СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ПИПЕРИДОНОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D211/74 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения алкилзамещенных 4-пиперидoнов общей формулы (1), где R, R', R'' H, CH₃, которые находят применение в качестве полупродуктов при получении различных биологически активных веществ, лекарственных препаратов и ряда эффективных пестицидов.

Известен способ получения алкилзамещенных 4-пиперидoнов путем взаимодействия водного раствора метиламина с алкенилпропенилкетонами и их метоксипроизводными. Недостатком этого способа является то, что процесс получения исходных алкенилпропенилкетонов и их метоксипроизводных, получающихся конденсацией винилацетилена с кетонами в присутствии порошкообразного гидроксида калия, с последующей дегидратацией образующихся винилацетиленовых карбинолов серной кислотой в алкинилаллилацетилены и гидратацией последних в присутствии сульфата ртути в среде метанола, многостадиен, связан с синтезом легко полимеризующихся и взрывоопасных веществ и применением очень токсичного ртутного катализатора.

В настоящее время винилацетилен запрещен к производству вследствие его взрывоопасности. При этом суммарный выход 4-пиперидoнов в расчете на диметилвинилэтинилкарбинол составляет 20-24%
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения путем взаимодействия водного раствора метиламина при 40^оС с β,β'-дихлоркетонами.

Недостатками данного способа являются: исходные β,β'-дихлоркетоны неустойчивые и легко разлагающиеся соединения с отщеплением хлористого водорода; процесс получения исходных β,β'-дихлоркетонов связан с использованием хлорангидридов хлоркислот, труднодоступных коммерческих препаратов, что приводит к необходимости их синтезирования. Синтез хлорангидридов хлорсодержащих кислот многостадийный и выход не превышает 40-50% При этом суммарный выход 4-пиперидoнов на хлорангидриды кислот составляет 50-53%
Целью изобретения является упрощение технологического процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом получения алкилзамещенных 4-пиперидонов общей формулы (1): взаимодействием β-алкенил-β'-хлоркетонов общей формулы:
R-= C-CO-CH₂--R″ с водным раствором метиламина при 40-45^оС. При повышении температуры процесса на 10^оС происходит уменьшение выхода за счет осмоления продукта и испарения метиламина. При понижении температуры уменьшается выход за счет замедленного протекания реакции. Выход целевых соединений составляет 72-75% Исходные β-алкенил-β'-хлоркетоны получаются по реакции Кондакова присоединением хлорангидридов непредельных кислот к этилену или пропилену в присутствии AlCl₃ с выходом 80-83% Впервые для этой цели были использованы хлорангидриды акриловой и метакриловой кислот. Последние являются доступными препаратами и могут быть исходными для получения хлорсодержащих кислот по прототипу.

Таким образом предлагаемый способ получения алкилзамещенных 4-пиперидонов обеспечивается по сравнению с прототипом следующими преимуществами: β-алкенил-β'-хлоркетоны более устойчивые соединения, которые могут храниться длительное время при 0-5^оС, по сравнению с β,β'-дихлоркетонами, которые необходимо использовать в момент получения; повышается суммарный выход целевого продукта на 20-25% упрощается весь технологический процесс за счет сокращения числа стадий получения исходных продуктов, что уменьшает затраты на очистку и выделение промежуточных продуктов.

П р и м е р 1. 1,2,5-триметил-4-пиперидон.

К 14,7 г 2-метил-5-хлор-1-гексен-3-она (Т_кип. 70-72^оС/10 мм рт. ст. n_D²⁰ 1,4700) добавили 50 мл 25%-ного водного раствора метиламина и нагревали 4 ч при 40-45^оС. После удаления метиламина в вакууме к раствору добавили разбавленную соляную кислоту до кислой реакции по индикатору (рН 1), нейтральные продукты экстрагировали эфиром. Остаток обрабатывали твердым гидроксидом калия до щелочной реакции по индикатору (рН 10), свободное основание пиперидона тщательно экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт сушили безводным сульфатом магния. После перегонки получали 10,6 г 1,2,5-триметил-4-пиперидона с Т_кип. 75^оС/12 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4560, выход 75%
Найдено, C 68,30, 68,10; H 10,68, 10,78; N 10,10, 10,00; C₈H₁₅NO.

Вычислено, C 68,04; H 10,71; N 9,93.

Пикрат 1,2,5-триметил-4-пиперидона, Т_пл. 161-162^оС (из спирта).

П р и м е р 2. 1,2-Диметил-4-пиперидон.

По аналогичной методике из 13,5 5-хлор-1-гексен-3-она (Т_кип. 90^оС/80 мм рт. ст. n_D²⁰ 1,4520) и 40 мл 31%-ного водного раствора метиламина получено 9,45 г 1,2-диметил-4-пиперидона с Т_кип. 77^оС/12 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4635. Выход 73% Найдено, C 66,08; 66,17; H 10,20, 10,25; N 11,00, 11,08. C₇H₁₃NO. Вычислено, C 66,14; H 10,23; N 11,02.

Пикрат 1,2-диметил-4-пиперидона, Т_пл. 154-155^оС (из спирта).

П р и м е р 3. 1,3-Диметил-4-пиперидон.

По аналогичной методике из 13,3 г 2-метил-5-хлор-1-пентен-3-она (Т_кип. 65^оС/13 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4770) и 48 мл 26%-ного водного раствора метиламина получено 9,3 г 1,3-диметил-4-пиперидона с Т_кип. 69^оС/11 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4660. Выход 72% Найдено, C 66,03, 66,20; H 10,18, 10,27; N 10,98, 11,06. Вычислено, C 66,14; H 10,23; N 11,02. C₇H₁₃NO.

Пикрат 1,3-диметил-4-пиперидона, Т_пл. 153-154^оС (из спирта).

Использование: в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ, лекарственных препаратов и ряда эффективных пестицидов. Продукт: алкилзамещенные 4-пиперидона общей формулы 1, где R,R′,R″ = H,CH₃ Реагент I β алкенил b′ хлоркетон общей формулы II, где R,R′ и R″ имеют вышеуказанные значения. Реагент II: водный раствор метиламина. Условия реакции: нагревание до 40 45°С.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 4-ПИПЕРИДОНОВ общей формулы

где R, R′, R″ - H, CH₃,
взаимодействием кетонов с монометиламином при 40-45^oС, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, в качестве исходного кетона используют ρ -алкенил b′ -хлоркетоны общей формулы

где R, R′, R″ - H, CH₃.