СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ОКСА-8-ИЗОАНАЛОГОВ СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ Российский патент 1996 года по МПК C07J73/00 

Изобретение относится к синтезу биологически активных аналогов стероидных гормонов, конкретно к получению 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов, обладающих гиполипидемической активностью и являющимися промежуточными соединениями для синтеза иных классов веществ.

Известен единственный метод крупномасштабного получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов каталитическое гидрирование соответствующих 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов в присутствии Pd/C (прототип).

Недостатком этого способа получения является невысокий выход целевых соединений, обусловленный низкой стереоселективностью реакции, что вынуждает применять многостадийные схемы синтеза.

Метиловый эфир 6-окса-8-изоэстрона получают из соответствующего эстрапентаена с выходом 15% а метиловый эфир 18-метил-6-окса-8-изоэстрона с выходом около 13% (в последнем случае дополнительным недостатком является многостадийность процесса).

Цель изобретения разработка метода получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов из соответствующих 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов, позволяющего существенно повысить выход целевых соединений.

Цель достигается использованием в качестве катализатора никеля Ренея, реакцию гидрирования проводят в бензоле при 80-110^оС и давлении 10-15 МПа.

П р и м е р 1. Синтез метилового эфира 6-окса-8-изоэстрона (II).

К раствору 3,49 г 3-метокси-6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаен-17-она (I) в 260 мл бензола добавляют 5 г свежеприготовленного никеля Ренея, гидрирование ведут в стальном автоклаве при перемешивании при 80-110^оС и давлении 10-15 МПа. Реакцию заканчивают, когда поглотится примерно 100-150-кратное количество водорода по сравнению с рассчитанным. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 40 мл пиридина, к полученному раствору при перемешивании добавляют реактив Саретта, приготовленный из 3,2 г хромового ангидрида и 35 мл пиридина, реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Избыток окислителя разлагают 10 мл спирта, осадок отфильтровывают и промывают 350 мл эфира. Объединенную органическую фазу трижды промывают равным объемом разбавленной соляной кислоты (1:1), трижды равным объемом 5%-ного раствора уксуснокислого натрия, затем водой до нейтральной реакции. Растворитель сушат сульфатом натрия, осушитель отфильтровывают, эфир удаляют на ротационном испарителе. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,45 г (69%) целевого соединения (II) с т. пл. 144,5-147^оС.

Масс-спектр, m/z (%): 286 (100) (М); 229 (4,0); 201 (70); 161 (82); 137 (10); 91 (9,9); 77 (10).

Вычислено, С 75,26; Н 7,80.

C₁₈H₂₂O₃.

Найдено, С 75,35; Н 7,91.

П р и м е р 2. Метиловый эфир 18-метил-6-окса-8-изоэстрона (IV).

0,8 г 18-метил-3-метокси-6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаен-17-она (III) гидрируют на никеле Ренея с последующим окислением продуктов реакции реактивом Саретта, как описано в примере 1. Целевое соединение (IV) выделяют после кристаллизации из метанола, выход 0,39 г (48%), т. пл. 138-139^оС.

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д. 130,0 (С-1); 107,3 (С-2); 158,8 (С-3); 101,3 (С-4); 155,0 (С-5); 64,6 (С-7); 36,7 (С-8 или С-9); 37,2 (С-8 или С-9); 118,9 (С-10); 27,5 (С-11 и С-12); 50,1 (С-13); 47,0 (С-14); 20,6 (С-15 или С-18); 20,2 (С-15 или С-18); 35,3 (С-16); 217,5 (С-17); 8,4 (С-18а).

Вычислено, С 75,97; Н 8,05.

С₁₉Н₂₄О₃
Найдено, C 75,82; Н 8,14.

П р и м е р 3. Метиловый эфир 6-окса-D-гомо-8-изоэстрона (VI).

5,37 г 3-метокси-6-окса-D-гомо-1,3,5(10),8,14-эстрапентаен-17а-она (V) гидрируют на никеле Ренея с последующим окислением продуктов реакции, как описано в примере 1. Целевое соединение (VI) кристаллизуют из метанола, получают 3,77 г препарата (69%) с т. пл. 138-139,5^оС.

Спектр ПМР, δ, м.д. 1,08 с (3Н, С¹⁸-Н₃); 3,76 с (3Н, СН₃О); 4,08-4,30 м (2Н, С⁷Н₂); 6,38 д (1Н, С⁴-Н); 6,50 дд (1Н, С²-Н); 7,02 д (С¹-Н).

Вычислено, С 75,97; Н 8,05.

С₁₉Н₂₄О₃
Найдено, С 75,85; Н 8,21.

П р и м е р 4. Ацетат 3-метилового эфира 7 α-метил-6-окса-8-изоэстрадиола (VIII).

3,82 г 17 β-ацетокси-7 -метил-3-метокси-6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаена в 270 мл бензола гидрируют в присутствии 5 г никеля Ренея в условиях, описанных в примере 1. После окончания реакции катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют на ротационном испарителе, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 1,78 г (46%) целевого продукта с т. пл. 101-104^оС и 113-114,5^оС.

Спектр ПМР, δ, м. д. 0,92 с (3Н, С¹⁸Н₃); 1,45 д (3Н, J 6 Гц, С⁷-СН₃); 2,02 с (3Н, СН₃СО); 3,74 с (3Н, СН₃О); 4,2-4,5 м (1Н, С⁷Н); 4,62 м (1Н, С¹⁷Н); 6,3-6,5 м (2Н, С²Н и С⁴Н); 6,95 д (1Н, J 8 Гц, С¹Н).

Вычислено, С 73,23; Н 8,19.

С₂₁Н₂₈О₄
Найдено, С 73,44; Н 8,35.

П р и м е р 5. Ацетат 3-метилового эфира 18-этил-6-окса-8-изоэстрадиола (X).

3,5 г 17 β-ацетокси-3-метокси-18-этил-6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаена (IX) гидрируют, как описано в примере 4. Продукт реакции выделяют кристаллизацией из метанола. Выход 1,55 г (44%), т. пл. 106-110^оС.

Спектр ПМР, δ, м.д. 0,86 т (3Н, J 7 Гц, СН₃-СН₂); 2,00 с (3Н, СН₃СО); 3,73 с (3Н, СН₃О); 4,19 м (2Н, С⁷Н₂); 4,71 м (1Н, С¹⁷Н); 6,35-6,57 м (2Н, С²Н и С⁴Н); 7,03 д (1Н, С¹-Н).

Вычислено, С 73,71; Н 8,44.

С₂₂Н₃₀О₄
Найдено, С 73,88; Н 8,45.

П р и м е р 6. Метиловый эфир 16,16-диметил-6-окса-D-гомо-8-изоэстрона (XII). 1 г 16,16-диметил-3-метокси-6-окса-D-гомо-1,3, 5(10),8,14-эстрапентаен-17а-она (XI) гидрируют на никеле Ренея с последующим окислением продуктов реакции реактивом Саретта, как описано в примере 1. Целевое соединение выделяют кристаллизацией из метанола, выход 0,87 г (39%), т. пл. 150,5-152,5^оС.

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д. 130,0 (С-1); 107,6 (С-2); 159,1 (С-3); 101,5 (С-4); 155,1 (С-5); 64,1 (С-7); 39,1 (С-8 и С-9)*; 119,5 (С-10); 27,8 (С-11); 31,9 (С-12); 46,6 (С-13); 41,0 (С-14 и С-15)*; 35,0 (С-16); 50,8 (С-17); 214,0 (С-17а); 26,3 и 32,5 (метильные группы при С-16); 55,3 (СН₃О) (* отнесение не однозначно).

Вычислено, С 76,79; Н 8,59.

С₂₁Н₂₈О₃
Найдено, С 76,69; Н 8,80.

Таким образом, предлагаемый способ получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов имеет существенное преимущество перед известным. Как видно из примеров 1 и 2, стероиды (II) и (IV) по предлагаемому методу получают с выходами соответственно 69% и 48% тогда как по известному способу выходы составляют 13% и 15%
Предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, содержащие заместители вблизи двойных связей в исходных 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенах (примеры 4 и 6). В то же время при синтезе аналога (VIII) (пример 4) известным методом целевой продукт выделить не удалось (O. Dann et al. Chem. Ber. 1971, Bd. 104, N 10. S. 3313). По предлагаемому способу можно получать аналоги эстрогенов с шестичленным кольцом (примеры 3 и 6), а также соединения с объемистым заместителем при С-13 (пример 5).

Использование: в качестве гиполипидемического средства и как промежуточный продукт в синтезе аналогов стероидных эстрогенов. Сущность изобретения: продукт-6-окса-8-изоаналог стероидных эстрогенов ф-лы I, где R₁ = CH₃, C₂H₅, C₃H₇; R₂ - H, CH₃; R₃ = H, CH₃; R₄, R₅ = 0,
; n = 0;1. Реагент 1: 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаен. Реагент 2: водород над никелем Ренея. Условия реакции: в бензоле при 80 - 110^oС, давлении 10 - 15 МПа, выход 48,69%. Структура соединения ф-лы I:

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ОКСА-8-ИЗОАНАЛОГОВ СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ общей формулы

где R₁ - CH₃, C₂H₅, C₃H₇;
R₂ - H, CH₃;
R₃ - H, CH₃;
R₄, R₅ - O;

n = 0,1,
включающий каталитическое гидрирование 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода 8-изоаналогов гидрирование осуществляют в бензоле в присутствии никеля Ренея в интервале температур 80 - 110^oС при давлении 10 - 15 МПа.