СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛ- ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛПИПЕРАЗИНИЛБУТИЛАЗОЛОВ Российский патент 1996 года по МПК C07D241/04 C07D239/26 C07D277/64 

Изобретение относится к способу получения производных арил(или гетероарил)-пиперазинил-бутил-азолов общей формулы (I):
Ar-NN-(CH₂)₄-, (I) где Аr азотсодержащий ароматический радикал, выбранный из возможно замещенного С₁-С₆ алкилом или галогеном 2-пиримидина, 2-N-метилимидазола и 3-(1,2-бензизотиазола); Z₁ атом азота или атом углерода, который может быть замещен, обозначаемый С-R₁;
Z₂ атом азота или возможно замещенный атом углерода, обозначаемый С-R₂;
Z₄ атом азота или возможно замещенный атом углерода, обозначаемый С-R₄;
R₁,R₂,R₃ и R₄, одинаковые или разные, атом водорода, галоген, низший алкильный радикал, нитро-радикал, гидроксильный радикал, низший алкокси-радикал, циано-радикал, карбоксильный радикал, карбоксамидо-радикал, алкилкарбоксилатный радикал, фенил, возможно замещенный низшим алкоксилом.

Производные 1-(4-[4-[арил(или гетероарил)]-1-пиперазинил]-бутил)-1Н-азола общей формулы (I) являются веществами с фармакологической активностью в отношении центральной нервной системы, в особенности они обладают анксиолитической и трансквилизирующей активностями, также как антидепрессивной активностью при ингибировании абстинентного синдрома и при нарушениях, связанных с познанием, и воздействуют на сердечно-сосудистую систему, в частности проявляют антигипертензивную активность [1]
Производные 1-{4-[4-[арил(или гетероарил)]-1-пиперазинил]-бутил}-1Н-азо- лов получают с помощью следующих методов.

Взаимодействием соединения общей формулы (II):
Ar-NN-(CH₂)₄-X (II) где Аr имеет вышеуказанные значения и Х обозначает атом галогена или удаляемую группу, выбираемую среди тозилокси или мезилокси, с соединением общей формулы (III):
H-, (III) где Z₁,Z₂,Z₄ и R₃ имеют вышеуказанные значения.

Путем реакции соединения общей формулы (IV):
X-(CH₂)₄-, (IV) где Z₁,Z₂,Z₄, R₃ и Х имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (V):
Ar-NN-H, (V) где Аr имеет вышеуказанные значения.

Путем реакции соединения общей формулы (VI):
H-NN-(CH₂)₄-, (VI) где Z₁,Z₂,Z₄ и R₃ имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (VII):
Ar X (VII) где Ar и Х имеют вышеуказанные значения.

Взаимодействием соединения общей формулы (VIII):
Ar-NN-(CH₂)₄-NH₂ (VIII) где Ar имеет вышеуказанные значения, с 2,5-диметокситетрагидрофураном.

Изобретение относится к способу получения производных общей формулы (I), который позволяет улучшить выход этих продуктов.

Согласно изобретению производные общей формулы (I) получают взаимодействием соединения общей формулы (IХ):
Ar-NN X^-, (IХ) где Аr и Х имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (III):
H-, (III) где Z₁,Z₂,Z₄,R₁,R₂,R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения.

Реакция между соединениями общих формул IХ и III осуществляется в адекватном растворителе, например диметилсульфоксиде; диметилформамиде; спирте, таком как этанол или любой из пропанолов или бутанолов; ароматическом или неароматическом углеводороде, таком как гептан, бензол или толуол; простом эфире, таком как диоксан или дифениловый эфир; или смеси этих растворителей; предпочтительно используют диметилформамид. Эта реакция осуществляется в присутствии неорганического основания, такого как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смесь этих оснований, также как органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или трет.-бутоксид калия; предпочтительно используют карбонат калия.

Наиболее адекватные температуры изменяются от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, предпочтительно от 80 до 160^оС, время реакции составляет 1-24 ч.

Работая таким образом, получают производные общей формулы (I) с очень высокой степенью чистоты. Эти производные, кроме того, получают по способу, очень просто осуществляемому в промышленности и дающему очень высокие выходы.

Исходные продукты общей формулы IХ получают способами, описанными, например: Yevich J.Р. и др. J.Мed. Chem. 1986, 29, 359.

Большое количество соединений получают по предлагаемому способу. Их физико-химические характеристики указаны в табл.1-3. Получение нескольких производных общей формулы (I) описано ниже более детально.

П р и м е р 11. Получение 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-(2-пиримидинил)-1-пиперази- нил]-бутил}-1Н-имидазола.

В течение 14 ч при 130-135^оС нагревают смесь 450 г (1,5 ммоль) 8-(2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро/4,5/-деканбромида, 225 г (1,5 ммоль) 4,5-дихлор-2-метилимидазола и 300 г (2,25 ммоль) карбоната калия, в 2 л диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 503 г (91%) 4,5-дихлор-2-метил-1-{ 4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил]-1Н-имида- зола в виде жидкости.

Спектральные данные для идентификации этого продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 16. Получение 1-{4-[4-(2-пи- римидинил)-1-пиперазинил]-бутил]-1Н-бен- зимидазола.

Нагревают при 140-145^оС в течение 14 ч смесь 450 г (1,50 ммоль) 8-(2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро/4,5/-деканбромида, 177 г (1,50 ммоль) бензимидазола и 307 г (2,25 ммоль) карбоната калия, в 2 л диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 457 г (91%) 1-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил} 1Н-бензимидазола с температурой плавления 85-88^оС.

Спектральные характеристики для идентификации этого продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 27. Получение 1-4-4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил-бутил-1Н-пиразо- ла.

Нагревают при 140^оС в течение 14 ч смесь 730 г (3,59 ммоль) 8-(2пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро (4,5)-декан-бромида, 275 г (4,05 ммоль) пиразола и 745 г (5,4 ммоль) карбоната калия, в 3 л диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 650 г (94%) 1-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-бутил}-1Н-пи- разола в виде жидкости.

Спектральные характеристики для идентификации этого продукта даны в табл.1.

П р и м е р 34. Получение 4-хлор-1-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] -бутил}-1Н-пиразола.

Нагревают при 120-125^оС в течение 22 ч смесь 8,5 кг (28,41 ммоль) 8-(2-пиримидинил)-8-аза-5-азониаспиро/4,5/-деканбро-мида, 3,5 кг (34,14 ммоль) 4-хлорпиразола и 5,5 кг (39,8 ммоль) карбоната калия, в 25,5 л диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 7,94 кг (87%) 4-хлор-1-{4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил] бутил}-1Н-пиразола в виде жидкости.

Спектральные характеристики для идентификации этого продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 77. Получение 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутил}-1Н-имидазо ла.

Нагревают при 130^оС в течение 20 ч смесь 130 г (0,4 ммоль) 8-(2-метоксифенил)-8-аза-5-азониаспиро/4,5/-декан-бромида, 66 г (0,44 ммоль) 4,5-дихлор-2-метилимидазола и 8,2 г (0,6 ммоль) карбоната калия, в 700 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 130 г (82%) 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутил}-1Н-имидазо ла с температурой плавления 82-83^оС.

Спектральные характеристики для идентификации этого продукта представлены в табл.2.

П р и м е р 88. Получение 4-хлор-1-{4-[4-(3-(1,2-бензизотиазолил))-1-пиперазинил]-бутил}-1Н-пиразола.

Нагревают при 140^оС в течение 18 ч смесь 67 г (0,19 ммоль) 8-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-8-аза-5-азониаспиро/4,5/-декан- бромида, 20,5 г (0,2 ммоль) 4-хлорпиразола и 41 г (0,3 ммоль) карбоната калия, в 300 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, добавляют хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом и получают 60 г (80%) 4-хлор-1-{ 4-[4-(3-(1,2-бензизотиазолил))-1-пиперазинил] -бутил}-1Н-пиразола в виде жидкости.

Спектральные характеристики для идентификации этого продукта представлены в табл.3.

Сущность изобретения: продукт - производные арил- или гетероарилпиперазинилбутилазолов ф-лы 1 при соответствующих значениях радикалов. Реагент 1: производное пиперидина ф-лы 2. Реагент 2: гетероцикл ф-лы 3. Условия реакции: в среде органического растворителя. Структура соединений ф-л I - III приведена в тексте описания. 3 з. п. ф-лы, 3 табл.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛ- ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛПИПЕРАЗИНИЛБУТИЛАЗОЛОВ общей формулы

где Ar - фенил, который может быть замещен галогеном, или С₁ - С₄-алкокси или азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы: 2-N-метилимидазол, 3-(1,2-бензизотиазол) или 2-пиримидин, который может быть замещен С₁ - С₆-алкилом или галогеном;
Z₁ - азот или -C-R₁;
Z₂ - азот или -C-R₂;
Z₄ - азот или -C-R₄;
R₁, R₂, R₃ и R₄ - одинаковые или разные, водород, галоген, низший алкил, нитро, гидрокси, низший алкокси, циано, карбоксил, карбоксамидо, алкилкарбоксилат, фенил, который может быть замещен низшим алкоксилом, сульфоно, сульфонамидо, возможно замещенный на аминогруппе низшим алкилом, амино,
взаимодействием производного пиперазина с гетероциклическим соединением общей формулы

где Z₁, Z₂, Z₄ и R₃ имеют указанные значения,
в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного пиперазина используют соединение общей формулы

где Ar имеет указанное значение;
X - галоген. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диметилформамид. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии карбоната калия. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при 120 - 140^oС в течение 14 - 22 ч.