СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА "АЛИПРИЛ" Российский патент 1999 года по МПК A61K35/64 A61K31/715 A61K9/20 

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, применяемых при атеросклерозе.

В настоящее время в медицине широко применяется ряд импортных антиатеросклеротических препаратов: "Атероид" (гепариноид), Регистр лекарственных средств, М. Инфармхим, 1993, с. 216; "Зокор", активное вещество - симвастатин (ингибитор холестерина); "Мекавор", активное вещество - ловастатин (ингибитор холестерина), Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М. - Астра Фарм Сервис, 1996, с. 243 и с. 385.

Ближайшим аналогом изобретения является антиатеросклеротическое средство "Атероид", фирма "Crinos" (Италия) в виде драже, содержащих гепариноид (мукополисахарид) 0,01 г, получаемый из двенадцатиперстных кишок свиней (лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, эудрагит B, эудрагит A, белый съедобный сахар пиленый, белый сахар толченый, тальк белый, воск, двуокись титана, желатиноль). Аннотированный справочник импортных лекарственных средств 1975, с. 31 и 1984, с. 53.

Недостатком данного лекарственного средства является неэффективная лекарственная форма препарата - драже, покрытые оболочкой, распадающиеся в желудке с выделением гепариноида (мукополисахарида). Присутствие гепариноида в желудке нецелесообразно в связи с тем, что попадая в кислую среду желудка, под действием пепсина гепариноид (мукополисахарид) частично разрушается.

В результате эффективность известного лекарственного средства значительно снижается.

Технической задачей настоящего изобретения является повышение фармакологической эффективности антиатеросклеротического средства, фармакологически активным компонентом которого является гепариноид, получаемый из двенадцатиперстных кишок свиней.

Для решения поставленной задачи средство для лечения атеросклероза, содержащее гепариноид, в качестве вспомогательных веществ содержит сахар молочный, кальций стеариновокислый и тальк при следующем соотношении компонентов в граммах на 1 таблетку:
гепариноид - 0,075
сахар молочный - 0,200
кальций стеариновокислый - 0,00485
тальк - 0,00515
При этом таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, массовая доля которой составляет от 3,5 до 10% от массы таблетки.

Кроме того, кислотоустойчивая оболочка содержит ацетилфталилцеллюлозу, титана двуокись и масло касторовое при следующем соотношении компонентов в граммах на 1 таблетку:
ацетилфталилцеллюлоза - 0,011
титана двуокись - 0,002
масло касторовое - 0,002
Средство для лечения атеросклероза названо "Алиприл" и оно содержит:
гепариноид - 0,075 г
(ВФС 42-
Вспомогательные вещества
Сахар молочный - 0,200 г
(ГФ Х изд., с. 589)
Кальций стеариновокислый - 0,00485 г
1-водный (ТУ 6-09-4233-76)
Тальк - 0,00515 г
(ВФС 42-2550-95)
Масса таблетки без оболочки - 0,285 г
Ацетилфталилцеллюлоза - 0,011 г
(ФС 32-1263-79)
Титана двуокись пигментная - 0,002 г
(ГОСТ 9808-84)
Масло касторовое медицинское - 0,002 г
(ГОСТ 18102-72, ГФ Х, с. 479)
Заявленное соотношение ингредиентов указанного средства является оптимальным и позволяет получать препарат в виде более эффективной формы - таблеток, не распадающихся в желудочном соке в течение 1 часа и распадающихся в кишечнике в течение не более 60 минут.

Гепариноид, являющийся активным компонентом средства, активирует липопротеидлипазу, понижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови и печени, ускоряет выведение липидов из организма.

Его получают из двенадцатиперстных кишок свиней в виде порошка серого или светло-коричневого с желтоватым оттенком цвета и специфическим запахом.

Технологическая схема его получения включает стадии измельчения животной ткани, обезвоживания, водную экстракцию в щелочной среде в присутствии хлористого калия, осаждения балластных белков 20% раствором хлористого кальция, протеолиза, сушку, получения ацетонового порошка, многократную обработку 70% спиртом.

Средство для лечения атеросклероза "Алиприл" получают следующим образом: компоненты лекарственной смеси (гепариноид и молочный сахар) смешивают в смесителе и опудривают смесью стеарата кальция и тальк, для предотвращения прилипания массы к пресс-инструменту в процессе таблетирования. Таблетирование осуществляют пуансонами диаметром 9,0 мм, получая таблетки со сферической поверхностью.

Таблетки загружают в дражировочный котел и проводят нанесение кислотоустойчивой оболочки путем распыления раствора ацетилфталилцеллюлозы в ацетоне до массы оболочки 3,5-10% от массы таблетки. Данный интервал соотношения является оптимальным и обеспечивает устойчивость оболочки в кислоте в течение 1 часа.

Пример 1.

75 г гипариноида смешивают с 200 г молочного сахара, опудривают смесью 4,85 г стеарата кальция с 5,15 г талька и прессуют на таблеточном прессе пуансонами диаметром 9,0 мм, получая таблетки со сферической поверхностью. Полученные таблетки делили на две равные части.

На таблетки первой части наносили оболочку методом наращивания суспензий карбоната магния основного и муки в 60% сахарном сиропе до массы таблетки, покрытой оболочкой не более 0,4 г (оболочка, растворимая в желудочном соке (прототип).

На вторую часть наносили оболочку путем распыления раствора ацетилфталилцеллюлозы в ацетоне на поверхность таблеток при вращении на дражировочном котле (оболочка, растворимая в кишечнике) (заявленное средство).

Одну таблетку помещали в прибор "Вращающаяся корзинка", содержащий 100 мл искусственного желудочного сока, и проводили тест на распадаемость при температуре 37^oC, скорость вращения 100 об/мин в течение 1 часа по методике Государственной фармакопеи XI изд., вып. 2, с. 154.

Установлено, что таблетки, покрытые сахарной оболочкой (растворимой в желудочном соке) распадаются в искусственном желудочном соке (pH 2,0-2,5) (контрольный раствор).

Вторую таблетку, покрытую оболочкой на основе ацетилфталилцеллюлозы (растворимой в кишечнике), помещали в прибор "Вращающаяся корзинка" и проводили тест на распадаемость при температуре 37^oC, скорости вращения 100 об/мин сначала в 100 мл искусственного желудочного сока (pH 2,0-2,5). Таблетка не распалась в течение 1 часа. Затем ее помещали в 100 мл искусственного кишечного сока (pH 7,5-8,0). Таблетка заявленного средства распалась в течение 45 минут (раствор заявленного средства). Контрольный раствор и раствор заявленного препарата анализировали по показателю "Количественное определение" гепариноида (мукополисахарида) (по глюкозамину) по методу, изложенному в сборнике научных трудов "Рациональное использование эндокринно-ферментного и специального сырья на медицинские и пищевые цели", ВНИИМП, Москва, 1986 г., с. 18.

Установлено, что в контрольном растворе содержание гепариноида (мукополисахарида) на 40-50% ниже чем в растворе заявленного средства. Это объясняется расщеплением гепаринода (мукополисахарида) пепсином в кислой среде.

Представленные данные подтверждают необходимость нанесения на ядра препарата "Алиприл" оболочки, устойчивой к действию желудочного сока и распадающейся в кишечнике. Полученные данные приведены в таблице 1.

Таким образом замена оболочки, растворимой в желудочном соке, на оболочку, растворимую в кишечнике, позволяет сохранить содержание гепариноида (мукополисахарида) на 40-50%.

Пример 2.

Таблетки - ядра получали так же, как описано в примере 1. Затем наносили оболочку путем распыления 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы в ацетоне на поверхность таблеток, вращающихся в дражировочном котле.

В процессе нанесения оболочки отбирали пробы таблеток. Определяли минимальный вес оболочки по моменту когда таблетки распадались в искусственном кишечном соке при pH 7,5-8,0 в течение 60 минут.

Данные, представленные в таблице 2, свидетельствуют о том, что оптимальная масса оболочки из ацетилфталилцеллюлозы составляет от 3,5 до 10% от массы таблетки.

Пример 3.

Для оценки специфического фармакологического действия заявляемого антиатеросклеротического препарата "Алиприл" было изучено его влияние на уровень холестерина, триглицеридов, активность липопротеидлипазы на животных. Гиполипидемическую активность препарата "Алиприл" исследовали на модели гиперлипидемии, вызванной содержанием животных на атерогенной диете следующего состава: молочная пшенная или овсяная каша с добавлением сливочного масла (6 г), холестерина (400 мг) и мерказолина (2 мг) в расчете на крысу ежедневно в течение 3 недель. Препарат вводили с первого дня в течение того же срока в дозе 200 мг/кг (в расчете на субстанцию) peros.

В эксперименте были использованы половозрелые крысы-самцы с исходной массой тела 130 - 135 г, разделенные на три группы по 20 животных в каждой:
I - интактные крысы, находившиеся на стандартном рационе вивария (группа K⁺);
II - крысы, находившиеся на атерогенной диете, но не получавшие препарат (группа K^-);
III - крысы, находившиеся на атерогенной диете и получавшие ежедневно препарат "Алиприл" внутрь в дозе 200 мг/кг в расчете на субстанцию в течение трех недель.

После окончания эксперимента общепринятыми методами определяли основные показатели липидного обмена: содержание холестерина и триглицеридов в крови и в печени, а также липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, активность липопротеидлипазы. Полученные данные представлены в таблице 3.

Специфическое фармакологическое действие препарата "Алиприл" свидетельствует о его явно выраженном антиатеросклеротическом действии.

Изобретение относится к производству лекарственных средств, применяемых при атеросклерозе. Средство для лечения атеросклероза содержит гепариноид и вспомогательные вещества, выполненное в дозированной лекарственной форме, покрытой оболочкой, и представляет собой таблетки, при этом в качестве вспомогательных веществ оно содержит сахар молочный, кальций стеариновокислый и тальк, а также покрыто кислотоустойчивой оболочкой, массовая доля которой составляет 3,5 - 10% от массы таблетки. Кислотоустойчивая оболочка содержит ацетилфталилцеллюлозу, титана двуокись и масло касторовое, при этом компоненты взяты в граммах на таблетку. Средство обладает высокой фармакологической эффективностью антисклеротического действия. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Средство для лечения атеросклероза, содержащее гепариноид и вспомогательные вещества, выполненное в дозированной лекарственной форме, покрытой оболочкой, отличающееся тем, что оно представляет собой таблетки, в качестве вспомогательных веществ содержит сахар молочный, кальций стеариновокислый и тальк при следующем соотношении компонентов, на 1 таблетку:
Гепариноид - 0,075
Сахар молочный - 0,200
Кальций стеариновокислый - 0,00485
Тальк - 0,00515
и покрыто кислотоустойчивой оболочкой, массовая доля которой составляет 3,5 - 10% от массы таблетки. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что кислотоустойчивая оболочка содержит ацетилфталилцеллюлозу, титана двуокись и масло касторовое при следующем соотношении компонентов, на 1 таблетку:
Ацетилфталилцеллюлоза - 0,011
Титана двуокись - 0,002
Масло касторовое - 0,002