллизацией с щавелевой кислотой из ацетона получают целевое соединение с выходом 70 мг. Т.пл. 143^оС; М⁺: 229 и 231; соединение 19.

П р и м е р 17. А. 3-(4-Этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-этилпиридинийиодид.

Раствор 3-(4-этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,90 г, 4,3 ммоль) и этилиодида (2,03 г, 13 ммоль) в ацетоне (4 мл) перемешивают 16 ч при 40^оС. Осадок собирают фильтрованием и получают целевое соединение в количестве 1,34 г (86%).

Б. 3-(4-Этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-этил-1,2,5,6- тетрагидропиридинийоксалат.

К суспензии боргидрида натрия (410 мг, 10,8 ммоль) в этаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-этокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-этилпи- ридинийиодид (1,32 г, 3,6 ммоль) при 0^оС. Смесь перемешивают 1 ч при 0^оС, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. После высушивания этилацетатную фазу выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент этилацетат/метанол 4:1). Кристаллизацией с щавелевой кислотой из ацетона получают 0,49 г целевого продукта. Т.пл. 120-122^оС; М⁺: 239; соединение 20.

П р и м е р 18. 3-(4-Гептилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору натрия (120 мг, 5 ммоль) в 1-гептаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат (310 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при 50^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат, выпаривают и получают масло. Кристаллизацией в форме оксалатной соли из ацетона получают целевое соединение. Выход: 270 мг (70%). Т. пл. 152^оС; М⁺: 295; соединение 21.

П р и м е р 19. А. 3-[4-(3-Пентинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 3-пентин-1-ола (750 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевое соединение.

Б. 3-[4-(3-Пентинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,6 мл, 9 ммоль) и 3-[4-(3-пентинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,68 г (59%).

В. 3-[4-(3-Пентинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(3-пентинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридиний- иодида (0,68 г, 1,7 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в виде оксалатной соли из ацетона и получают 240 мг. Т.пл. 166-167^оС; М⁺: 263; соединение 22.

П р и м е р 20. А. 2-[4-(4-Пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 4-пентен-1-ола (640 мг, 7,5 ммоль) и гидрида натрия (260 мг, 7,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (490 мг, 2,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(4-Пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и 3-[4-(4-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3- ил] пиридина (2,5 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,67 г (69%).

В. 3-[4-(4-Пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(4-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийиоди- да (0,67 г, 1,7 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Указанное соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 150 мг. Т.пл. 141-142^оС; М⁺: 265; соединение 23.

П р и м е р 21. А. 3-[4-(2-Пропенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору аллилового спирта (650 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(2-Пропенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,4 мл, 6 ммоль) и 3-[4-(2-пропенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил) пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,96 г (88%).

В. 3-[4-(2-Пропенилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (210 мг, 5,5 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(2-пропенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпириди- ний иодида (0,96 г, 2,6 ммоль) в этаноле (99,9% 25 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевой продукт кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 270 мг. Т.пл. 136-137^оС; М⁺: 237, соединение 24.

П р и м е р 22. А. 3-(4-Октилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (350 мл, 15 ммоль) в 1 -октаноле (10 мл) прибавляют 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (590 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при 50^оС и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы сушат, выпаривают и получают целевое соединение.

Б. 3-(4-Октилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-(4-октилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири-дина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,81 г (62%).

В. 3-(4-Октилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (210 мг, 5,6 ммоль) прибавляют к раствору 3-(4-октилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (0,81 г, 1,87 ммоль) в этаноле (99,9% 10 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 330 мг. Т.пл. 144-145^оС; М⁺: 309; соединение 25.

П р и м е р 23. А. 3-[4-(3-Гексинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 3-гексин-1-ола (880 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, добавляют воду и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(3-Гексинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-[4-(3-гексинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора, собирают фильтрованием и получают 0,85 г (71%).

В. 3-[4-(3-Гексинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (190 мг, 5 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(3-гексинилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийио- дида (0,85 г, 2,1 ммоль) в этаноле (99,9% 10 мл) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 350 мг. Т.пл. 174-175^оС; М⁺: 277; соединение 26.

П р и м е р 24. А. 3-[4-(3-Метил-2-бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридин.

К раствору 3-метил-2-бутен-1-ола (780 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 0,3 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(3-метил-2-бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-[4-(3-метил-2-бутенилокси)-1,2,5-тиадиа-зол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,92 г (79%).

В. 3-[4-(3-Метил-2-бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (220 мг, 6 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(3-метил-2-бутенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодида (0,92 г, 2,3 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент: этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 380 мг. Т.пл. 150-151^оС; М⁺: 265; соединение 27.

П р и м е р 25. А. 3-[4-(3-Бутенил-2-окси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору 3-бутен-2-ола (650 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Прибавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(3-Бутенил-2-окси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-[4-(3-бутенил-2-окси)-1,2,5-тиадиазол-3- ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,73 г (65%).

В. 3-[-(3-Бутенил-2-окси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (190 мг, 5 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(3-бутенил-2-окси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийио- дида (0,73 г, 1,9 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 270 мг. Т.пл. 134-135^оС; М⁺: 251; соединение 28.

П р и м е р 26. А. 3-[4-(4-Гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 4-гексен-1-ола (900 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Прибавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(4-Гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-[4-(4-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,54 г (45%).

В. 3-[4-(4-Гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил} -1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(4-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийиоди- да (0,54 г, 1,3 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 190 мг. Т.пл. 151-152^оС; М⁺: 279; соединение 29.

П р и м е р 27. А.Транс-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору транс-3-гексен-1-ола (900 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Прибавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают получают целевой продукт.

Б. Транс-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и транс-3-[4-(4-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,90 г (75%).

В. Транс-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (190 мг, 5 ммоль) прибавляют к раствору транс-3-[4-(3-гексенилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпириди- нийиодида (0,90 г, 2,2 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 420 мг. Т.пл. 163-164^оС; М⁺: 279; соединение 30.

П р и м е р 28. А. Цис-3-[4-(2-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору цис-2-пентен-1-ола (780 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. Цис-3-[4-(2-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и цис-3-[4-(2-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиpидина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,53 г (46%).

В. Цис-3-[4-(2-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) прибавляют к раствору цис-3-(2-пентенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийио- дида (0,53 г, 1,3 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухую органическую фазу выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 210 мг. Т.пл. 143-144^оС; М⁺: 265; соединение 31.

П р и м е р 29. А. Цис-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору цис-2-гексен-1-она (900 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевое соединение.

Б. Цис-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и цис-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол- 3-ил]пиридина (3 ммоль) в ацетоне (4 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора и собирают фильтрованием.

В. Цис-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия ( 150 мг, 4 ммоль) добавляют к раствору цис-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1- метилпиридинийиодида (0,6 г, 1 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 150 мг. Т.пл. 122-123^оС; М⁺: 279, соединение 32.

П р и м е р 30. А. 3-[4-(5-Гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридина.

К раствору 5-гексен-1-ола (900 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетpагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевой продукт.

Б. 3-[4-(5-Гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и 3-[4-(5-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Целевое соединение осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,75 г (62%).

В. 3-[4-(5-Гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) прибавляют к раствору 3-[4-(5-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1- метилпиридинийиодида (0,75 г, 1,8 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Сухие органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 250 мг. Т.пл. 137-138^оС; М⁺: 279; соединение 33).

П р и м е р 31. А. Цис-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадазол-3-ил]пиридин.

К раствору цис-3-гексен-1-ола (900 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране прибавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат, выпаривают и получают целевое соединение.

Б. Цис-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и цис-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Целевой продукт осаждают из раствора и собирают фильтрованием с выходом 0,9 г (46%).

В. Цис-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридинийоксалат.

Боргидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) прибавляют к раствору цис-3-[4-(3-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -метилпиридинийиоди- да (0,90 г, 2,2 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при -10^оС. После выпаривания остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Высушенные органические фазы выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Целевое соединение кристаллизуют в форме оксалатной соли из ацетона с выходом 300 мг. Т.пл. 149-150^оС; М⁺: 279; соединение 34.

П р и м е р 32. А. Транс-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору транс-2-гексен-1-ола (900 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляют раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу высушивали и упаривали, получая указанное соединение.

Б. Транс-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 7,5 ммоль) и транс-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиа- зол-3-ил]пиридина (3 ммоль) в течение (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Указанное соединение, выпавшее из раствора в осадок, отделяли фильтрованием. Выход составлял 1,09 г (90%).

В. Транс-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (270 мг, 4 ммоль) добавляли к раствору транс-3-[4-(2-гексенилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] метилпиридинийиодида (1,09 г, 2,7 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 0,5 ч. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Указанное соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 400 мг. Т.пл. 130-131^оС; М⁺: 279; соединение 35.

П р и м е р 33. А. 3-(1,2,5-Тиадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору 1-бутинтиола (2,7 г, 30 ммоль) и гидрида натрия (1,2 г, 30 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-(4-хлоро-1,2,5,-тиадиазол-3-ил)пиридина (1,2 г, 6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 0,5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/хлористый метилен=1: 1), получая указанное соединение.

Б. 3-(1,2,5-Тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) 3-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-пиридина (6 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Указанное соединение, выпавшее из раствора в осадок, отделяли фильтрованием. Выход составлял 1,2 г (74%).

В. 3-(1,2,5-Тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (380 мг, 10 ммоль) добавляли к раствору 3-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1,2 г, 4,4 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 0,5 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Указанное соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 430 мг. Т.пл. 189-190^оС; М⁺: 181; соединение 36.

П р и м е р 34. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(3-гексилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридино- ксалат.

К раствору 3-(4-гексилокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридина (0,70 г, 2,4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавили раствор 1-хлорометилхлороформиата (0,35 г, 2,4 ммоль) и 1,2-дихлорэтане при 0^оС. Реакционную смесь перемешивали при 40^оС в течение 2 ч и упаривали. Остаток растворяли в метаноле, кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч и упаривали. Остаток растворяли в разбавленном растворе гидроокиси натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фазы сушили и упаривали. Кристаллизация в виде соли щавелевой кислоты из ацетона дала указанное соединение с выходом 72% (620 мг). Т.пл. 157-159^оС; М⁺: 267; соединение 37.

П р и м е р 35. А. 3-{4-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}пиридин.

К раствору натрия (210 мг, 9 ммоль) в 2-(2-метоксиэтокси)этаноле (10 мл) добавляли 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин (590 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при 50^оС в течение 4 ч и упаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили и упаривали, получая указанное соединение.

Б. 3-{4-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}-1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 9 ммоль) и 3-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] -1,2,5-тиа-диазол-3-ил}пиридина (3 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Указанное соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием. Выход составлял 0,76 г (60%).

В. 3-{ 4-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси] -1,2,5-тиадиазол-3-ил} -1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпирродиноксалат.

Борогидрид натрия (150 мг, 4 ммоль) добавляли к раствору 3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] -1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метил- пиридинийиодида (0,76 г, 1,8 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол4:1). Указанное соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 70 мг. Т.пл. 142-143^оС; М⁺: 299; соединение 38.

П р и м е р 36. А. 3-[4-(3-Этокси-1-пропокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 3-этокси-1-пропанола (940 мг, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушили и упаривали, получая указанное соединение.

Б. 3-[4-(3-Этокси-1-пропокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 9 ммоль) и 3-(4-этокси-1-пропокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием.

В. 3-[4-(3-Этокси-1-пропокси)-1,2,5-иадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (190 мг, 5 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-(3-этокси-1-пропокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 210 мг. Т. пл. 149-150^оС; М⁺: 283; соединение 39.

П р и м е р 37. А. 3-[4-(2-Этоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 2-этоксиэтанола (1,08 г, 12 ммоль) и гидрида натрия (410 мг, 12 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (790 мг, 4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-[4-(2-Этоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 9 ммоль) и 3-[4-(2-этоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (4 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием. Выход 1,45 г (92%).

В. 3-[4-(2-Этоксиэтокси)-1,2,4-тиадиазол-3-ил] -1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (350 мг, 9 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-(2-этоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодида (1,45 г, 3,7 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 640 мг. Т.пл. 153-156^оС; М⁺: 269; соединение 40.

П р и м е р 38. А. 3-[4-(2-Бутоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 2-бутоксиэтанола (1,06 г, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 2-[4-(2-Бутоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 9 ммоль) и 3-[4-(2-бутоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (3 ммоль) в ацетоне (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием с выходом 1,07 г (85%).

В. 3-[4-(2-Бутоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-(2-бутоксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийи-одида (1,07 г, 2,5 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 490 мг. Т.пл. 152-153^оС, М⁺: 297; соединение 41.

П р и м е р 39. А. 3-{4-[2-(2-Бутоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}пиридин.

К раствору 2-(2-бутоксиэтокси)этанола (1,46 г, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-[4-(хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу высушивали и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-{4-[2-(2-Бутоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}-1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 9 ммоль) 3-{4-[2-(2-бутоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил} пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием.

В. 3-{ 4-[2-(2-Бутоксиэтокси)этокси] -1,2,5-тиадиазол-3-ил} -1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляли к раствору 3-{4-[2-(2-бутоксиэтокси)этокси] -1,2,5-тиадиазол-3-ил} -1- метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 340 мг. Т.пл. 90-91^оС; М⁺: 341; соединение 42.

П р и м е р 40. А. 3-{4-[2-(2-Этоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил} пиридин.

К раствору 2-(2-этоксиэтокси)этанола (1,21 г, 9 ммоль) и гидрида натрия (310 мг, 9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (590 мг, 3 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-{ 4-[2-(2-Этоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}-1- метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 9 ммоль) и 3-{4-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиа-зол-3-ил} пиридина (3 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием.

В. 3-{4-[2-(2-Этоксиэтокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}-1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляли к раствору 3-{4-[2-(2-этоксиэтокси)этокси} -1,2,5-тиадиазол-3-ил}-1- метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 290 мг. Т.пл. 115-116^оС; М⁺: 313; соединение 43.

П р и м е р 41. А. 3-[4-(4-Метилпиридино)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]пиридин.

Раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (10,80 г, 4 ммоль) и 4-метилпиперидина (1,96 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагревали при 100^оС в течение 3 ч. После упаривания к остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные и высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/хлористый метилен 1:2). Выход 0,8 г (77%).

Б. 3-[4-(4-Метилпиперидино)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиперидинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 8 ммоль) и 3-[4-(4-метилпиперидино)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] пиридина (0,8 г, 3,1 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием. Выход 1,14 г (92%).

В. 3-[4-(4-Метилпиперидино)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6- тетрагидро-1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (270 мг, 7 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-(4-метилпиперидино)-1,2,5-тиадиазол-3-ил] -1- метилпиридинийиодида (1,14 г, 2,8 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 450 мг. Т.пл. 106-107^оС; М⁺: 278; соединение 44.

П р и м е р 42. А. 3-(4-Морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) и морфолина (1,3 г, 15 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100^оС в течение 3 ч. После упаривания к остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные и высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/хлористый метилен 1:1). Выход 0,68 г (91%).

Б. 3-(4-Морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 8 ммоль) и 3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири- дина (680 мг, 2,7 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в осадок из раствора, отделяли фильтрованием. Выход 1,0 г (94%).

В. 3-(4-Морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (380 мг, 10 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1,53 г, 39 ммоль) в этаноле (99,9% 30 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 470 мг. Т.пл. 177-178^оС; М⁺: 266; соединение 45.

П р и м е р 43. А. 3-(4-Гексиламино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) и гексиламина (1,52 г, 15 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) нагревали при 100^оС в течение 48 ч. После упаривания к остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Гексиламино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,9 мл, 9,6 ммоль) и 3-(4-гексиламино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пи-ридина (3,2 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали.

В. 3-(4-Гексиламино-1,2,5-тиадазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (380 мг, 10 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-гексиламино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийио- дида (4,2 ммоль) в этаноле (99,9% 25 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток раcтворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 490 мг. Т.пл. 102-103^оС, М⁺: 280; соединение 46.

П р и м е р 44. А. 3-(4-Пропилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (220 мг, 3 ммоль) в течение 30 мин добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, кроме того, вводили карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) и иодопропан (0,76 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фазы сушили и упаривали, получая искомое соединение с выходом 89% (0,63 г.).

Б. 3-(4-Пропилтио-1,2,5-тиадазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (0,5 мл, 8 ммоль) и 3-(4-пропилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пири-дина (0,63 г, 2,6 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали.

В. 3-(4-Пропилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (200 мг, 5 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-пропилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (2,6 ммоль) в этаноле (99,9% 15 мл), реакционную смесь перемешивали при -10^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 310 мг. Т.пл. 138-139^оС; М⁺: 255; соединение 47.

П р и м е р 45. А. 3-(4-Бутилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (0,5 г, 6,8 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,5 г, 2,5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли карбонат калия (2 г, 14,5 ммоль) и бутилиодид (1 мл, 8,8 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции высушивали и упаривали, получая искомое соединение. Выход 0,6 г.

Б. 3-(4-Бутилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (1 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,6 г, 2,3 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали.

В. 3-(4-Бутилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (250 мг, 6,2 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бутилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (2,3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 300 мг. Т.пл. 148-150^оС; М⁺: 269; соединение 48.

П р и м е р 46. А. 3-(4-Метилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (0,5 г, 6,8 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,5 г, 2,5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли карбонат калия (2 г, 14,5 ммоль) и метилиодид (1 мл, 15 ммоль), реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивали и упаривали, получая искомое соединение. Выход 0,5 г.

Б. 3-(4-Метилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (1 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-метилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,5 г, 2,3 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали.

В. 3-(4-Метилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (250 мг, 6,2 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-метилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (2,3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фазы упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 300 мг. Т.пл. 169-170^оС; М⁺: 227; соединение 49.

П р и м е р 47. А. Альфа-оксимино-3-пиридилацетонитрил.

3-Пиридилацетонитрил (47,2 г, 400 ммоль) растворяли в растворе гидроксида натрия (16 г, 400 ммоль) в метаноле (100 мл). Метилнитрит, полученный введением каплями раствора концентрированной серной кислоты (12,8 мл) и воды (26 мл) к раствору нитрита натрия (33,2 г, 480 ммоль) в воде (20 мл) и метаноле (20 мл), пропускали через раствор 3-пиридилацетонитрила при 0^оС. Реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Осадок промывали небольшим количеством метанола, получая искомый продукт с выходом 70% (41,1 г). М⁺: 147.

Б. Альфа-оксимино-3-пиридилацетамидоксим.

Смесь альфа-оксимино-3-пиридилацетонитрила (41,0 г, 279 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (21,5 г, 310 ммоль) и ацетата натрия (50,8 г, 620 ммоль) в этаноле (99,9% 500 мл) кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения осадок отделяли фильтрованием и сушили. Осадок состоял из искомого продукта и ацетата натрия (85 г, 168%). М⁺: 180.

В. 3-(4-Амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин.

Неочищенный альфа-оксимино-3-пиридилацетамидоксим (5 г) и пятихлористый фосфор (5 г) кипятили в колбе с обратным холодильником в среде сухого диэтилового эфира (250 мл) в течеие 6 ч. Затем добавляли воду и карбонат калия для получения щелочной среды. Смесь расслоилась на фазы. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром, а объединенные эфирные фракции высушивали. После упаривания эфирных фракций был получен искомый продукт с выходом 850 мг; М⁺: 162.

Г. 3-(4-Амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

К раcтвору 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридина (870 мг, 5,3 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли метилиодид (990 мкл, 16 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Искомое соединение, выпавшее из раствора в осадок, отделяли фильтрованием. Выход 1,1 г (69%).

Д. 3-(4-Амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (262 мг, 6,9 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1,05 г, 3,45 ммоль) в метаноле (80 мл) при 0^оС. Спустя 15 мин добавляли воду (40 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушили, упаривали и очищали на хроматографической колонке (элюент этилацетат/метанол 2:1). Кристаллизация из ацетона со щавелевой кислотой привела к получению искомого соединения с выходом 310 мг (50%). Т.пл. 181-183^оС; М^+: 180; соединение 50.

П р и м е р 48. А. 3-(4-Ацетиламино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин.

Неочищенный гидроксиимино-3-пиридилметиламидоксим (4,5 г) и фосфорную кислоту (49 г) перемешивали при 100^оС в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляли водный раствор аммиака (25%) до рН 9, осадок отделяли фильтрованием. Осадок растворяли в воде и экстрагировали хлористым метиленом. Органические фазы сушили и упаривали, получая искомое соединение с выходом 430 мг.

Б. 3-(4-Ацетиламино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (450 мкл, 7,2 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-ацетиламино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридина (490 мг, 2,4 ммоль) в ацетоне. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и осадок отделяли фильтрованием. Выход 640 мг (77%).

В. 3-(4-Ацетиламино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (140 мг, 3,7 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-ацетиламино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийи- одида (640 мг, 1,85 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0^оС. Спустя 15 мин добавляли воду ( 10 мл), реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили и упаривали. Кристаллизация из ацетона со щавелевой кислотой привела к получению искомого соединения с выходом в 140 мг. Т.пл. 180-184^оС; М⁺: 222; соединение 51.

П р и м е р 49. А. 3-(1,2,5-Оксадиазол- 3-ил)пиридин и 3-(4-хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридина (1,0 г, 6,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (16 мл) и концентрированной соляной кислоты (5,2 мл) добавляли CuCl₂ (938 мг, 7 ммоль) и медные стружки (100 мг) при 0^оС. Спустя 10 мин по каплям добавляли раствор нитрита натрия (483 мг, 7 ммоль) в воде (3 мл) при 5^оС. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин при 0^оС. Для подщелачивания среды добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 н.), смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные фракции сушили и упаривали, получая смесь искомых соединений. Разделение на хроматографичекой колонке (SiO₂, элюент этилацетат) позволило получить хлоропроизводное, верхнее пятно, с выходом 230 мг и незамещенный продукт, нижнее пятно, с выходом 60 мг.

Б. 3-(4-Хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (1 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридина (230 мг, 1,2 ммоль) в ацетоне. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали, получая искомое соединение.

В. 3-(4-Хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрогидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (119 мг, 3,2 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1,2 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0^оС. Спустя 15 мин добавляли воду, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные фракции сушили и упаривали. Кристаллизация из ацетона со щавелевой кислотой и перекристаллизация из ацетона привела к получению искомого соединения с выходом 60 мг. Т.пл. 126-129^оС; М⁺: 198 и 200; соединение 52.

П р и м е р 50. А. 3-(1,2,5-Оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (1 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору 3-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридина (430 мг, 2,8 ммоль) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Искомое соединение, выпавшее в виде осадка в раcтворе, отделяли фильтрованием. Выход составлял 82% (700 мг).

Б. 3-(1,2,5-Оксадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (168 мг, 4,4 ммоль) добавляли к раствору 3-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (640 мг, 2,2 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (2 мл) при 0^оС. Спустя 15 мин добавляли воду, смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили и упаривали. Остаток кристаллизовался в виде соли щавелевой кислоты из ацетона, давая искомое соединение с выходом 100 мг. Т.пл. 238-240^оС, разлагается; М⁺: 165; соединение 53.

П р и м е р 51. А. 3-(4-Гексилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (100 мг, 4,3 ммоль) в 1-гексаноле (10 мл) добавляли 3-(4-хлор-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин (180 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 25^оС в течение 18 ч и упаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фракции сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Гексилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-(4-гексилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пири- дина (1 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали, получая искомое соединение.

В. 3-(4-Гексилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (76 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-гексилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1 ммоль) в метаноле (5 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 15 мин. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Высушенные органические фракции упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 60 мг. Т.пл. 143-147^оС; М⁺: 265; соединение 54.

П р и м е р 52. А. 3-(4-Бутилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин.

К раствору натрия (150 мг, 6,5 ммоль) в 1-бутаноле (5 мл) добавляли 3-(4-хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридин (350 мг, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25^оС в течение 2 ч и упаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фракции сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Бутилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1 мл, 15 ммоль) и 3-(4-бутилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пири- дина (1,9 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали.

В. 3-(4-Бутилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (148 мг, 3,8 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-бутилокси-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (1,9 ммоль) в метаноле (20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 15 мин. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Высушенные органические фракции упаривали, остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 120 мг. Т.пл. 132-135^оС; М⁺: 237; соединение 55.

П р и м е р 53. А. 3-[4-(3-Гексинилокси)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]пиридин.

К раствору 3-гексин-1-она (980 мг, 10 ммоль) и гидрида натрия (240 мг, 10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране добавляли раствор 3-(4-хлоро-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиридина (450 мг, 2,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фракцию сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-[4-(3-Гексинилокси)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1-метилпиридинийиодид.

Смесь метилиодида (1,5 мл, 22 ммоль) и 3-[4-(3-гексинилокси)-1,2,5-оксадиазол-3-ил] пиридина (2,5 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали, получая искомое соединение.

В. 3-[4-(3-Гексинилокси)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро- 1-метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (190 мг, 5 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-(3-гексинилокси)-1,2,5-оксадиазол-3-ил] -1-метилпиридинийи- одида (2,5 ммоль) в метаноле (20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 15 мин. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали диэтиловым эфиром. Высушенные органические фракции упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 50 мг. Т.пл. 159-161^оС; М⁺: 261; соединение 56.

П р и м е р 54. 3-(4-Пентил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (450 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор пентилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл), далее при 0^оС медленно добавляли раствор пентилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток кристаллизовался в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 300 мг (58%). Перекристаллизация из этанола привела к получению искомого продукта с выходом 125 мг (24%). Т.пл. 156-157^оС; М⁺: 251; соединение 57.

П р и м е р 55. 3-(4-Гептил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидрро-1-метилпиридина (450 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор гептилмагний бромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток кристаллизовался в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 400 мг (73%). Т.пл. 151-152^оС; М⁺: 274; соединение 58.

П р и м е р 56. 3-[4-(5-Гексенил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (450 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор 5-гексенилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетата с выходом 340 мг (64%). Т.пл. 113-115^оС; М⁺: 263; соединение 59.

П р и м е р 57. 3-(4-Октил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (450 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор октилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединнеие кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 430 мг (75%). Т.пл. 157-158^оС; М+: 293; соединение 60.

П р и м е р 58. 3-(4-Изобутил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (300 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор изобутилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 350 мг (76%). Т.пл. 148-149^оС; М⁺: 237, соединение 61.

П р и м е р 59. 3-(4-Циклопропилметил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридина (300 мг, 1,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор циклопропилметилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из цетона с выходом 380 мг (83%). Т.пл. 147-148^оС, М⁺: 235; соединение 62.

П р и м е р 60. 3-(4-Пропил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридинийоксалат.

К раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина (450 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0^оС медленно добавляли раствор пропилмагнийбромида (1,5 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл) и высушенные эфирные фракции упаривали. Остаток кристаллизовался в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 350 мг (75%). Т.пл. 141-142^оС; М⁺: 223; соединение 63.

П р и м е р 61. А. 3-(4-Октилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (0,25 г, 3,3 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) и 1-бромооктан (0,80 мл, 4,5 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции высушивали и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Октилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (0,5 мл, 7,5 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-октилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали.

В. 3-(4-Октилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (270 мг, 7 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-октилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фракции упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовалось в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 400 мг. Т.пл. 121-122^оС; М⁺: 325; соединение 64.

П р и м е р 62. А. 3-(4-Этилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (0,25 г, 3,3 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) и этилиодид (0,36 мл, 4,5 ммоль), реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Этилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (0,5 мл, 7,5 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-этилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали.

В. 3-(4-Этилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (270 мг, 7 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-этилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фракции упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовали в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 490 мг. Т.пл. 145-146^оС; М⁺: 241; соединение 65.

П р и м е р 63. А. 3-(4-Пентилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (0,25 г, 3,3 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлоро-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) и пентилбромид (700 мг, 4,5 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Пентилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (0,5 мл, 7,5 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-пентилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали.

В. 3-(4-Пентилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (300 мг, 8 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-пентилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фракции упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовали в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 430 мг. Т.пл. 136-138^оС; М⁺: 283; соединение 66.

П р и м е р 64. А. 3-(4-Гексилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридин.

Гидросульфид натрия (0,25 г, 3,3 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (0,59 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) и гексилбромид (0,63 г, 4,5 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили и упаривали, получая искомое соединение.

Б. 3-(4-Гексилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодид.

Метилиодид (1 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-гексилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиридина (3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривали.

В. 3-(4-Гексилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1- метилпиридиноксалат.

Борогидрид натрия (230 мг, 6 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-гексилтио-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-метилпиридинийиодида (3 ммоль) в этаноле (99,9% 20 мл), реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 1 ч. После упаривания остаток ратворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Высушенные органические фракции упаривали и остаток очищали на хроматографической колонке (SiO₂, элюент этилацетат/метанол 4:1). Искомое соединение кристаллизовали в виде соли щавелевой кислоты из ацетона с выходом 350 мг. Т.пл. 126-127^оС; М⁺: 297; соединение 67.

Использование: в качестве веществ, проявляющих мускариновую холинергическую рецепторную агонистическую активность. Сущность изобретения: продукт 3-(1,2,5-оксадиазол-3-ил)- или 3-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридиновые производные нижеприведенной формулы, где Z кислород или сера; R водород или C_1-3 -алкил; при Z кислород R₁ является галогеном, аминогруппой, ацетиламиногруппой или -O-R₂, где R₂-C_4-6 -алкил или C_4-6 -алкинил; при Z сера R₁ означает галоген, C_1-8 -алкил, C₆- алкенил с прямой цепью, циклопропилметил, бензилоксигруппу, морфолино-, 4-метилпиперидино- или 4-гексиламиногруппу или группу -O-R₂, где R₂- линейный или разветвленный C_1-8 алкил C_3-6 -алкенил, C_3-6 -алкинил, циклопропилметил, или группу -R₃-O-R₄ или -R₃-O-R₄-O-R₅, где каждый R₃-R₅ означает C_1-4 -алкил; или R₁ означает группу S-R₂, где R₂ линейный C_2-8 алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтическая композиция. (см. ниже). 1 ил. 2 табл.

1. 3-(1,2,5-Оксадиазол-3-ил)- или 3-(1,2,5 -тиадиазол-3-ил)-1,2,5,6 - тетрагидропиридиновые производные общей формулы

где Z кислород или сера;
R водород или С₁-С₃-алкил;
при Z кислород R₁ галоген, аминогруппа, ацетиламиногруппа или -О-R₂, где R₂ С₄-С₆-алкил или С₆ алкинил;
при Z сера R₁ галоген, С₁-С₈-алкил, С₆-алкенил с прямой цепью, циклопропилметил, бензилоксигруппа, морфолино-, 4-метилпиперидино- или 4-гексиламиногруппа или группа -О-R₂, где R₂ линейный или разветвленный С₁-С₈-алкил, линейный или разветвленный С₃-С₆-алкенил, С₃-С₆-алкинил, циклопропилметил, -R₃-О-R₄ или -R₃-О-R₄-О-R₅, где каждый из R₃, R₄ и R₅ С₁-С₄-алкил, или R₁ группа S R₂ где R₂ линейный С₂-С₈-алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Фармацевтическая композиция для орального введения, проявляющая мускариновую холинергическую рецепторную агонистическую активность, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединения по п.1 в количестве 1-100 мг на единичную дозу.

Приоритет по признакам:
22.02.89 при R₂ кислород или сера, R₂ - С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкенил, С₁-С₄-алкинил;
12.05.89 при R₂ С₅-алкил, С₆-алкинил,R₁ - галоген или аминогруппа.