ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ-(ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)- ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1997 года по МПК C07D403/06 C07D403/14 A61K31/495 C07D403/14 C07D241/04 C07D257/02 

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений. В частности, изобретение относится к новым производным 1-{4-/4-(2-арил (или гетероарил)-1-пиперазинил/-алкил}-1H-азола, способу их получения, а также к их применению в фармкомпозициях.

Уже известны 1-{4-/4-(арил (или гетероарил))-1-пиперазинил/-алкил}-N-гетероциклилдионы, например:
Wu, Y. H. и др. J.Med. Chem. 1969, 12, 876; Wu Y.H. и др. J. Med. Chem. 1972, 15, 477; Temple D.L. и др. Патент США N 4456756; Yevich J.P. и др. J. Med. Chem. 1983, 26, 194; с другой стороны, азолы описаны во французском патенте A. Colombo и др. ФР 2642759).

В настоящее время заявитель открыл, что новые производные 1-{4-/4-(2-арил (или гетероарил))-1-пиперазинил/-алкил}-1H-азола, а также их физиологически приемлемые соли, оказывают фармакологическое действие на центральную нервную систему, в частности, они оказывают анксиолитическое и успокаивающее, а также антидепрессивное действие при ингибировании абстинентного синдрома и при мозговых нарушениях, связанных со старческим слабоумием, расстройстве памяти, а также на сердечно-сосудистую систему, в частности, антигипертензивное действие.

Соединения, согласно изобретению отвечают общей формуле 1:

где Ar фенил, который может быть замещен хлором, метокси или представляет собой 2-N-метилимидазол, 3-/1,2-бензотиазол/ или представляет собой группу формулы:

R₃ водород, галоген, карбоксил, карбоксамид, фенил;
Z₁ азот или группа C-R₁;
Z₂ азот или группа C-R₂;
Z₄ азот, группа C-R₄;
Z₅ азот или CH;
Z₆ аза или группа метилена;
R₁ водород, галоген, низший алкил, фенил;
R₂ водород, низший алкил или
R₁ и R₂ вместе образуют радикал -CH=CH-CH=CH-;
R₂ и R₃ вместе образуют радикал -CH=CH-CH=CH-;
R₄ водород, фенил, трифторметил, галоген,
R₃ и R₄ вместе образуют радикал -CH=CH-C/C1/=CH-, -CH=C(C1)-CH=CH-, -CH= C(CH₃)-C(CH₃)=CH-;
и при условии, что Z₅ означает азот, Z₆ группа метилена; n=1-3;
и если Ar представляет собой группу

то Z₁, Z₂, Z₄, Z₅ вместе образуют бензимидазол, который может быть замещен галогеном или их соль лимонной кислоты, за исключением когда:
Ar является фенилом, который может быть замещен хлором метокси-группой, Z₂ и Z₅ представляют собой каждый атом азота, Z₁ - представляет группу C-R₁ и Z₄ представляет собой C-R₄, причем R₃ и R₄ вместе образуют -CH=CH-C(C1)= CH-, -CH=C(C1)-CH=CH-, -CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH- и за исключением соединений, в которых Z₁, Z₂, Z₄, Z₅ или Z₁, Z₂, Z₄, Z₆ все представляют собой атом азота.

Изобретение относится также к способу получения производных арилпиперазинил алкилазолов формулы II:

где Ar'- представляет собой группу

или 3-(1,2-бензотиазол) или фенил, который может быть замещен метокси, галагеном;
Z₁ представляет собой азот или , где водород, фенил, низший алкил;
Z₂ представляет собой азот или C-R₂, где R₂ - водород, низший алкил или и R₂ вместе образуют -CH=CH-CH=CH-,
Z₄ представляет собой N или C-R₄, где R₄ представляет собой водород, фенил, трифторметил, галоген;
R₃ водород, фенил, карбоксамид, COOH, галоген или R₃ и R₄ вместе образуют группу -CH=CH-CH=CH- или -CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH-,
Z₅ представляет собой азот;
Z₆ -CH₂-; n 1-3.

За исключением случаев, когда:
Z₂ и Z₅ представляют каждый атом азота,
Z₁ представляет группу
где приведены выше и Z₄ группу C-R₄, где R₄ приведены выше, причем R₃ и R₄ вместе образуют -CH=CH-CH=CH- или -CH=C(CH₃)-C(CH₃)=CH- и за исключением соединений, в которых Z₁, Z₂, Z₄, Z₅ все представляют азот, заключающемуся в том, что осуществляют реакцию соединения общей формулы III:

где Ar' приведены выше, X означает галоген, с соединением общей формулы IV:

где Z₁-Z₄ имеют указанное выше значение.

Реакция осуществляется в присутствии соответствующего растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилформамида, спирта, ароматического или неароматического углеводорода, простого эфира, такого как диоксан или дифениловый эфир, или смеси этих растворителей. Эта реакция преимущественно проводится в присутствии основания, такого как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, или смеси этих соединений.

Наиболее подходящие температуры варьируются между комнатной температурой и температурой флегмы растворителя, а время реакции заключено между 1 и 24 ч.

Поскольку реакция приводит к образованию смесей изомеров, то по окончании реакции осуществляют разделение компонентов физическими методами, такими как перегонка, кристаллизация или обычные хроматографические методы.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей анксиолитической, успокаивающей, антидепрессивной и антигипертензивной активностью, содержащей в качестве активного канала производное арил- (или гетероарил) пиперазинил-алкил-азола в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые добавки.

Для иллюстрации заявитель направляет примеры галеновых формулировок на основе соединений согласно изобретению в качестве активного начала:
Пример рецептуры для таблетки, мг:
Активное начало 5
Лактоза 60
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Повидон 5
Предварительно желатинизированный крахмал 3
Коллоидный диоксид кремния 1
Стеарат магния 1
Вес таблетки 100
Пример рецептуры для желатиновой капсулы, мг:
Активное начало 10
Полиоксиэтиленированный глицерид 135
Бегенат глицерина 5
Индифферентное вещество: мягкая желатина для подведения до количества - 150
Можно привести пример суспензии на 10 мл:
Активное начало 0,05
Глицерин 1,00
70%-ный сорбитан 1,00
Сахар Na 0,01
Метил-парагидроксибензоат 0,08
Вода До 10 мл
В последующих примерах указано получение новых производных в соответствии с изобретением. Описаны также некоторые виды применения.

Пример 16
Получение 1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-бензимидазола.

Нагревают до образования флегмы в течение 14 ч смесь, состоящую из 6 г (20 ммоль) 2-/4-(4-бромбутил)-1-пиперазинил/-пиримидина, 2,36 г (20 ммоль) бензимидазола и 4,1 г (30 ммоль) карбоната калия в 60 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, прибавляют хлороформ, промывают водой, сушат на сульфате натрия, выпаривают под вакуумом и получают 4,8 г 1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-бензимидазола, который можно перекристаллизовать в этиловом эфире, с температурой плавления 85-88^oC.

Соединения, идентифицированные примерами 2-16, 20, 23, 25-31, 36-41, 43 и 44, получены по той же самой процедуре, а данные для их идентификации приводятся в таблицах I, II и III.

Примеры 17 и 18
Получение 1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -3H-имидазол-/5,4-b/-пиридина и 1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-имидазо-/4,5-b/пиридина.

Следуют по способу A, но используя 1H-имидазо-/4,5-b/-пиридином в качестве исходного реагента.

Получают таким образом смесь этих двух компонентов, которую разделяют методом препаративной хроматографии высокого давления.

Соединения, идентифицированные примерами 17-19, 21, 22 и 24, получены при помощи подобного метода, а данные для их идентификации приводятся в табл. 1.

Пример 35
Получение 4-хлор-1-/4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил/-1H/-пиразола.

Нагревают до образования флегмы в течение 24 ч смесь, состоящую из 3,56 г (15 ммоль) N-(4-бромбутил)-4-хлорпиразола, 2,43 (15 ммоль) 1-фенилпиперазина и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия в 50 мл диметилформамида. Выпаривают под вакуумом, прибавляют хлороформ, промывают водой, сушат на сульфате натрия, выпаривают под вакуумом и получают 3,1 г 4-хлор-1-/4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил/-1H-пиразола, который можно перекристаллизовать в этиловом эфире, с температурой плавления 58-61^oC.

Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.2.

Пример 1
Получение 1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-пиррола.

Нагревают до образования флегмы в течение 1 ч смесь, сотоящую из 4 г (17 ммоль) 2-/4-(4-аминобутил)-1- пиперазинил/-пиримидина и 3,3 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 10 мл уксусной кислоты. Приливают к холодной воде, нейтрализуют при помощи 10% гидроксида натрия, экстрагируют хлороформом, сушат, выпаривают и получают 2,2 г 1-{4-/4-2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-пиррола.

Продукты из примеров 32-34 получены по той же самой процедуре.

Спектроскопические данные для идентификации этих продуктов приведены в табл.1 и 2.

Пример 6
Получение 4-карбокси-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-пиразола.

Нагревают до образования флегмы в течение 4 ч смесь, состоящую из 4,4 г (12,2 ммоль) 4-карбоксилата этил -1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-пиразола в 50 мл 2н HCl. Охлаждают при помощи ледяной бани, нейтрализуют посредством аммиака и экстрагируют хлороформом. Получают таким образом 3,4 г 4-карбокси-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-пиразола с температурой плавления 104-105^oC.

Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.1.

Пример 5
Получение 4-карбоксамидо-1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-пиразола.

Медленно прибавляют 1,1 г (10,3 ммоль) этилхлорформиата к охлажденному до температуры 0^oC раствору, содержащему 3,4 г (10,3 ммоль) 4-карбокси-1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-пиразола (пример 6) и 1,04 г (10,3 ммоль) триэтиламина в 90 мл диметилформамида. Спустя 30 мин пропускают поток сухого аммиака, оставляют при перемешивании в течение 1 ч при температуре 0^oC, оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч, отфильтровывают, промывают при помощи диметилформамида, сушат, выпаривают и получают 1,5 г 4-карбоксамидо-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-пиразола, который можно перекристаллизовать в ацетоне, с температурой плавления 124^oC.

Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.1.

Способ H
Пример 45
Получение 1,3-диметил-5-{3-/4-(2- метоксифенил)-1-пиперазинил/-пропиламино}-1H-пиразола.

Приготавливают суспензию, состоящую из 0,5 г (13 ммоль) алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидрофурана и прибавляют по капле в течение 30 мин раствор, содержащий 3,9 г (11 ммоль) 1,3-диметил-5-{3-/4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил/-пропионамидо}-1H-пиразола в 50 мл тетрагидрофурана. Поддерживают при комнатной температуре в течение прибавления, а затем нагревают до образования флегмы в течение 3 ч. Разрушают избыток алюмогидрида лития, отфильтровывают нерастворимую минеральную фракцию, удаляют тетрагидрофуран, растворяют при помощи хлороформа, промывают в воде, сушат при помощи безводного сульфата натрия, выпаривают досуха и получают 3 г (81%) 1,3-диметил 5-{ 3-/4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил/-пропиламино}-1H-пиразола.

Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.3.

Пример 42
Получение цитрата 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1- пиперазинил/-бутил}-1H-имидазола.

Растворяют 5 г 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-имидазола (пример 11) в 50 мл этилового спирта и прибавляют раствор, содержащий 3,15 г моногидрата лимонной кислоты в 20 мл этанола. Перемешивают в течение 1 ч и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре. Получают 7,1 г кристаллов с температурой плавления 137-138^oC, которые соответствуют цитрату 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил}-1H-имидазола.

Спектроскопические данные для идентификации этого продукта приведены в табл.3.

Биологическая активность
Анксиолитическое и/или успокаивающее действие
Для соединений из нескольких примеров показывают действие на центральную нервную систему и, в частности, их анксиолитическое и успокаивающее действие при помощи теста на условную ответственную реакцию аверсии по методике J.S. New et cols. (J.S. New, J.P Yevich, M.S. Eison, D.P. Taylor, L.A. Riblet, C. P. Vander Maelen, D.L. Templ, J. Med. Chem, 1986, 29, 1476).

В этом тесте используют самцов крыс Wistar весом 200 г, натренированных для преодоления барьера в клетке с отклонением и с выходом (Shuttle box) (Letica, стандарт LI 910 и LI 2700) через 30 с после их введения в клетку.

Соединения с анксиолитическим или успокаивающим действием устраняют условную ответную реакцию аверсии.

Тренировка: первый день 11 опытов с интервалом в 3 мин. Электрошок по лапам до 30 с (5 мА, 0,1 с, 10 с).

Второй и третий дни: 2 опыта в день только с отобранными крысами (по сумме точных исполнений первого дня (за исключением первого опыта) > 14).

День испытания: группы сформированы отобранными крысами. Введение соединения или растворителя осуществляется оральным путем за 45 мин до начала изучения.

В табл.4 обобщены результаты, полученные для нескольких соединений.

Учитывая их фармакодинамические свойства, производные 1{-4-/4-(2-арил (или гетероарил))-1-пиперазинил/-бутил}-1H-азолов по изобретению могут удовлетворительным образом применяться для лечения людей и животных, в частности, при лечении нарушений центральной нервной системы, а особенно для лечения беспокойства или в качестве транквилизаторов.

При лечении людей вводимая доза, разумеется, зависит от тяжести заболевания. Обычно она заключается между примерно 5 и примерно 100 мг/день. Производные по изобретению могут вводиться, например, в виде таблеток, растворов или суспензий или желатиновых капсул.

Ингибирование (замедление) абстинентного синдрома
Используют тест ящика на свету /в темноте, описанный B. Cos-tall et al. (J. Phar. Pharmasol, 1988, 40, 494-500). Помещают мышь в светлую зону ящика, разделенного на два пространства: одно хорошо освещенное (ящик на свету), а другое слабо освещенное (ящик в темноте).

1. Считают, сколько раз мышь встает на задние лапы в каждом пространстве в течение 5 мин (смотри колонку 1 в табл. 5).

2. Активность в каждом пространстве определяется подсчетом числа пересечений квадратов, на которые делится каждое пространство (смотри колонку 2 в табл. 5).

3. Определяют время, проведенное в темном ящике в течение 5 мин подсчета (смотри колонку 3 в табл.5).

4. Определяют начальный латентный (скрытый) период, т.е. время, прошедшее с того момента, когда животное помещают в освещенный ящик, в начале испытания до его входа в темный ящик (смотри колонку 4 в табл.5).

Определяют анксиолитическое и анксиогеническое поведение мышей в ходе различных периодов обработки, сравнивая его все время с поведением контрольной группы животных, не подвергнутых никакой обработке.

Виды обработок и экспериментальная схема:
1. Влияние определенной обработки (диазепам, кокаин, спирт или никотин), осуществляемой посредством ежедневного введения в течение периода от 7 до 14 дн. Эта обработка вызывает анксиолитическую ответную реакцию (активность и время присутствия в освещенном ящике увеличиваются).

Дозировки:
диазепам: 10 мг/кг внутрибрюшинным путем 2 раза в день в течение 7 дн;
кокаин: 1 мг/кг внутрибрюшинным путем в течение 14 дней;
спирт: введение 8% (вес/объем) раствора в воде в виде питья в течение 14 дн;
никотин: 0,1 мг/кг внутрибрюшинным путем 2 раза в день в течение 7 дн.

2. Перерыв в обработке, что за 24 ч вызывает абстинентный синдром, который проявляется как анксиогеническая ответная реакция (увеличивает активность и нахождение в темном ящике).

3. Другие различные группы, помимо диазепама, кокаина, спирта или никотина, подвергаются обработке, включающей соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, и в качестве сравнения обработке буспироном или ипсапироном. В этих группах также учитывают обработку диазепамом, кокаином, спиртом или никотином и наблюдают также ответную реакцию по истечении 24 ч.

Изученное соединение и испытанные дозы были следующими:
4,5-дихлор-2-метил-1-{ 4-/4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил/-бутил} -1H-имидазолцитрат (примерно 42) с дозой 1 мкг/кг через рот 2 раза в день.

Наблюдаемые результаты собраны в табл.5, приведенной ниже.

Ответные реакции, полученные при помощи соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, были следующими:
Производное по примеру 42 ингибирует абстинентный синдром, который проявляется как ответная анксиогеническая реакция, вызванная диазепамом, кокаином, спиртом и никотином, и, кроме того, оно поддерживает значительную анксиолитическую ответную реакцию, когда прерывают введение диазепама, кокаина, спирта или никотина.

Буспирон поддерживает абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается диазепамом и кокаином. Вместе с тем, когда прерывают обработку при помощи спирта и никотина, то абстинентный синдром, т.е. анксиогенез, больше не существует. Буспирон в значительной мере ингибирует только несколько параметров анксиогенической ответной реакции после прерывания обработки спиртом.

Ипсапирон поддерживает абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается диазепамом, кокаином и никотином. Ипсапирон ингибирует абстинентный синдром, который проявляется в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается действием спирта.

Таким образом, производные с общей формулой 1 в соответствии с изобретением являются полезными в качестве активных веществ лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений, связанных с абстинентным синдромом, который проявляется, в частности, в виде анксиогенической ответной реакции и который вызывается резким прекращением продолжительной обработки при помощи бензодиазепинов, таких как диазепин, кокаин, спирт и/или никотин.

При лечении людей доза введения, разумеется, зависит от тяжести синдрома.

Обычно она заключается между примерно 5 и примерно 100 мг/день.

Антигипертензивная активность
Для соединений из нескольких примеров показывают действие на сердечно-сосудистую систему, в частности, их антигипертензивную активность. Эта активность проявляется в виде защиты животных от смерти, вызываемой внутривенным введением норепинефрина, который создает гипертензивный криз у крыс.

Тест на антагонизм к норепинефриту у крыс:
Выявляют антигипертензивное действие при помощи теста, описанного P.A.J. Janssen et cols (P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellehens, F.J. Verbruggen et J.M. Van Nueten, Arzneim, Forsch, 1963, 13, 205).

В этом тесте используют самцов крыс Wistar весом 200 г. Изучаемое соединение вводят внутрибрюшинным путем, а спустя 2 ч вводят внутривенным путем 1,25 мг/кг норепинефрита. Эта обработка вызывает смерть у контрольных животных.

Начальная доза введения в этих исследованиях составляет 40 мг/кг внутрибрюшинным путем.

Определяют ДЕ-50 для наиболее активных соединений и обобщают полученные результаты в табл.6.

Действие на улучшение узнавания
Для соединения по примеру 42 выявляют действие на улучшение узнавания.

Изучают влияние этого соединения на процесс привыкания мышей по тесту в ящике на свету/в темноте, описанном J.M. Barness et colls (Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 35, 955-962). С одной стороны, изучают влияние на обучение (скорость привыкания), а с другой стороны, способность блокирования противоположных эффектов, вызванных эскополамином.

Помещают мышь в светлую зону ящика, разделенного на два пространства: одно, хорошо освещенное (ящик на свету), а другое, слабо освещенное (ящик в темноте).

1. Считают, сколько раз мышь встает на задние лапы в каждом пространстве в течение 5 мин (см. колонку 1 в табл.7).

2. Активность в каждом пространстве определяется подсчетом числа пересечений квадратов, на которые делится каждое пространство (см. колонку 2 в табл.7).

3. Определяют время, проведенное в темном ящике в течение 5 мин подсчета (см. колонку 3 в табл.7).

4. Определяют начальный латентный период, т.е. время, прошедшее с того момента, когда животное помещают в освещенный ящик, в начале испытания до его входа в темный ящик (см. колонку 4 в табл.7).

Для животных-свидетелей проводят две обработки растворителем в день. Животным, обрабатываемым при помощи соединения по примеру 42, вводят две дозы в день величиной 0,00001 нг/кг этого соединения через рот. Та же самая операция повторяется ежедневно в течение 5 дн.

Животные обучаются оставаться больше времени в темном ящике и быстрее устремляться туда.

На шестой день вводят эскополамин (2x0,25 мг/кг внутрибрюшинным путем). В результате этой обработки животные из группы свидетелей "забывают" о выученном поведении, которое заключается в том, чтобы оставаться больше времени в темном ящике.

На седьмой день они восстанавливают выученную привычку.

Обработка при помощи соединения, которое улучшает узнавание, приводит к тому, что:
1. Выученное поведение улучшается, обучение осуществляется быстрее, а время пребывания в таком ящике увеличивается.

2. Обращение обучения, вызываемое эскополамином, полностью блокируется.

Полученные результаты обобщены в табл.7. Они показывают, что соединение по примеру 42 обладает действием, улучшающим узнавание, поскольку это соединение улучшает процесс обучения и блокирует эффекты, вызываемые эскополамином.

Пирацетам, используемый в тех же условиях, не проявляет никакой активности.

Антидепрессивное действие
Для соединения по примеру 42 выявляют антидепрессивное действие. Используют тест безысходного поведения у мышей, описанной R.D. Porsolt et cols (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229, 327-336).

Животные помещаются на 6 мин в цилиндр, содержащий воду, из которого они не могут выбраться. Измеряют в группах по 10 мышей, составленных по испытываемой дозе, продолжительность неподвижности между 2-й и 5-й минутами.

Исследуемое соединение вводится внутрибрюшинным путем за 1 ч до испытания. В этом месте неподвижность животных объясняют тем, что она вызывается их состоянием депрессии, которое обусловлено нахождением перед лицом противостоящей и неразрешенной ситуации во враждебном окружении, таком как вода.

Антидепрессанты уменьшают эту неподвижность.

В нашем испытании используют имипрамин (30 мг/кг внутрибрюшинным путем) в качестве соединения для сравнения.

Результаты показывают, что соединение 42 обладает антидепрессивным действием, которое значительно уменьшает время неподвижности по сравнению с группой свидетеля.

Результаты приведены в табл.8.

Заявитель сравнил одно из своих соединений с активным соединением из французской заявки N 2642759, которой соответствует патент Франции N 623734. В частности, заявитель выбрал соединение 2-{4-[4-(4-хлор-1-пиразолил)-бутил] -1-пиперазинил} -пиримидин (E-4424) и сравнил его с соединением примера 42 (E-4804) настоящей заявки. Результаты сравнительных испытаний представлены ниже.

Транквилизирующая активность (в соответствии с тестами, описанными Costall и др. и используемыми в данной заявке, на с. 43).

1. Исследование реакции свет/темнота на мышах.

Соединение Минимальная доза с успокаивающим действием
E-4424 0,0001 мг/кг, в/б
E-4804 0,000002 мг/кг, в/б
2. Исследование социальных взаимоотношений на крысах.

Соединение Минимальная доза с успокаивающим действием
E-4424 0,001 мг/кг, в/б
E-4804 0,00001 мг/кг, в/б
Ингибирование синдрома абстиненции (возникновение тревожного состояния после прекращения обработки кокаином, алкоголем, диазепамом и никотином).

Соединение Активная доза
E-4424 0,5 мг/кг, в/б
E-4804 0,001 мг/кг, в/б
Активность в отношении улучшения познавательной способности
Соединение Дозы, повышающие обучаемость и подавляющие влияние скополамина
E-4424 1 нг/кг, орально
E-4804 0,00001 нг/кг, орально
Очевидно, что новое соединение E-4804 (примера 42) обладает более высокой активностью, чем соединение E-4424 (пример 52 цитируемого патента). Более того, соединения настоящего изобретения проявляют физиологическую активность, наличие которой не предполагается в случае соединений, известных в упомянутом патенте. В частности, соединения изобретения и их физиологически приемлемые соли имеют также и антигипертензивную активность.

Использование: в качестве фармацевтической композиции. Сущность изобретения: продукт - производные арил (-или гетероарил) пиперазинилалкилазолов формулы

,
R₃ - водород, галоген, карбоксил, карбоксамид, фенил; Z₁ - азот, C - R₁; Z₂ - азот, C - R₂; Z₄ -азот; C - R₄; Z₅ - азот, углерод; Ar -фенил, который может быть замещен хлором, метокси или представляет собой 2-N-метил имидазол, 3-(1,2-бензотиазол) и так далее. 3 с.п. ф-лы, 8 табл.

1. Производные арил-(или гетероарил)-пиперазинилалкилазолов общей формулы

где Ar фенил, который может быть замещен хлором, метокси или представляет собой 2-N-метилимидазол, 3-(1,2-бензотиазол) или представляет собой группу формулы

R₃ водород, галоген, карбоксил, карбоксамид, фенил;
Z₁ азот или группа C R₁;
Z₂ азот или группа C R₂;
Z₄ азот или группа C R₄;
Z₅ азот или CH;
Z₆ азот или группа метилена;
R₁ водород, галоген, низший алкил, фенил;
R₂ водород, низший алкил или R₁ и R₂ вместе образуют -CH CH CH CH-; R₂ и R₃ месте образуют радикал -CH CH CH CH-;
R₄ водород, фенил, трифторметил, галоген, R₃ и R₄ вместе образуют радикал -CH CH C (Cl) CH-, -CH C(Cl) CH CH-, -CH C(CH₃) C(CH₃) CH-;
при условии, что Z₅ азот, Z₆ группа метилена, n 1 - 3, и если Ar группа
то Z₁, Z₂, Z₄, Z₅ вместе образуют бензимидазол, который может быть замещен галогеном,
или их соль лимонной кислоты, за исключением, когда Ar фенил, который может быть замещен хлором, метоксигруппой, Z₂, Z₅ каждый атом азота, Z₁ группа C R₁ и Z₄ C R₄, причем R₃ и R₄ вместе образуют -CH CH C(Cl) CH-, -CH C(Cl) CH CH-, -CH C(CH₃) C(CH₃) CH-, и за исключением соединений, в которых Z₁, Z₂, Z₄, Z₅ или Z₁, Z₂, Z₄, Z₆ все атом азота. 2. Способ получения производных арилпиперазинил-алкилазолов формулы II

где Ar^′ группа или 3-(1,2-бензотиазол), или фенил, который может быть замещен метоксигруппой, галогеном;
Z₁ азот или где водород, фенил, низший алкил;
Z₂ азот или C R₂, где R₂ водород, низший алкил, или и R₂ вместе образуют -CH CH CH CH-;
Z₄ азот или C R₄, где R₄ водород, фенил, трифтометил, галоген;
R₃ водород, фенил, карбоксамид, СООН, галоген или R₃ и R₄ вместе образуют группу -CH CH CH CH- или -CH C(CH₃) - C(CH₃) CH-;
Z₅ азот;
Z₆ CH₂;
n 1-3,
за исключением случаев, когда Z₂ и Z₅ каждый атом азота, Z₁ группа где имеет указанные значения и Z₄ группа C R₄, где R₄ имеет указанные значения, причем R₃ и R₄ вместе образуют -CH CH CH CH- или -CH C(CH₃)
C(CH₃) CH-,
и за исключением соединений, в которых Z₁, Z₂, Z₄, Z₅ все азот,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы III

где Ar^′ имеет указанные значения;
Х галоген,
с соединением общей формулы IV

где Z₁ Z₄, R³ имеют указанные значения. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая анксиолитической, успокаивающей, антидепрессивной и антигипертензивной активностью, содержащая в качестве активного начала производное арил- (или гетероарил) пиперазинилалкилазола по п. 1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые добавки.