Способ получения рацемического 3-метилового эфира 18,D-бисгомоэстрадиола Советский патент 1982 года по МПК C07J63/00 

ной связи, получившийся ацетат рацемического З-метокси-18,D-бисгомо-1, 3,5(10) ,8-эстратетраен-17а -ола восстанавлиьают смесью триэтилсилана и трифторуксусной кислоты с последую щим гидролизом ацетильной группы выделением целевого продукта. Введение ацетильной группы осуществляют реакцией З-метокси-18, О-бисгомо-1,3,5(10),8,14-экстрапента еи-17а -ола с уксусныти ангидридом в безводном пиридине, а ее гидролиз проводят с использованием едкого нат ра в кипящей смеси бензол-метанол (1:1). Пример. К суспензии 21,25 г З-метокси-18, 0-бисгомо-1,3,5(10), 3,14-экстрапентаен-17а-она и 400 мл абсолютного эфира добавляют 50 мл 1м раствора алюмогидрида лития в эфи ре, реакционную смесь кипятят 2 ч. После обычной обработки продукт реак ции ацетилируют в смеси 50 мл пиридина и 150 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, продукт реакции отфильтровывают и кристаллизуют из сме си хлороформметанол. Получают 21,8г рацемического ацетата З-метокси-18, 0-бисгомо-1,3,5(10),8,14-экстрапентаен-17а ола с т.пл. 125 , 5-12бС . Из маточного раствора после обычной обработки получают еще 1,06 г того же вещества с т.пл. 127-128°С (суммарный выход 94%). Элементный анализ: Найдено,: С 78,39, Н 8,03, 2i 28 Вычислено,%: С 78,39, Н 8,01. Раствор 10 г ацетата 3-метокси-18, 0-бисгомо-1,3,5(10),8,14-эстрапентаен-17а|%-ола в 140 мл абсолютного тетрагидрофурана гидрируют водоро дом в присутствии 5% палладия на оки си алюминия. После прекращения погло щения водорода катализатор отфильтро вывают, растворитель упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из мета нола. Получают 7,85 г ацетата рацеми ческого З-метокси-18, 0-бисгомо-1,3, 5 (10) д8-эстратетраен-17а с т.пл, . Выход 73%, Элементный анализ: Найдено,: С 78 , 05, Н 8,63, ; Вычислено,%: С 77,93, Н 8,53, Раствор 8,33 г полученного соединения в 150 г.ш бензола, 75 мл триэтилсилана и 43 мл трифторуксусной кислоты вьщерживают при 20°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют бензолом. Объединенные вытяжки промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции и сушат сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 6,362 г соединения с т,пл, 143-145 с, выход 76%, Элементный анализ: Найдено, %: С 17,18 , Н 9,18. Вычислено, I: С 77,49, Н 9,05. Раствор 2,182 г полученного соединения в смеси 91 мл бенз-ола и 91 мл метанола гидролизуют при кипячении в течение 3 ч под действием 5,6 г едкого натра. После обычной обработки получают 1,864 г целевого соединения, выход 97%. Двойная т.пл. 117118 и 128-129 с. Элементный анализ: Найдено,%: С 80,14, Н 9,69. -21 Иаг-а Вычислено,%: С 80,21, Н 9,62, Схема получения целевого продукта следукяцая: Рацемический 3-метиловый эфир 18, D-бисгомоэетрадиола обладает заметной гипохолестеринамической активностью. Исследования проводили на крысах-самцах массой 200-300 г, гиперлипидемию вызывали введением тритона WR-1339 в стандартных условиях, стероид вводили в подсолнечном масле в дозе 10 мг/кг. Влияние рацемического 3-метилового эфира 18, 0-бисгомоэстрадиола на гиперлипидемию, вызванную введением тритона .WR-1339, представлено в таблице.

WR-1339

WR-1339 + стеWR-1339 + клоТаким образом, рацемический 3-ме тиловый эфир 18, О-бисгомоэстрадиол имеет гипохолестеринеми(ческий эффек аналогичный эффекту клофибрата (мисклерона), наиболее широко приме няемого в медицинской практике. Кроме того, предлагаемое соедин ние используют в низких дозах (iO мг/кг), тогда как для достижен указанного эффекта клофибрат приме ют в дозах 250 мг/кг. В то же врем оба cpaвнивae ыx соединения имеют одинаковую токсичность 3 г/кг). Изобретение позволяет упростить способ, т.е. увеличить получение целевого соединения. Формула изобретения Способ получения рацемического З-метилового эфира 18, D-бисгомоэстрадиола из 3-метокси-13, О-бисгомо-1,3,5(10),8,14-эстрапентаен250,9tll,7 7-:G±20,3

180,:: ± 8,5

650 t 22,1

190,5 t11,1 636 ±23,0 -17а-она, включающий три стадии гидрирования, одну из которых проводят в присутствии палладиевого катализатора, отличающийся тем, что, с целью упрощения способа, исходный стероид восстанавливают алюмогидридом лития с последуквдим ацетили.рованием продукта реакции, полученный ацетат З-метокси-18, D-бисгомо-1,3,5(10);8,14-эстрапентаен-17ар-ола каталитически гидрируют в присутствии палладиевого катализатора, полученный ацетат З-метокси-18, 0-бисгомо-1,3,5(10),8-эстратетраен-17а восстанавливают смесью триэтилсилана и трифторуксусной кислоты с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии № 632345, кл. С 07 J 63/00, опублик. 1963 (прототип) .