СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ХЛОР-4-НИТРОФЕНОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07C205/26 C07B39/00 

Изобретение относится к синтезу органических веществ, в частности 2-хлор-4-нитрофенола, который используется в качестве действующего начала противогрибкового препарата "Нитрофунгин". Нитрофунгин применяют при грибковых поражениях кожи: эпидермофитии, трихофитии, грибковых экземах, кандидозе кожи и др. (Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. М." Медицина, 1979, с. 162; Червяков и др. Лекарственные средства в ветеринарии. М. Колос, 1980, с. 347).

До настоящего времени "Нитрофунгин" в СНГ не производился и закупался в Чехословакии, а аналоги и заменители этого препарата в России отсутствуют.

Известен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола из 2-хлорфенола. Щелочной раствор 2-хлорфенола и нитрита натрия обрабатывают кислотой. Полученный 4-нитрозо-2-хлорфенол окисляют азотной кислотой (патент Великобритании N 2011386, С 07 С 79/22, 1979).

Недостатком этого способа является то, что окисление 4-нитрозо-2-хлорфенола проводят под давлением. Кроме того, нитрозирование 2-хлорфенола в щелочной среде способствует образованию высокотоксичных веществ диоксинов.

По второму методу 2-хлор-4-нитрофенол получают добавлением минеральной кислоты к щелочному раствору 2-хлорфенола и нитрита натрия. Образовавшийся 2-хлор-4-нитрозофенол окисляют разбавленной азотной кислотой и получают 2-хлор-4-нитрофенол с выходом 50,4% (патент Великобритании N 1165637, РЖХ, 1970: 9 Н 179 Н).

К недостаткам этого способа относится низкий выход целевого продукта, возможность образования диоксинов в щелочной среде и использование в качестве исходного 2-хлорфенола, получение которого и очистка сопряжены с рядом экспериментальных трудностей.

Третий путь синтеза 2-хлор-4-нитрофенола заключается в хлорировании 4-нитрофенола в уксусной кислоте (патент ЧССР N 181644, кл. С 07 С 79/12, 1980).

Недостатком этого способа является использование газообразного хлора, которым насыщают уксусную кислоту до определенной массы, а это существенно осложняет промышленное производство препарата рассмотренным способом.

По четвертому методу получают 2-хлор-4-нитрофенол, пропуская хлор в смесь разбавленной соляной кислоты и 4-нитрофенола при температуре выше температуры плавления 4-нитрофенола, но ниже его разложения (патент США N 2629645, 24.02.53 РЖХ 55:30056П). Этот способ является наиболее близким к предполагаемому изобретению и принимается за прототип.

К недостаткам этого способа относится хлорирование газообразным хлором при температуре, близкой к температуре плавления 4-нитрофенола и кипения раствора. Проведение реакции в этих условиях требует четкого контроля за количеством и скоростью пропускания газа, поскольку велика вероятность протекания побочных процессов, снижающих выход целевого продукта. Эти процессы делают процесс нетехнологичным.

Целью изобретения является создание более технологичного и экологически чистого способа получения 2-хлор-4-нитрофенола, обеспечивающего более высокий выход продукта.

Сущность способа, заключающаяся в хлорировании 4-нитрофенола в солянокислом растворе, отличается тем, что осуществляют окислительное хлорирование при 25-30^оС путем добавления к солянокислому раствору 4-нитрофенола азотной кислоты либо перекиси водорода.

В предлагаемом способе исключена необходимость применения газообразного хлора и проведение процесса при высоких температурах, что делает способ более технологичным. Кроме того, возможность дозировки окислителя позволяет контролировать процесс и избежать образование побочного 2,6-дихлор-4-нитрофенола, а это приводит к увеличению выхода целевого продукта и его чистоты.

П р и м е р 1. Смешивают 25 г (0,18 моль) 4-нитрофенола с 200 мл соляной кислоты (конц. 35-38%). К полученной суспензии добавляют эквивалентное количество (0,18 моль) азотной кислоты (20-30%) с такой скоростью, чтобы температура реакции не поднималась выше 30^оС (при необходимости охлаждают водой).

Реакционную смесь перемешивают 3-4 ч и отфильтровывают. Выход продукта составляет 25,5 г (82%). После перекристаллизации из воды выход 2-хлор-4-нитрофенола 20,5 г (65%), т.пл. 109-110^оС. Т.пл. лит. 111^оС. Содержание азота, N_расч. 8,08, N_эксп. 8,36; 8,22.

П р и м е р 2. Смешивают 25 г (0,18 моль) 4-нитрофенола, 50 мл воды и 125 мл соляной кислоты (конц. 35-38%). К полученной суспензии при перемешивании прибавляют эквивалентное количество (0,18 моль) перекиси водорода (19-30%). Температуру реакционной смеси поддерживают до 30^оС холодной водой. После прибавления окислителя массу перемешивают 3 ч, отфильтровывают и промывают холодной водой. Выход 2-хлор-4-нитрофенола составляет 26 г (83%). Т. пл. 109-110^оС.

Влияние концентрации окислителя (H₂O₂,HNO₃) на выход 2-хлор-4-нитрофенола в условиях примеров 1 и 2 соответственно (мольное отношение окислитель 4-нитрофенол 1:1) показано в таблице.

Использование: в качестве полупродукта для синтеза нитрофунгина. Сущность изобретения: продукт 2-хлор-4-нитрофенол. Выход 83% Реагент 1: 4-нитрофенол. Реагент 2: соляная кислота. Условия реакции: в присутствии окислителя 20 30%-ной азотной кислоты или 19 30%-ной перекиси водорода при массовом соотношении фенол: окислитель 1 1.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ХЛОР-4-НИТРОФЕНОЛА формулы

исходя из 4-нитрофенола в среде соляной кислоты, отличающийся тем, что процессс проводят в присутствии окислителя 20 30%-ной HNO₃ или 19 - 30%-ной H₂O₂ при молярном соотношении 4-нитрофенол: окислитель 1 1.