СОЛЬ ХИНОЛИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07D405/12 

Изобретение связано с химическими промежуточными соединениями и, более конкретно, оно связано с промежуточными солями хинолина, которые используются при производстве некоторых производных арилоксиметилзамещенного 1-алкил-2-хинолона (1-алкилкарбостирила), являющихся ингибиторами энзима 5-липоксигеназы (в дальнейшем 5-L 0). Это изобретение также связано со способом получения указанных промежуточных солей хинолина и со способом получения указанных производных арилоксиметилзамещенного 1-алкилкарбостирила, включающим в себя использование указанных промежуточных соединений.

В Европейской патентной заявке N 0385662 А2 предложены структуры некоторых гетероциклов, которые эффективны в качестве ингибиторов энзима 5-L 0, и способы их получения. Это открытие содержит в себе информацию относительно получения некоторых производных 3-, 5-, 6- и 7-арилоксиметилзамещенного 1-алкилкарбостирила. Так например, данные в примерах 1, 2, 6, 7, 11, 12 и 16-22 касаются таких производных. Эти производные получают, используя многостадийные методики, которые обычно требуют несколько очисток различных промежуточных соединений хроматографическим способом и, в частности, включают в себя очистку конечных продуктов хроматографическим способом.

В настоящее время мы открыли удобный и применимый альтернативный способ получения производных указанного 1-алкилкарбостирила, который значительно уменьшает количество очисток хроматографическим способом и, в частности, устраняет необходимость очистки конечных продуктов хроматографическим способом. Этот способ использует новые кристаллические соли 1-алкилхинолина, которые могут быть превращены в желаемые производные 1-алкилкарбостирила окислительными методами.

Следует принимать во внимание, что существенным является выбор анионной части соли хинолина и что некоторые анионы образуют кристаллические соли значительно легче, чем остальные. Так например, было найдено, что при реакции с соответствующим хинолином метиловый эфир 4-толуолсульфокислоты с трудом образует кристаллическую соль хинолина. Кроме того, было найдено, что хотя соли хинолина могут быть образованы реакцией соответствующего хинолина и неорганической кислоты, такой как соляной, бромистоводородной или серной кислоты, однако при повышенных температурах и в зависимости от природы заместителей в хинолиновом кольце, кислотность реакционной среды может приводит к некоторому разрушению исходного вещества. В настоящее время мы нашли, что такие трудности могут быть преодолены, если получают соответствующие соли.

В соответствии с изобретением, предлагается соль хинолина формулы I
CH где R₁ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными радикалами, каждый представляет собой алкил С₁-С₄; R₂ представляет собой водород или фтор; R₄ представляет собой водород или алкил С₁-С₄; а X^⊖ представляет собой бром, йод или (С₁-С₄)-алкилсульфат.

В этой спецификации тривиальный термин "алкил" включает в себя как прямоцепные, так и разветвленные алкильные группы. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", являются характерными только для прямоцепочного варианта, а ссылки на индивидуальные разветвленные алкильные группы, такие как "изопропил", являются характерными только для разветвленного варианта. Аналогичная договоренность касается и других тривиальных терминов.

Приемлемые значения для тривиальных терминов, упомянутых выше, являются те, что представлены ниже.

Подходящим значением для R₁, R₃ или R₄, когда он представляет собой алкил С₁-С₄, является, например, метил, этил, пропил или бутил.

Подходящим значением для X^⊖, когда он представляет собой (С₁-С₄)-алкилсульфат, является, например, метилсульфат, этилсульфат или пропил сульфат.

Подходящим положением для местонахождения арилоксиметильного заместителя в хинолиновом кольце является 3-, 5-, 6- или 7-положение, предпочтительно 3- или 6-положение.

Предпочтительное промежуточное соединение этого изобретения включает в себя соль хинолина формулы II
где R₁ является метилом или этилом; R₂ является водородом или фтором; R₃ представляет собой метил; R₄ представляет собой водород или метил; а X^⊖ является йодом или метилсульфатом.

Конкретным предпочтительным промежуточным соединением этого изобретения является, например, йодил 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина или метилсульфат 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,506-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенокси/метил] -1-метилхинолина.

Согласно следующей отличительной особенности этого изобретения оно предлагает способ получения соли хинолина формулы I, который включает в себя взаимодействие производного хинолина формулы III
где R₂, R₃ и R₄ имеют любые значения, определенные в этой спецификации раньше, с алкилирующим агентом формулы R₁ X^⊖, где R₁ имеет значение, определенное в спецификации раньше, а Х представляет собой бром, йод или (С₁-С₄)-алкилсульфат.

Подходящим значением для Х, когда он представляет собой (С₁-С₄)-алкилсульфат, является любое приемлемое значение, определенное в спецификации выше для CH₂-Z, когда он представляет собой (С₁-С₄)-алкилсульфат.

Реакцию обычно проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например, в толуоле, хлористом метилене, хлороформе, ацетонитриле, этилацетате или бутилацетате, и при температуре, например, от -10 до + 120^оС. Предпочтительно реакцию проводить в интервале температур, например, от 20 до 70^оС, используя в качестве растворителя или разбавителя толуол или хлористый метилен.

Исходное вещество формулы III может быть получено методами, общепринятыми в органической химии. Приготовление образцов таких исходных веществ описано в Европейской патентной заявке N 0385662 А2. Так, например, в ней указано, что исходное вещество формулы III может быть получено реакцией сочетания соединения формулы IV
где Z представляет собой замещенную группу, с фенолом формулы V
CH₂-OH
Подходящей замещаемой группой Z является, например, галоидная или сульфонилоксигруппа, такая как хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или толуол-4-сульфонилоксигруппа.

Подходящим образом реакция сочетания может быть проведена в присутствии подходящего основания, например, карбоната, гидроокиси, (С₁-С₄)-алкоголята или гидрида щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, метилата натрия, этилата натрия, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия. Предпочтительно реакцию алкилирования проводить в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например, N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидин-2-оне, N, N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, при температуре, например, от -10 до 150^оС, удобно при температуре, близкой к комнатной.

С другой стороны, исходное соединение формулы III, где R2 представляет собой фтор, может быть с успехом получено реакцией сочетания спирта формулы VI

с соединением формулы VII
где R₃ и R₄ имеют любые значения, определенные в спецификации выше.

Реакцию сочетания предпочтительно проводят в интервале температур, например, от -10 до 100^оС, обычно при температуре 20-40^оС, в присутствии подходящего основания, определенного выше, и в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, определенного непосредственно в этой спецификации выше, за исключением ацетона, 1,2-диметоксиэтана или тетрагидрофурана.

Приготовление спирта формулы VI описано в Европейской патентной заявке N 0385662 А2. Соединение формулы VII получают, используя методы, аналогичные тем, что описаны в этой же заявке, или в продолжающейся Европейской патентной заявке N 90306765. 0 (опубликованной как Европейская патентная заявка N 0409413; смотреть, например, ее примеры 1 и 19). Приготовление образца исходного вещества формулы VII описано в сопровождающих примерах, которые не ограничивают область притязаний данного изобретения и приведены здесь только с целью иллюстрации.

Согласно следующей отличительной особенности этого изобретения, предложено использование соли хинолина формулы I для получения 1-алкилкарбостирила формулы VIII
$$ где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют любые значения, определенные выше, включающие в себя окисление указанной соли хинолина формулы I.

Окисление может быть осуществлено обычными способами, известными в органической химии, или используя ферментативные системы, например, при помощи ферментов оксидоредуктазы, таких как хинин-окисляющий фермент печени кролика. Окисление может быть осуществлено нагреванием смеси соли хинолина формулы I и гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла, такой как гидроокиси натрия или гидроокись калия, в присутствии воздуха до температуры от 20 до 300^оС, предпочтительно до температуры от 20 до 50^оС.

Предпочтительно окисление проводят в присутствии водного раствора подходящего основания, такого как водный раствор гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла, например, гидроокиси натрия или калия, и, используя мягкий окислитель, такой как водный раствор соли щелочного или щелочного или щелочно-земельного металла, содержащей Fe (III), такой как железосинеродистый натрий или калий. Альтернативные мягкие окислители, используемые в таких щелочных условиях, включают в себя, например, перекиси, такие как перекись водорода и, например, перманганаты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как перманганат калия. Реакцию удобно проводить в присутствии подходящего инертного сорастворителя или разбавителя, такого как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в интервале температур, например, от 0 до 100^оС, предпочтительно от 20 до 70^оС.

Согласно следующей отличительной особенности этого изобретения предложен способ получения 1-алкилкарбостирила формулы VIII, где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют любые значения, определенные выше, который включает в себя:
(а) взаимодействие производного хинолина формулы III, где R₂, R₃ и R₄ имеют любые значения, определенные выше, с алкилирующим агентом формулы R₁-X, где R₁ и X имеют любые значения, определенные выше;
(b) окисление соли хинолина формулы I, полученной на стадии (а).

Реакции алкилирования, и окисления стадий (а) и (b), соответственно, можно осуществлять, используя условия, описанные выше для отдельных стадий.

Таким образом видно, что соли хинолина формулы I являются основными промежуточными соединениями при получении 1-алкилкарбостирила формулы VIII. Указанные соли хинолина можно легко получить в чистом кристаллическом виде из производных хинолина формулы III, не проводя стадию хроматографической очистки, и их легко можно превратить в нужные производные 1-алкилкарбостирила формулы VIII, которые такие можно выделить, не проводя стадию хроматографической очистки.

Ниже это изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которыми не ограничивается область притязаний данного изобретения и в которых, если не оговорено особо:
(i) испарения проводили в вакууме в роторном испарителе, а процессы обработки проводили после отфильтровывания оставшегося твердого вещества;
(ii) эксперименты проводили при комнатной температуре, то есть в диапазоне от 18 до 20^оС, и в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон;
(iii) выходы приведены только с целью иллюстрации и являются не обязательно максимально достижимыми;
(iv) промежуточные соединения формулы I и конечные продукты формулы VIII имели удовлетворительные данные микроанализов, а их структуры были обычно подтверждены данными ЯМР- и масс-спектрального метода анализа;
(v) температуры плавления являются неуточненными и их определяли, применяя автоматический прибор для определения температуры плавления Mettler SP62, или на приборе с масляной баней; температуры плавления промежуточных соединений формулы I и конечных продуктов формулы VIII определяли после рекристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, диэтиловый эфир или гексан, из индивидуального или из смеси.

П р и м е р 1. Смесь 0,367 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,2 мл йодистого метила и 7 мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок отфильтровывали и получали 0,29 г йодида 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фе- нокси/метил]-1- метилхинолина с выходом 57% температура плавления 190^оС.

6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетра- гидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Реагент Гриньяра готовили из 38,6 г 3,5-дифторбромбензола и 4,88 г магния в смеси 100 мл толуола и 50 мл тетрагидрофурана, используя следующую методику, 3,5-дифторбромбензол растворяли в толуоле (50 мл) и часть раствора (приблизительно 5% ) добавляли к перемешиваемой суспензии магния в смеси 50 мл толуола и 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре приблизительной в течение 40 мин до тех пор, пока не начиналось экзотермическое образование реагента Гриньяра. Смесь охлаждали на бане со льдом до 15-20^оС, добавляя при этом оставшийся раствор 3,5-дифторбромбензола. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

К части реагента Гриньяра (100 мл), полученного таким образом и охлажденного до температуры 15-20^оС, добавляли в течение 1 ч 10,69 г 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-она. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли к ней по очереди водный раствор соляной кислоты (25 мл, 50 мас./об) и рассол 52 мл, 30 мас. об). Толуольный слой отделяли, а водный слой экстрагировали толуолом (32 мл). Органические растворы соединяли и четырежды промывали водой по 32 мл. Этот раствор испаряли при пониженном давлении до объема 16,3 мл. Таким образом был получен концентрированный раствор (90 мас./об) 4-/3,5-дифторфенил-4-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана в толуоле. Этот концентрат нагревали до 60^оС и добавляли к нему 22,25 мл хлорбензола, поддерживая температуру смеси 60^оС. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего ее охлаждали на ледяной бане до температуры 0 + 5^оС. Осадок отделяли и промывали гексаном (2 х 10 мл). Таким образом было получено 12,2 г 4-(3,5-дифторфенил)-4-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана.

Часть вещества (7,15 г), полученного таким образом, растворяли в 25 мл N-метилпирролидин-2-она и добавляли к шламу гидрида натрия (60 мас./мас дисперсия в минеральном масле; 3,34 г) в 32 мл N-метилпирролидин-2-она, охлажденному на ледяной бане до температуры приблизительно 20^оС. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. В 2 мл N-метилпирролидин-2-она растворяли 5,22 г йодистого метила и добавляли к этой смеси. Получающуюся смесь нагревали до 30^оС и перемешивали в течение 2 часов. Таким образом был получен раствор 4-(3,5-дифторфенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана в N-метилпирролидин-2-оне, который, не выделяя, использовали на следующей стадии.

К этому раствору 4-(3,5-дифторфенил/-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана добавляли в течение часа раствор 3,71 г трет-бутанола в 2 мл N-метилпирролидин-2-она и перемешивали смесь при температуре 25^оС в течение 1 ч. Эту смесь охлаждали на ледяной бане до 5-10^оС и добавляли к ней в течение 30 мин раствор 5,82 г 6-оксиметилхинолина (ЕР 0385662 А2. Пр 6(6), сноска f) в 30 мл N-метилпирролидин-2-оне. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем выливали в 50 мл воды. После добавления 100 мл толуола смесь подкисляли до рН 6, добавляя ледяную уксусную кислоту (приблизительно 1,5 мл). Толуольный слой отделяли, а водный слой экстрагировали толуолом (100 мл). Органические растворы соединяли и промывали 100 мл воды и 100 мл насыщенного солевого раствора. Получающийся органический раствор испаряли и таким образом было получено 7,35 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фено- кси/метил] хинолина, выход 60% температура плавления 100^оС.

Данные ЯМР-спектра (CDCl₃, дельта значения) 1,95 (мультиплет, 4Н), 2,96 (синглет, 3Н), 3,7 (мультиплет, 4Н), 5,24 (синглет, 2Н), 6,6-6,9 (мультиплет, 3Н), 7,43 (мультиплет, 1Н), 7,78 (мультиплет, 1Н), 7,89 (мультиплет, 1Н), 8,18 (мультиплет, 2Н), 8,95 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 2. Смесь 0,367 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,13 мл йодистого метила, 1 мл толуола и 6 мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и получали 0,19 г йодида 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] -фенокси/метил] 1-метилхинолина, выход 37%
П р и м е р 3. Смесь 1,835 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,52 мл диметилсульфата и 25 мл хлористого метилена перемешивали и нагревали до кипения в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и получали 1,9 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенокси/метил] -1-метилхинолина, выход 77%
Данные ЯМР-спектра (CD₃OD, дельта значения) 1,90-2,05 (мультиплет, 4Н), 2,95 (синглет, 3Н), 3,65 (синглет, 3Н), 3,70-3,85 (мультиплет, 4Н), 4,70 (синглет, 3Н), 5,45 (синглет, 2Н), 6,75-6,85 (мультиплет, 2Н), 6,95 (мультиплет, 1Н), 8,00-8,10 (мультиплет, 1Н), 8,30-8,40 (мультиплет, 1Н), 8,45-8,55 (мультиплет, 2Н), 9,15-9,20 (дублет, 1Н), 9,30-9,35 (дублет, 1Н).

П р и м е р 4. Смесь 115 мл раствора 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина в толуоле (8% вес/об) и 4,75 г диметилсульфата нагревали до 60^оС и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали 30 мл толуола, сушили и получили 10,7 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина, выход 87%
П р и м е р 5. К перемешиваемому шламу 1 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина в 7 мл 1,4-диоксана добавляли раствор 2,5 г железосинеродистого калия в 7 мл водного раствора (10 мас./об) гидроокиси натрия и нагревали смесь до 50^оС в течение 2 ч. После добавления 10 мл толуола разделяли фазы. Водный слой промывали 10 мл толуола. Органические слои соединяли, промывали водой и испаряли. Таким образом было получено 0,78 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилкарбостирила, выход 96% температура плавления 145-146^оС (рекристаллизован из смеси ацетонитрила и воды, 1:1 об/об).

П р и м е р 6. К перемешиваемому шламу 1,2 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фено-кси/метил] -1-метилхинолина в 4,2 мл толуола добавляли раствор 0,1164 г железосинеродистого калия в 8,4 мл водного раствора (10% об/об) гидроокиси натрия и нагревали смесь до 60^оС в течение 3,5 ч. Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 2,1 мл толуолa, который был нагрет до температуры 60^оС в течение 3,5 ч. Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 2,1 мл толуола, который был нагрет до 60^оС. Органические слои соединяли, промывали 2N водным раствором соляной кислоты и водой. Толуольный раствор концентрировали до объема 2,5 мл, нагревали до 60^оС и добавляли к нему 2,5 мл петролейного эфира (температура кипения 100-120^оС). Смесь охлаждалась до комнатной температуры, а затем ее охлаждали до 0^оС в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали. Таким образом было получено 0,76 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилкарбостирила, выход 87% температура плавления 145,9^оС (рекристаллизован из смеси ацетонитрила и воды, 1:1 (об/об), получающиеся кристаллы были рекристаллизованы из смеси этанола и метанола, 9:1 (об/об).

Использование: в качестве ингибиторов энзима 5-липоксигеназы. Сущность изобретения: соль хинолина ф-лы I, где радикалы R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют соответствующие значения в качестве промежуточного продукта при получении 1-алкил-2-хинолона, способ его получения взаимодействием соединения ф-лы II, где радикалы R₂, R₃ и R₄ имеют соответствующие значения и способ получения 1-алкил-2-хинолона ф-лы III, где радикалы R₂, R₃ и R₄ имеют соответствующие значения, взаимодействием производного хинолина ф-лы IV, где радикалы R и R имеют соответствующие значения с алкилирующим агентом R₁-X, где R₁ и X имеют соответствующие значения, с последующим окислением полученного продукта. Структура соединений ф-л I, II, III и IV. 2 с. и 3 з. п. ф-лы.

1. Соль хинолина общей формулы

где R₁ и R₃, одинаковые или различные, каждый С₁ С₄-алкил;
R₂ водород или фтор;
R₄ водород или С₁ С₄-алкил
X^⊖ бром, йод или С₁ С₄-алкилсульфат. 2. Соль хинолина по п.1 общей формулы

где R₁ метил или этил;
R₂ водород или фтор;
R₃ метил;
R₄ водород или метил;
X^⊖ йод или метилсульфат. 3. Соль хинолина по п.1, выбранная из йодида 6-[(3-фтор-5-(4- метокси-3,4,5,6 -тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)фенокси) метил]-1-метилхинолина и метилсульфата 6-[(3-фтор-5-) 4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2Н- пиран-4-ил) фенокси)метил]-1- метил-хинолина. 4. Способ получения соли хинолина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного хинолина общей формулы

где R₂, R₃ и R₄ имеют любые значения, определенные в п.1,
с алкилирующим агентом общей формулы
R₁ Х,
где R₁ имеют любые значения, определенные в п.1,
Х бром, йод или С₁ С₄-алкилсульфат. 5. Соли хинолина общей формулы

где R₁ и R₃, одинаковые или различные каждый С₁ С₄-алкил;
R₂ водород или фтор;
R₄ водород или С₁ С₄-алкил;
X^⊖ бром, йод или С₁ С₄-алкилсульфат,
в качестве промежуточного продукта при получении 1-алкил-2-хинолона. 6. Способ получения 1-алкил-2-хинолона общей формулы

где R₁ R₄ имеют указанные значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного хинолина общей формулы

где R₂, R₃ и R₄ имеют указанные значения,
с алкилирующим агентом общей формулы
R₁ Х,
где R₁ имеет указанные значения;
X- бром, йод или С₁ С₄-алкилсульфат,
с последующим окислением полученного продукта.