ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ Российский патент 1996 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к новым производным триазинового или триазолового ряда, а именно: к гетероциклическим соединениям общей формулы
(I) где R₁ представляет собой атом водорода, l равно 0 или 1, кольцо А представляет собой гексагидропиридин, тетрагидропиррол, гексагидроазепин, дигидротиазол, тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин или дигидропиридин; Y представляет собой замещенную низшим алкилом или арилом или незамещенную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода; Q представляет собой группу формулы
N (II) где R₂ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или арильную группу, которая может быть замещена галогеном; R₅ представляет атом водорода; и R₃ и R₄ могут иметь одинаковые или различные значения, каждая представляет собой атом водорода, атом галогена или морфолинил, или Q представляет группу формулы
N (III) где Ar₁ и Ar₂ могут иметь одинаковые или различные значения, каждая представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или алкильной группой, или их кислотно-аддитивные соли.

Целью изобретения является создание соединений, обладающих высокой избирательной антагонистической активностью к серотониновому 2-рецептору кроме других активностей, в частности антагонистической активности к α₁-рецептору, и которые могут быть использованы в качестве профилактических или лекарственных средств для сердечных или других заболеваний.

П р и м е р 1. Синтез 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-6,7,8,9-тетраги- дро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

1) 6,7,8,9-Тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион.

В этанольный раствор этилата натрия, приготовленный из 0,83 г металлического натрия и 40 мл абсолютного этанола добавляют 4,8 г 2-амино-3,4,5,6-тетрагидропиридинхлоргидрата при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал удаляют путем фильтрации, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования суспензируется в 30 мл тетрагидрофурана, и в суспензию по каплям вводится 5,9 г феноксикарбонилизоцианата с одновременным перемешиванием при охлаждении льдом в течение 10 мин. После выдержки при комнатной температуре в течние ночи осажденный продукт фильтруется и в результате получается 1,4 г конечного соединения. Фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования вводится в колонку, заполненную 100 г силикагеля, затем элюируется хлороформом, содержащим 5% метанола, и в результате получается 2,04 г конечного соединения. Эти два выхода продукта соединяются и общий выход конечного соединения в виде бесцветных кристаллов составляет 3,44 г. Точка плавления 185-187^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,6-1,9 (4Н,м), 2,65 (2Н, т.), 3,64 (2Н, т.). 11,39 (1Н,б.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3450, 3200, 3070, 1700, 1590, 1490, 1440, 1390.

Рассчитано, С 50,30; Н 5,43; N 25,14.

С₇Н₉N₃O₂.

Найдено, С 50,37; Н 5,45; N 24,91.

2) 3-[2-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1=ил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион.

В 900 мл тетрагидрофурана суспензируют 34,1 г 6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано выше в разделе 1), 51,2 г 4-(4-фторбензоил)-1-(2-оксиэтил)пиперидина и 56,1 г трифенилфосфина, и в эту суспензию вводят по каплям 38 г диэтилазодикарбоксилата при охлаждении льдом в течение 15 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и в остаточный продукт концентрирования вводят 500 мл этилацетата. Реакционная смесь экстрагируется 1 нормальной соляной кислотой, и экстракт подщелачивается карбонатом натрия и затем экстрагируется хлороформом. Хлороформный раствор высушивается над безводным сульфатом натрия и затем перекристаллизовывается из смешанного растворителя метанола с этанолом, и в результате получается 33,7 г конечного соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 170-172^оС.

Спектp ЯМР (CDCl₃) δ: 1,8-2,2(10Н, м.); 2,26 (2Н, т.). 2.81 (2Н, т.), 3,0-3,3 (3Н, м.), 3,84 (2Н, т.), 4,06 (2Н, т.), 7,13 (2Н, т.), 4,06 (2Н, т. ), 7,13 (2Н, т.), 7,95 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 1730; 1670; 1490, 1450, 1410.

Рассчитано, С 62,99; Н 6,29; N 13,99.

С₂₁Н₂₅FN₄O₃.

Найдено, C 62,68; Н 6,28; N 13,83.

П р и м е р 2. Синтез хлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 150 мл горячего этанола растворяют 33,0 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного согласно примеру 1, и 15 мл концентрированной соляной кислоты вводят в этот раствор. После охлаждения осажденные кристаллы собираются путем фильтрации и перекристаллизовываются из этанола, и в результате получается 27,4 г конечного соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 256-259^оС (с разложением).

Спектр ЯМР (D₂O) δ: 1,4-2,4 (8Н, м.), 2,86 (2Н, т.), 3,1-4,0 (9Н, м.), 4,37 (2Н, т.), 7,30 (2Н, т.), 8,07 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3450, 2940, 2510, 1730, 1670, 1600, 1480, 1420.

Рассчитано, С 57,73; Н 6,00; N 12,82.

С₂₁Н₂₅FN₄O₃ ·HCl.

Найдено, С 57,50; Н 5,82; N 12,59.

П р и м е р 3. Синтез малеата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил]-6,7,8,9- тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 50 мл метанола растворяют 2,0 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил] -6, 7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)диона, полученного как описано в примере 1, и в раствор добавляют 0,58 г малеиновой кислоты. Раствор концентрируют при пониженном давлении, и осажденные кристаллы извлекаются путем фильтрации с последующей перекристаллизацией из 90% -ного водного раствора этанола, и в результате получается 1,27 г конечного соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 180-183^оС (с разложением).

ЯМР-спектр (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,6-2,1 (8Н, м.), 2,71 (2Н, т.), 2,9-3,4 (4Н, м.), 3,5-3,8 (5Н, м.), 4,12 (2Н, м.). 6,06 (2Н, с.), 7,39 (2Н, т.), 8,10 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3448, 1734, 1677, 1596, 1494, 1455.

Рассчитано, С 58,13; Н 5,66; N 10,85.

С₂₁Н₂₅FN₄O₃ ·C₄H₄O₄.

Найдено, C 58,28; Н 5,64; N 10,87.

П р и м е р 4. Синтез 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-7,8-дигидро- 2Н,6Н-пирроло [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

1) 7,8-Дигидро-2Н,6Н-пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион.

Осуществляя процедуру таким же образом, как описано в примере 1-1), получают конечное соединение в виде бесцветных кристаллов, используя в качестве исходного соединения хлоргидрат 2-иминопирролидина и феноксикарбонилизоцианат. Точка плавления: 201-202^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆): 2,87 (2Н, т.), 2,07 (2Н,т.), 3,82 (2Н, т.), 11,25 (1Н, шир.с.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3430, 3210, 3080, 1740, 1710, 1690, 1630, 1440, 1410.

Рассчитано, С 47,06; Н 4,61; N 27,44.

С₆Н₇N₃О₂.

Найдено, С 47,15; Н 4,40; N 27,23.

2) 3-[2-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-7,8-дигидро-2Н,6Н-пиролло [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион.

Таким же образом, как описано в примере 1-2, 7-8-дигидро-2Н,6Н-пиролло[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный как описано выше в разделе 1, и 4-(4-фторбензоил)-1-(2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N,N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде карамелеобразного вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-1,9 (4Н, м.), 2,1-2,5 (4Н, мм.), 2,68 (2Н, т. ), 2,9-3,4 (5Н, м.), 4,05 (4Н, т.-образный), 7,12 (2Н, т.), 7.95 (2Н, д.д.).

П р и м е р 5. Синтез полугидрата хлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -7,8-дигидро-2Н, 6Н-пирроло[1,2-a] 1,3,5-триазин-2,4-(3Н)-диона.

В 50 мл метанола растворяют 2,95 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил] 7,8-дигидро-2Н,6Н- пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного в примере 4-2), и в этот раствор добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляют концентрирование досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт кристаллизуется при пониженном давлении. Этот остаточный продукт кристаллизуется из этанола, и в результате получается 2,30 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления: 253-255^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,8-2,3 (6Н,м.), 2,91 (2Н, т.), 3,0-3,5 (4Н, м.), 3,5-4,0 (5Н, м.), 4,16 (2Н, т.), 7,37 (2Н, т.), 8,09 (2Н, д.д.), 1068 (1Н, б.).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3560, 2940, 2510, 1730, 1630, 1480, 1450, 1420.

Рассчитано, С 55,62; Н 5,83; N 12,97.

С₂₀Н₂₃FN₄O₃ ·HCl 1/2· H₂O
Найдено, С 55,69; Н 5,80; N 12,83.

П р и м е р 6. Синтез 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-7,8,9,10-тетра-гидро-2Н,6Н- 1,3,5-триазино[1,2-a]азепин-2,4(3Н)-диона.

1) Моногидрат 7,8,9,10-Тетрагидро-2Н,6Н-1,3,5-триазино[1,2-a]азепин-2,2(3Н)-диона.

Таким же образом как и в примере 1-1 получают конечное желаемое соединение в виде бесцветного порошка, используя в качестве исходных соединений хлоргидрат 3,4,5,6-тетрагидро-7-амино-2Н-азепина и феноксикарбонилизоцианат. Точка плавления: 157-158^oС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7 (6Н, м.), 2,8 (2Н, м.), 4,0 (2Н, м.), 11,0 (1Н, шир.с.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 35200, 3200-2800, 1730, 1670, 1600, 1480, 1420.

Рассчитано, С 48,24. Н 6,58; N 21,09.

С₈Н₁₁FN₃O₂ ·H₂O
Найдено, С 48,33;Н 6,42, N 21,02.

2) 3-[2-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-7,8,9,10-тетрагидро-2Н, 6Н- 1,3,5-триазино[1,2-a]азепин-2,4(3Н)-дион.

Таким же образом, как в примере 1-2 7,8,9,10-тетрагидро-2Н, 6Н-1,3,5-триазино [1,2-a] азепин-2,4(3Н)-дион, полученный как описано выше в разделе 1, конденсируется с 4-(4-фторбензоил)-1-(2-оксиэтил)пиперидином в N,N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 130-132^оС.

Спектр ЯМР (СDСl₃) δ 1,6-2,0 (10Н, м.), 2,0-2,4 (2Н, м.), 2,69 (2Н, т.) 3,0-3,3 (3Н, м.), 4,0-4,2 (4Н, м.), 7,13 (2Н, т.), 7,95 (2Н. д.д.);
ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3440, 2950, 1725, 1670, 1600, 1470, 1440.

П р и м е р 7. Синтез дихлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -7,8,9,10-тетрагидро-2Н, 6Н- 1,3,5-триазино -[1,2-a]азепин-2,4-(3Н)-диона.

В 50 мл метанола растворяют 3,63 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил] -7, 8,9,10-тетрагидро-2Н, 6Н-1,3,5, -триазино [1,2-a] азепин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в примере 6, и 1,6 мл концентрированной соляной кислоты вводят в этот раствор, после чего раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят этанол, смесь концентрируется при пониженном давлении несколько раз, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси этанола с изопропиловым эфиром, и в результате получается 3,70 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления: 172-176^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,6-2,2 (10Н, м.), 2,8 (2Н, м.), 3.0-3,5 (4Н, м.), 3.5-3,9 (3Н, м.), 4,0-4,2 (4Н, м), 7,37 (2Н, т.), 8,12(2Н, д.д.), 11,0 (1Н, б.).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3450, 2940, 2360, 1770, 1725, 1680, 1610, 1580, 1450, 1430, 1230.

Рассчитано, C 54,21; Н 6,00; N 11,50.

С₂₂Н₂₇FN₄O₃ ·2HCl
Найдено, С 54,12, Н 6,33; N 11,42.

П р и м е р 8. Синтез 3-[3-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил)пропил]-6,7,8,9-тет-рагидро- 2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

Таким же образом, как описано в примере 1-2, 6,7,8.9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный в примере 1-1) и 4-(4-фторбензоил)-1-(3-оксипропил)пиперидин конденсируются в N,N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃): 1,5-2,1 (12Н, м.), 2,50 (2Н, т.), 2,7-3,1 (4Н, м.), 3,2 (1Н, м.), 3,85 (2Н, т.), 4,02 (2Н, т.), 7,13 (2Н, т.), 7,95 (2Н, д.д.).

П р и м е р 9. Синтез полугидрата малеата 3-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] про- пил]-6,7,8,9-тетрагидро- 2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4-(3Н)-диона.

В 100 мл горячего этанола вводят 0,76 г 3-[3-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] про- пил] -6,7,8,9-тетрагидро- 2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в примере 8, и 0,21 г малеиновой кислоты. Осажденные кристаллы извлекаются путем фильтрации и перекристаллизовываются из этанола, и в результате получается 0,42 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 87-89^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,6-2,2 (10Н, м.), 2,70 (2Н, т.), 2,9-3,3 (4Н, м.), 3,4-4,0 (7Н, м.), 6,04 (2Н, с.), 7,39 (2Н, т.), 8,10 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3450, 2970, 1730, 1680, 1600, 1490.

Рассчитано, С 57,88; Н 5,98; N 10,38.

С₂₂Н₂₇FN₄О₃ ·С₄Н₄О₄ ·1/2 Н₂О
Найдено, С 57,50; Н 6,30; N 10,18.

П р и м е р 10. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил] 6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазино-2,4(3Н)-диона.

Таким же образом, как описано в примере 1-2, 6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный в примере 1-1, и 4-(4-фторбензоил)-4-окси-1-(2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N, N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 217-220^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,6-2,0 (8Н, м.), 2,3-2,7 (8Н. м), 3,68 (2Н, т.), 3,87 (Н, т,), 5,68 (1Н, с.), 7,28 (2Н, т.), 8,24 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3450, 2960, 1730, 1670, 1490, 1450, 1410.

П р и м е р 11. Синтез полугидрата дихлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пир и-до [1,2-a] 1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 30 мл метанола растворяют 0,80 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил] -6,7,8,9- тетрагидро-2Н-пиридо[1.2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в примере 10, и в этот раствор вводят 0,4 мл концентрированной соляной кислоты, и затем осуществляют концентрирование досуха при пониженном давлении. К остаточному продукту концентрирования добавляют этанол, после чего осуществляют повторно концентрирование при пониженном давлении. Осажденные кристаллы извлекаются путем фильтрации и промываются ацетоном, и в результате получается 0,68 г конечного желаемого продукта в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 178-184^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,6-2.4 (8Н, м,), 2,7 (2Н, т.), 3,0-3,6 (6Н, м.), 9,73 (2Н, т.), 4,1 (2Н, т.), 7,2-7,5 (3Н, м.), 8,77 (2Н, д.д. 11,0 (1Н, б).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3410, 3220, 2550, 1780, 1730, 1680, 1610, 1580, 1440,
Рассчитано, С 50,60. Н 5,66; N 11,24.

С₂₁H₂₅FN₄O₄ ·2HCl ·1/2H₂O
Найдено, С 50,88; Н 5,81; N 10,87.

П р и м е р 12. Синтез 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидин-1-ил] этил]-6,7,8,9-тетрагидро- 2Н-пиридо[1.2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

Таким же образом, как описано в примере 1-2, 6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный в примере 1-1, и 4-(4-фторбензоил)-4-фенил-1-(2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N,N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1.8-2,9 (16Н, м.), 3,8 (2Н, т.-образный), 4,03 (2Н, т.), 6,89 (2Н, т.), 7,26-7,48 (7Н, м.)
П р и м е р 13. Синтез полугидрата дихлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидин-1-ил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2Н- пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 30 мл метанола растворяют 0,75 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидин-1-ил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро- 2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4-(3Н)-диона, полученного как описано в примере 12, и 0,3 мл концентрированной соляной кислоты вводят в этот раствор, после чего осуществляется концентрирование досуха при пониженном давлении. К остаточному продукту концентрирования добавляется этанол, после чего повторно осуществляется концентрирование досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт перекристаллизовывается из смеси метанола с этанолом, и в результате получается 0,52 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления: 203-210^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,6-2,0 (4Н, м.), 2,4-3,1 (8Н, м.), 3,3 ((2Н, м.), 3,5-3,7 (4Н, м.), 4,1 (2Н, т.), 7,1-7,7 (9Н, м.), 11,2 (1Н, б).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3410, 2960, 2490, 1770, 1730, 1680, 1620, 1580, 1550, 1440.

Рассчитано, С 58, 07; Н 5,77; N 10,03.

С₂₇Н₂₉FN₄O₃ ·2HCl ·1/2 H₂O.

Найдено, С 58,28; Н 6,04; N 9,70.

П р и м е р 14. Синтез дихлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил]-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4 (3Н)-диона,
В 10 мл N, N-диметилформамида суспензируют 0,42 г 2Н-пиридо-[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона,0,67г4-(4-фторбензоил)- -1-(2-оксиэтил)пиперидина и 0,82 г трифенилфосфина, и в этот раствор вводят по каплям 0,54 г диэтилазодикарбоксилата, после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 75 мин. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из этанола и фильтруется, и в результате извлекается 0,7 г основания желаемого конечного соединения. Полученные кристаллы растворяются в 30 мл этанола, и в этот раствор вводится 0,2 мл соляной кислоты, после чего осуществлятся концентрирование при пониженном давлении. Осадок извлекается путем фильтрации, и в результате получается 0,27 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления: 243-244^оС (с разложением),
Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,8-2,2 (4Н, м.), 2,83-3,97 (7Н, м. ). 4,38 (2Н, т.), 7,1-7,5 (4Н, м.), 8,0-8,3 (3Н, м.), 8,69 (1Н, д.), 11,02 (1Н, ш.с.)
ИК-спектр ν (КBr) с^-1: 3430, 2700-2200, 1730, 1680, 1640, 1590, 1560, 1440, 1410,
Рассчитано, С 53,74; Н 4,94; N 11,94.

С₂₁Н₂₁FH₄O ·2НСl
Найдено, С 53,39; Н 4,83; N 11,83.

П р и м е р 15. Синтез 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-2Н-тиазоло [3,2-a]-1,3.5-триазин-2,4-(3Н)-диона.

В 40 мл N,N-диметилформамида суспензируют 1,69 г 2Н-триазоло-[3,2-а]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, 2,51 г 4-(4-фторбензоил)-1-(2-оксиэтил)пипери- дина и 2,89 г трифенилфосфина, и в эту суспензию вводят по каплям 1,92 г диэтилазодикарбоксилата с перемешиванием при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводится этилацетат, после чего осуществляется фильтрация, и получается 3,0 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 184-187^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,5-1,9 (4Н, м.), 2,2 (2Н, м.), 2,5 (2Н, м.), 3,0 (2Н, м. ) 3,4 (1Н, м.), 3,95 (2Н, т.), 7,18 (1Н, д.), 7,34 (2Н, т.), 7,71 (1Н, д.), 8,05 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3405, 3070, 2940, 2820, 1750, 1670, 1590, 1550.

П р и м е р 16, Синтез полугидрата хлоргидрата 3-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-2Н-тиазоло[3,2-a]-1,3, 5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 50 мл метанола cуcпензируют 2,95 г 3-[2-[4-(4-фторбензоил) пиперидин-1-ил] этил] -2H-тиазоло[3,2-а]-1,3,5-триазин-2,4-(3H)-диона, полученного как описано в примере 15, и в эту суспензию вводят 2 мл концентрированной соляной кислоты. Осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации и перекристаллизовывают из горячей воды, содержащей небольшое количество метанола, и в результате получается 2,08 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления: 278-280^оС (с разложением).

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,6-2,2 (4Н, м.), 2,9-3,8 (7Н, м.), 4,24 (2Н, т.), 7,23 (1Н, д.), 7,38 (2Н, т.), 7,92 (1Н д.), 8,11 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3470, 1740, 1670, 1600, 1580, 1550, 1420.

Рассчитано, С 50,95; Н 4,73; N 12,51.

С₁₉Н₁₉FN₄O₃S ·HCl ·1/2H₂O
Найдено, С 51,29; Н 4,88; N 12,55.

П р и м е р 17. Синтез 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триа-зин-2,4(3Н)-диона.

В 50 мл N,N-диметилформамида растворяют 1,67 г 6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[1.2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного в примерах 1-1, 3,64 г 4 -{ бис(4-фторфенил)метилен]-1-(2-оксиэтил)пипери- дина и 3,15 г трифенилфосфина, и в этот раствор вводят по каплям 2,1 г диэтилазодикарбоксилата с одновременным перемешиванием при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования вводится в колонку, содержащую 180 г силикагеля, и элюируется хлороформом, содержащим 3% метанола, и в результате получается 1,38 г конечного желаемого соединения в виде желтого маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,8-2,0 (4Н, м.), 2,3 (4Н, м.), 2,5-2,8 (8Н, м.), 3,8 (2Н, т.), 4,07 (2Н, т.), 6,96 (4Н, д.), 7,04 (4Н, с.).

П р и м е р 18. Синтез дихлоргидрата 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] -пипери-дин-1-ил] этил]-6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 50 мл метанола растворяют 1,38 г 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидин-1-ил] этил] -6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в примере 17, и в этот раствор вводят 0,8 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляют концентрирование досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси метанола с изопропанолом и затем перекристаллизовывается, и в результате получается 1,03 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления 192-195^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,7-2,0 (4Н, м.), 2,5-2,9 (6Н, м.), 3,0-3,4 (4Н, и.), 3,5-3,8 (4Н, м.), 4,19 (2Н, т.), 7,18 (8Н, д.), 9,85 (1Н, с.), 11,41 (1Н, ш.с.).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3450, 2550, 1760, 1730, 1620, 1510, 1450.

Рассчитано, С 58,81;Н 5,48; N 10,16.

С₂₇Н₂₈F₂N₄O₂ ·2HCl
Найдено, С 58,85; Н 5,74; N 10,11.

П р и м е р 19. Синтез 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил] этил]-7,8-дигидро-2Н, 6Н-пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4 (3Н)-диона.

Таким же образом, как описано в примере 17, 7,8-дигидро-2Н,6Н-пирроло-[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный как описано в примере 4-1, и 4-бис(4-фторфенил)метилен-1-(2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N,N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 2,2-2,5 (6Н, м.), 2,5-2,8 (6Н, м.), 3,02 (2Н, т.), 4,1 (4Н, м.), 6,99 (8Н, м.).

П р и м е р 20. Синтез дихлоргидрата 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] -пипери-дин-1-ил] этил] -7,8-дигидро-2Н, 6Н-пирроло[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 50 мл метанола растворяют 2,44 г 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидин-1-ил] этил] -7,8-дигидро-2Н, 6Н-пирроло[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в примере 19, и в раствор добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляется концентрирование досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси метанола с изопропанолом, и затем перекристаллизовывается и в результате получается, 1,0 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления 173-180^оС.

Спектр ЯМР (диметилсульфоксид-d₆) δ 2,10 (2, м.), 2,3-2,7 (4Н, м.), 2,90 (2Н, т.), 2,9-3,4 (4Н, м.), 3,5-3,8 (2Н, м.), 3,88 (2Н, т.), 4,14 (2Н, т.), 7,18 (8Н, д.), 11,22 (1Н, б).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3450, 1725, 1650, 1600, 1580, 1510, 1450, 1420, 1220.

Рассчитано, С 58,11; Н 5,25; N 10,43.

С₂₆Н₂₆F₂N₄O₂ ·2HCl
Найдено, С 58,06; Н 5,44; N 10,63.

П р и м е р 21. Синтез хлоргидрата 3-[2-[4-[Бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1- ил]этил]-2Н-тиазоло- [3,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

В 20 мл N, N-диметилформамида растворяют 1,0 г 3Н-триазоло[3,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона,2,0г 1-(2-оксиэтил)-4- [Бис-(фторфенил)-метилен] -пиперидина и 1,86 г трифенилфосфина, и в этот раствор вводят по каплям 1,25 г диэтилазодикарбоксилата с перемешиванием при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования вводится в колонку, содержащую 120 г силикагеля, и элюируется хлороформом, содержащим 4% метанола. Элюат концентрируется досуха при пониженном давлении, и в результате получается 2,05 г основания конечного желаемого соединения в виде маслянистого вещества. Полученное основание растворяется в 50 мл этанола, и в раствор вводится 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении. Этанол вводится в остаточный продукт концентрирования, после чего повторно концентрируется при пониженном давлении. Осажденные кристаллы извлекаются путем фильтрации, и в результате получается 1,76 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 251-253^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 2,4-2,8 (4Н, м.), 2,5-2,9 (4Н, м.), 3,6-3,8 (2Н, м.), 4,22 (2Н, т.), 7,18 (9Н, м.), 7,73 (1Н, д.), 11,2 (1Н, б).

ИК-спектр ν (КBr) см^-1: 3450, 2340, 1740, 1650, 1580, 1550, 1550, 1420.

Рассчитано, С 58,08; Н 4,48; N 10,84.

С₂₅Н₂₂F₂N₄O₂S ·HCl
Найдено, С 57,94; Н 4,63; N 10,84.

П р и м е р 22. Синтез 3-[2-[4-(4-хлорбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-6,7,8,9-тетра- гидро-2Н- пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н(-диона.

Таким же образом, как описано в примере 1-2), 6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] -1,3.5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный как описано в примере 1-1, и 4-(4-хлорбензоил)-1-(2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N,N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 142-144^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,1 (7Н, м.), 2,1-2,4 (2Н, м.), 2,67 (2Н, т.), 2,82 (2Н, т.), 2,9-3,2 (3Н, м.), 3,85 (2Н, т.), 4,07 (2Н, т.), 7,43 (2Н, д. ), 7,86 (2Н, д.).

ИК-спектр ν (КВr): см^-1: 3448, 3964, 2940, 2804, 1726, 1680, 1588.

П р и м е р 23. Синтез хлоргидрата 3-[2-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2Н- пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона. В 30 мл этанола растворяют 1,5% г 3-[2-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]этил] -6, 7,8,9-тетрагидро-2Н пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)диона, полученного как описано в примере 22, и 2 мл концентрированной соляной кислоты вводят в этот раствор, после чего его концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из этанола, и в результате получается 1,26 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 273-275^оС.

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3448, 2952, 2504, 1726, 1670, 1594, 1480, 1442, 1410.

Рассчитано, С 55,63; Н 5,78; N 12,36.

С₂₁Н₂₅СIN₄O₃ ·HCl.

Найдено, С 55,20; Н 5,92; N 12,05.

П р и м е р 24. Синтез 3-[2-метил-2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил]-6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триа-зин-2,4(3Н)-диона.

Таким же образом, как описано в примере 1-2, 6,7,8,9-тетрагидро- 2Н-пиридо[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный как описано в примере 1-1), и 4-(4-фторбензоил)-1-(1-метил-2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N, N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазокарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления:151-152^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (3Н, д.), 1,2-2,2 (8Н, м.), 2,2-2,9 (5Н, м.), 2,9-3,4 (3Н, т.), 3,4-4,3 (4Н, м.), 7,11 (2Н, м.), 7,89 (2Н, м.).

П р и м е р 25. Синтез 3-[2-фенил-2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил]-6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

Таким же образом, как описано в примере 1-2, 6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] -1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион, полученный как описано в примере 1-1, и 4-(4-фторбензоил)-1-(1-фенил-2-оксиэтил)пиперидин конденсируются в N, N-диметилформамиде в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,6 (1Н, б.), 1,66-1,84 (4Н, ш.с.), 1,9 (2Н, м.), 1,97 (2Н, м.), 2,33 (1Н, б.), 2,81 (2Н, т.), 2,90.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 2,98 (2Н, т.), 3,68 (2Н, м.), 4,10 (2Н, т.), 4,8 (4Н, м.).

П р и м е р 26. Синтез 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4-3-a]пиридин-3(2Н)-она.

2-(Хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4- триазоло[4,3-a]пиридин- 3(2Н)-он (26,8 г), иодин натрия (31,5 г) и ацетонитрил (400 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. В реакционную смесь вводят 38,2 г 4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина и 27,6 г карбоната калия, после чего осуществляется нагрев с обратным холодильником в течение 8 ч. Нерастворимое вещество удаляется путем фильтрации, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяют в 200 мл хлороформа, и раствор вводят в колонку, содержащую 550 г силикагеля, и осуществляют элюирование хлороформом, в результате чего получается 53,0 г конечного желаемого соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-2,2 (4Н, м.), 2,2-2,9 (12Н, м.), 3,6 (2Н, т. -образный), 3,92 (2Н, т.), 6,9-7,2 (8Н, м.).

П р и м е р 27. Синтез 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-5,6, 7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло[4-3-a]пиридин-3(2Н)-она.

В 100 мл тетрагидрофурана растворяют 2,0 г 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4- триазоло[4-3-a]-пиридин-3(2Н)-она, 2,8 г 4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидина и 2 мл триэтиламина, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и к остаточному продукту концентрирования добавляют 100 мл воды, после чего осуществляется экстракция хлороформом (100 мл). Хлороформный раствор концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования вводится в колонку, заполненную 30 г силикагеля, и осуществляется элюирование смесью хлороформа с этанолом в соотношении 20:1 (об), и в результате получается 2,4 г конечного желаемого продукта в виде маслянистого вещества.

П р и м е р 28. Синтез этанолатахлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин- -1-ил]этил]-5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин-3(2Н)-она.

В 200 мл этанола растворяют 53,0 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидин-1-ил] этил-5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 26, и в этот раствор вводят 20 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из небольшого количества этанола, и к нему добавляется смесь этанола с простым этиловым эфиром (в объемном отношении 1:1), после чего осуществляется фильтрация, и в результате получается 39,5 г желаемого конечного соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 129-131^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,07 (3Н, т.), 1,5-2,0 (4Н, б.), 2,2-2,75 (4Н, м. ), 2,8-3,8 (10Н, м.), 3,43 (2Н, кв.), 4,12 (2Н, т.-образный), 7,14 (4Н, с.). 7,23 (4Н, с.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 1695, 1599, 1506, 1449, 1218.

Рассчитано, С 63,09; Н 6,62; N 10,51.

С₂₆Н₂₈F₂N₄O · HCl ·C₂H₆O.

Найдено, С 63; Н 6,73; N 10,65.

П р и м е р 29. Синтез изопропанолата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4- фторфенил)-метилен]-пиперидин-1-ил]этил]-5,6.7,8-тетра-гидро-1,2,4-триазоло[ 4,3-
В 50 мл изопропанола растворяют 2,3 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] пипери-дин-1-ил] этил] -5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло-[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 27, и в этот раствор вводят 2 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из небольшого количества изопропанола. К этим кристаллам добавляется смесь изопропанола с этиловым эфиром (в объемном отношении 1:1), после чего осуществляется фильтрация, в результате получается 2,3 г конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 139-141^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,04 (6Н, д.), 1,6-2,0 (4Н, ш.с.), 2,2-2,75 (4Н, м.), 2,9-3,8 (10Н, ш.с.), 3,8 (1Н, кв.), 4,1 (2Н, т.-образный) 7,16 (4Н, с.), 7,23 (4Н, с.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1695, 1596. 1506, 1452, 1212.

Рассчитано, С 63,67; Н 6,82; N 10,24.

С₂₆Н₂₈F₂N₄O · HCl ·C₃H₈O.

Найдено, С 63,39; Н 6,59; N 10,35.

П р и м е р 30. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил]этил]-5,6,7,8-тетрагидро-1,24-т
Этанолат хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил] этил] -5,6,7-тетрагидро-1,2,4 -три(39,0 г), полученный как описано в примере 28, перекристаллизовывается двукратно из смеси небольшого количества метанола и простого этилового эфира, и в результате получается 20 г конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 183-185^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,68-2,0 (4Н, м.), 2,3-3,8 (14Н, м. ), 4,11 (2Н, т.-образный), 7,18 (4Н, с.), 7,22 (4Н, с.).

Спектр ЯМР (D₂O): 1,8-2,35 (4Н, б.), 2,6-3,1 (6Н, ш.м.), 3,4-4,05 (8Н, м.), 4,38-4,65 (2Н, б.), 7,0-7,5 (8Н, м.).

ИК-спектр ν (КBr) cм^-1: 2380, 1710, 1600, 1580, 1505, 1210.

Рассчитано, С 64,13; Н 6,00; N 11,51.

С₂₆Н₂₆F₂N₄O ·HCl
Найдено, С 63,85; Н 6,11; N 11,44.

П р и м е р 31. Синтез мономалеата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен] пипери-дин-1-ил]этил]-5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]-она.

В 50 мл этанола растворяют 4,5 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1--ил] этил] -5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 26, и в раствор вводят 1,16 г малеиновой кислоты. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывают из смеси этанола с простым этиловым эфиром, и в результате получается 4,7 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 144-145^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,74-2,02 (4Н, м.), 2,13-2,76 (4Н, м. ), 2,86-3,63 (10Н, м.), 4,01 (2Н, т.-образный), 6,08 (2Н, с.), 7,14 (4Н, с.), 7,22 (4Н, с.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1710, 1581, 1509, 1455, 1356, 1224.

Рассчитано, С 63,59; Н 5,69; N 9,89.

С₂₆Н₂₈F₂N₄O ·C₄H₄O₄.

Найдено, С 63,47; Н 5,68; N 9,70.

П р и м е р 32. Синтез 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-2,5,6, 7,8,9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a] азепин-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 26, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,7,8,9-гексагидро-3Н-1,2, 4-триазоло[4,3-a] азепин-3-она и 4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53-1,95 (6Н, м.), 2,2-2,47 (4Н, м,), 2,47-2,87 (8Н, м.), 3,6-3,84 (2Н, м.), 3,92 (2Н, т.), 6,9-7,2 (8Н, м.).

П р и м е р 33. Синтез этанолата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(фторфенил)метилен] -пиперидин-1-ил] этил] -2,5,6,7,8, 9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азе-пин-3-она.

В 200 мл этанола растворяют 30,0 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил] этил-2,5,6,7,8, 9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-она, полученного как описано в примере 32, и в раствор вводят 20 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из небольшого количества этанола. В кристаллы водят смесь этанола с простым этиловым эфиром (в объемном отношении 1:1), после чего осуществляется фильтрация и в результате получается 22,3 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 118-122^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,07 (3Н, т.), 1,4-1,95 (6Н, б.), 2,22-2,98 (4Н, м.), 2,8-4,0 (10Н, м.), 3,43 (2Н, кв.), 4,15 (2Н, т.-образный), 7,16 (4Н, с.), 7,24 (4Н, с.),
ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1695, 1587, 1506, 1482, 1443, 1218.

Рассчитано, С 59,28; Н 6,82; N 10,24.

С₂₇Н₃₀F₂N₄O ·HCl ·C₂H₆O
Найдено, С 68,95; Н 6,97; N 10,01.

П р и м е р 34. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] -пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7,8, 9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло-[4,3-a]азе-пин-3-она.

22,0 г этанолата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил] этил]-2,5,6,7,8,9-гексагидро-3Н-1,2,4-триа-золо[4,3-a]азепин-3-она, полученного как описано в примере 33, перекристаллизовывается двукратно из смеси небольшого количества метанола с простым этиловым эфиром, и в результате получается 17,0 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 119-121^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) + D₂О) δ: 1,4-1,96 (6H, м.), 2,2-4,0 (14Н, м.), 4,15 (2Н, т.-образный), 7,18 (4Н, с.), 7,26 (4Н, с.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1700, 1590, 1505, 1480, 1440, 1220.

Рассчитано, С 63,58; Н 6,33; N 10,99.

С₂₇Н₃₀F₂N₄O ·HCl · 1/2H₂O
Найдено, С 63,66; Н 6,47; N 10,97.

П р и м е р 35. Синтез 2-[2-[4-[(4-фторфенил)(фенил)-метилен]пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7,8,9-гекса гидр
Таким же образом, как описано в примере 27, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -2, 5,6,7,8,9-гексагидро-3Н- 1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-она и 4[(4-фторфенил)(фенил)метилен]пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,5-2,0 (6Н, м.), 2,28-2,9 (12Н, м.), 3,68-3.9 (2Н, м.), 3,92 (2Н, т.), 6,8-7,5 (9Н, м.).

П р и м е р 36. Синтез этанолата хлоргидрата 2-[2-[4-[(4-фторфенил)(фенил)метилен] -пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7, 8,9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азе- пин-3-она.

В 20 мл этанола растворяют 1,9 г 2-[2-[4-[(4-фторфенил)(фенил)-метилен] пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7,8,9-гекса гидрполученного как описано в примере 35, и 1 мл соляной кислоты вводят в этот раствор. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из небольшого количества этанола. В эти кристаллы добавляется смесь этанола с этиловым эфиром (в объемном отношении 1:1), после чего осуществляется фильтрация и в результате получается 1,4 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 118-120^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,05 (3Н, т.), 1,3-1,9 (6Н, м.), 2,2-2,8 (6Н, м.), 2,8-3,9 (8Н, м.), 3,45 (2Н, кв), 4,13 (2Н, т.-образный), 7,05-7,50 (9Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr)см^-1: 1715.

Рассчитано, С 65, 83; Н 7,2; N 10,06.

С₂₇H₃₁FN₄O · HCl ·C₂H₆O.

Найдено, С 65, 52; Н 7,25; N 10,25.

П р и м е р 37. Синтез этанолата хлоргидрата 2-[2-[4-(дифенилметилен)пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7,8, 9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло-[4,3-a]азепин-3-она.

В 100 мл тетрагидрофурана растворяют 3,4 г 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -2,5,6,7,8,9-гексагидро- 3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a] азепин-3-она, 3,0 г 4-(дифенилметилен)пиперидина и 2 мл триэтиламина, и раствор нагревается с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и к остаточному продукту концентрирования добавляется 100 мл воды. Смесь экстрагируется 100 миллилитрами хлороформа, и хлороформный раствор концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования подвергается разделению в хроматографической колонке с использованием 20 граммов силикагеля, и с элюированием смесью хлороформа с этанолом в объемном соотношении 20:1, и в результате получается маслянистое вещество. Этот продукт pаствоpяется в 100 мл этанола, и к нему добавляется 2 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляется концентрирование досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из изопpопанола и затем повторно кристаллизуется из смеси этанола с этиловым эфиром и в результате получается 3,4 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 117-119^оС.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ: 1,06 (3Н, т.), 1,4-1,9 (6Н, ш.c.), 2,2-2,8 (6Н, м. ), 2,8-3,8 (8Н, м.), 3,48 (2Н, кв.), 4,13 (2Н, т.-образный), 7,05-7,60 (10Н, м.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 1705, 1590.

Рассчитано, С 68,15; Н 7,69; N 10,96.

С₂₇Н₃₂N₄O ·HCl ·C₂H₆O
Найдено, С 67,87; Н 7,48; N 11,01.

П р и м е р 38. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил]этил]-1,2,4-триазоло [4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 37, получают желаемое конечное соединение в форме бесцветных кристаллов из 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -1, 2,4-триазоло[4,3-a] пиридин- 3(2Н)-она и 4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидина. Точка плавления: 127-129^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 2,3-38 (10Н, м.), 4,42 (2Н, т.-образный), 6,70 (1Н, м. ), 7,13(4Н, с.), 7,30 (4Н, с.), 7,30 (2Н, м.), 7,93 (1Н, д.),
ИК cпектр ν (КВr) см^-1: 1710, 1640, 1600, 1540, 1505, 1440, 1220.

Рассчитано, С 64, 66; Н 5,22; N 11,60.

С₂₆Н₂₄F₂N₄O ·HCl
Найдено, С 64,34; Н 5,54; N 11,52.

П р и м е р 39. Синтез 2-[2-[4-[бис-(4 -фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7-тетрагидро-3Н-п
Таким же образом, как описано в примере 26, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого продукта из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,7-тетрагидро-3Н-пирро- ло[2,1-c]-1,2,4- триазол-3-она и 4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 2,3-3,0 (14Н, м.), 3,7-4,0 (4Н, м.), 6,9-7,2 (8Н, м.),
П р и м е р 40. Синтез метанолата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис-(4-фторфенил)метилен] пиперидин-1-ил] этил] -2,5,6, 7-тетрагидро-3Н-пирроло[2,1-с]-1,2,4-триа- зол-3-она.

В этаноле растворяют 2,5 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил] этил]-2,5,6, 7-тетрагидро-3Н-пирроло[2,1-c]-1,2,4-триазол-2-она, полученного как описано в примере 39, и в этот раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси метанола с изопропанолом, и в результате получается 1,65 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 123-125^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 2,8-3,4 (7Н, м.), 3,0-3,6 (9Н, м.), 3,63 (2Н, т. ), 4.10 (2Н, т.-образный), 7,14 (4Н, c.), 7,22 (4Н, с.), 11,4 (1Н, б.),
ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3400, 2950, 2550, 1680, 1600, 1500, 1200.

Рассчитано, С 61,84; Н 6,19; N 11,09.

С₂₅Н₂₆F₂N₄O ·HCl ·CH₄O
Найдено, С 62,01; Н 6,37; N 11,39.

П р и м е р 41. Синтез 2-[2-[4-[бис(-4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,8-тетрагидро-3 Н-1,2,4-триазоло[3,4-c] 1,4-оксазин-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 26, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,8-тетрагидро-3Н-1,2,4,-триазоло[3,4-c] 1,4-оксазин-3-она и 4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37 (4Н, м.), 2,54 (4Н, м.), 2,72 (2Н, т.), 3,6-4,1 (6Н, м.), 4,62 (2Н, с.), 6,84-7,03 (8Н, м.).

П р и м е р 42. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидин-1--ил]этил]-2,5,6,8-тетрагидро-3Н -1,2
В метаноле растворяют 3,3 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-пиперидин-1-ил] этил-2,5,6, 8-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[3,4-c]-1,4 оксазин-3-она, полученного как описано в примере 41, и в раствор добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляется концентрирование досуха при пониженном давлении. Этот остаточный продукт кристаллизуется из этанола и затем перекристаллизовывается из смеси метанола с изопропиловым спиртом, и в результате получается 1,5 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 139-144^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 2,4-2,7 (4Н, м.), 3,0-3,5 (6Н, м.), 3.56 (2Н, т.), 3,97 (2Н, т.), 4,15 (2Н, т.), 4,62 (2Н, с.), 7,14 (4Н, с.), 7,22 (4Н, с.), 11,29 (1Н, б.),
ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3550, 2540, 1710, 1600, 1510, 1440.

Рассчитано, С 61,41; Н 5,56; N 11,46.

С₂₅H₂₆F₂N₄O₂ ·HCl.

Найдено, С 61,04; Н 5,83; N 11,36.

П р и м е р 43. Синтез 2-[2-[4-бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-6,7-дигидро- 5Н-1,2,4-триазоло[3,4-в]-1,3-оксазин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 26, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-6,7-дигидро-5Н-1,2,4-триазо- ло[3,4-в]-1,3-оксазин-3 (2Н)-она и 4-[бис(4-фторфенил)метилен] пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 2,0-2,6 (10Н, м,), 2,70 (2Н, т.), 3,6-3,9 (4Н, м.), 4,34 (2Н, м.), 6,8-7,03 (8Н, м.),
П р и м е р 44. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен] -пиперидин-1-ил] этил]-6,7-дигидро- 5Н-1,2,4-триазоло[3,4-в]-1,3-оксазин-3(2Н)-она.

В 50 мл этанола растворяют 1,6 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидин-1-ил] этил]-6,7-дигидро- 5Н-1,2,4-триазоло[3,4-в]-1,3-оксазин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 43, и в этот раствор добавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляют концентрирование досуха при пониженном давлении, Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из этанола, и затем перекристаллизовывается из смеси метанола с изопропанолом, и в результате получается 0,85 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 138-139^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 2,1 (2Н, м.), 2,5 (2Н, м.), 3,0-3,7 (10Н, м.), 4,01 (2Н, т.), 4,35 (2Н, т.), 7,13 (4Н, с.), 7,21 (4Н, с.), 10,86 (1Н, б.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3450, 1710, 1620, 1510.

Рассчитано, С 60,30; Н 5,67; N 11,25.

С₂₅Н₂₆F₂N₄O₂ ·HCl ·1/2 H₂O
Найдено, С 60,19; Н 5,65, N 11,12.

П р и м е р 45. Синтез 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-2,5,6, 8-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[3,4-c]-1,4-тиазин-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 26, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,8-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[3,4-c] 1,4-тиазин-3-она и из 4-[бис(4-фторфенил)метилен]пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 2,3-2,6 (8Н, м,), 2,75 (2Н, т.), 2,97 (2Н, т.), 3,66 (2Н, м.), 3,85 (2Н, т.), 3,93 (2Н, т.), 6,96 (4Н, д.), 7.04 (4Н, с.).

П р и м е р 46. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6, 7-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[3,4-c] -1,4-тиазин-2-она.

В 50 мл этанола растворяют 2,1 г 2-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1- ил] этил] -2,5,6, 8-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[3,4-c]-1,4-тиазин-3-она, полученного как описано в примере 45, и в этот раствор вводят 0,5 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляют концентрирование досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт кристаллизуется из изопропанола и затем перекристаллизовывается из смеси метанола с изопропиловым эфиром, и в результате получается 1,73 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 178-180^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 2,9-3,8 (14Н, м.), 3,75 (2Н, с.), 4,16 (2Н, т.), 7,18 (8Н, д.), 11,2 (1Н, б.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 3450, 1720, 1600, 1506.

Рассчитано, С 58,42; Н 5,49; N 10,90.

С₂₅Н₂₆F₂N₄OS ·HCl ·1/2 H₂O
Найдено. С 58,31; Н 5,78; N 10,77.

П р и м е р 47. Синтез моногидрата хлоргидрата 2-[2-[4-[бис(4-метоксифенил)метилен] -пиперидин-1-ил]этил]-5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин-3(2Н)-она.

2-(2-Хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло 4,3-а пиридин-3(2Н)-он (2,08 г), иодин натрия (3,1 г) и ацетонитрил (100 мл) нагреваются с обратным холодильником в течение 30 минут, и в эту смесь вводится 3,1 г 4-бис(4-метоксифенил)метилен пиперидина и 2,8 г карбоната калия, после чего осуществляется нагревание с обратным холодильником в течение 18 часов. Нерастворимый продукт удаляется путем фильтрации, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяется в 100 мл хлороформа, и раствор вводится в колонку, заполненную 130 граммами силикагеля и элюируется смесью хлороформа с этанолом в объемном соотношении 15: 1. Элюат концентрируется досуха, и полученный остаточный продукт растворяется в этаноле, и в этот раствор вводится 1 мл концентрированной соляной кислоты, после чего осуществляется концентрирование досуха. Остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывается из смеси этанола с простым этиловым эфиром, и в результате получается конечное желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 199-203^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,7-2,0 (4Н, м.), 2,5-3,8 (14Н, м. ), 3,8 (6Н, с.), 4,17 (2Н, м.), 6,9 (4H, д.), 7,1 (4Н, д.),
Рассчитано, С 63,56; Н 7,05; N 10,59.

С₂₆Н₃₄N₄O ·HCl· H₂O
Найдено, С 63,62; Н 6,72; N 10,35.

П р и м е р 48. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-1,2,4-триазоло [4,3-a] пиридин-3(2Н)-она.

В 100 мл тетрагидрофурана растворяют 3,3 г 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин- 3(2Н)-она, 2,8 грамма 4-(4-фторбензоил)пиперидина и 3 мл триэтиламина и раствор нагревается с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и к остаточному продукту концентрирования добавляется 100 мл воды, после чего осуществляется экстракция 100 миллилитрами хлороформа. Хлороформный раствор вводится в колонку, заполненную 40 граммами силикагеля, и элюируется смесью хлороформа с этанолом (в объемном отношении 20:1), и в результате получается 1,9 г конечного желаемого соединения в виде бледно желтых кристаллов. Точка плавления: 118-119^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,6-2,0 (4Н, м.), 2,0-2,4 (2Н, м.), 2,82 (2Н, т.), 2,85-3,3 (3Н, м.), 4,10 (2Н, т.), 6,43 (1Н, м.), 5,90-7,25 (4Н, м.), 7,6-8,04 (3Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1710, 1680, 1545.

П р и м е р 49. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-1,2,4-триазоло[4,3-a]-пири-дин- 3(2Н)-она.

В 30 мл метанола растворяют 1,8 г 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин- 1-ил] этил]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она,по- лученного как описано в примере 48, и в этот раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывается из смеси метанола с этиловым эфиром, и в результате получается 1,2 г конечного желаемого соединения в виде бледно желтых кристаллов. Точка плавления: 225-237^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ 1,8-2,2 (4Н, ш.м.), 2,9-4,0 (7Н, м. ), 4,42 (2Н, т.-образный), 6,65 (1Н, м.), 7,2-7,6 (4Н, м.), 7,8-8,25 (3Н, м. ).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1710, 1670, 1640, 1600, 1545, 1445.

Рассчитано, С 58,04; Н 5,60; N 13,54.

С ₂₀Н₂₁FN₄O₂ ·HCl ·1/2 H₂O
Найдено, С 57,79; Н 5,56; N 13,41.

П р и м е р 50. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-5,6,7,8-тетраги- дро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)- она.

Таким же образом, как и в примере 48, получают конечное желаемое соединение в виде желтых кристаллов из 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -5,6,7,8-тетра- гидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она и 4-(4-фторбензоил)-пиперидина. Точка плавления: 105-106^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,6-2,05 (8Н, м.), 2,05-2,52 (2Н, м.), 2,53-2,90 (4Н, м.), 2,9-3,4 (3Н, м.), 3,4-3,75 (2Н, м.), 3,93 (2Н, т.), 7,22 (2Н, т.), 8,03 (2Н, д.д.)
ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1705, 1685, 1600, 1575, 1500.

П р и м е р 51. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-5, 6,7,8-тетрагидро-1,2, 4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

В 100 мл этанола растворяют 3,5 грамма 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] 5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пи- ридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 50, и в этот раствор вводят 2 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из ацетона, и в результате получается 3,2 грамма конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 217-219^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,6-2,4 (8Н, м,), 2,4-2,8 (2Н, м.), 2,8-4,0 (11Н, м.), 7,25-7,57 (2Н, м.), 7,95-8,25 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1695, 1598, 1225.

Рассчитано, С 58,75; Н 6,41; N 13,70.

С₂₀Н₂₅FN₄O₂ ·HCl
Найдено, С 58,67; Н 6,42; N 13,63.

П р и м е р 52. Синтез 2-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]пропил]-5,6,7,8-тетра- гидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

2-(3-Хлорпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] -пиридин- 3(2Н)-он (1,4 г) и иодид натрия (3 г) нагреваются с обратным холодильником в 100 мл тетрагидрофурана в течение 20 минут. В реакционную смесь вводится 2,1 г 4-(4-фторбензоил)пиперидина и 2 мл триэтиламина, и после этого смесь нагревается с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования вводится в колонку, заполненную 30 граммами силикагеля, и элюируется смесью хлороформа с этанолом (в объемном отношении 20:1). Полученное маслянистое вещество кристаллизуется из простого изопропилового эфира, и в результате получается 1,2 грамма конечного желаемого соединения в виде бледно желтых кристаллов. Точка плавления: 136-137^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,6-2,3 (12Н, м.), 2,34-2,59 (2Н, м.), 2,59-2,8 (2Н, м. ), 2,8-3,18 2Н, м.), 3,18-3,4 (1Н, м), 3,4-3,7 (2Н, м.), 3,7-3,94 (2Н, т.), 2,70 (2Н, т.), 8,03 (2Н, д.д.)
ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1695, 1670, 1595, 1590, 1500, 1450, 1410.

П р и м е р 53. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] пропил] -5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триаз о- ло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

В 50 мл этанола растворяют 1,1 грамм 2-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] про- пил] -5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 52, и в этот раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из ацетона, и в результате получается 1,0 грамм конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 209-211^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,5-2,2 (10Н, м.), 2,4-2,7 (2Н, м. ), 2,8-3,9 (9Н, м. ), 4,13 (2Н, т.-образный), 7,22-7,60 (2Н, м), 7,9-7,22 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1690, 1595, 1580.

Рассчитано, С 58,36; Н 6,77; N 12,97.

С₂₁Н₂₇FN₄O₂ ·HCl ·1/2 H₂O
Найдено, С 58,56; Н 6,91; N 12,75.

П р и м е р 54. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,7,8,9-гек-сагидро- 3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 48, получают конечное желаемое соединение в форме маслянистого вещества из 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -2,5,6,7,8,9-гексагидро-3Н-1,2,4-триаз оло[4,3-a]азе-пин-3-она и 4-(4-фторбензоил)пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75 (10Н, ш.с.), 2,0-2,4 (2Н,м.), 2,5-2,75 (4Н, м. ), 2,9-3,3 (3H, м. ), 2,77 (2H, т.), 3,90 (2H, т.), 7,0 7,45 (2H, м.), 7,8-8,1 (2Н, м.).

П р и м е р 55. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил] этил]-2,5,6,7,8,9-гексагидро- 3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-она.

В 50 мл этанола раcтворяют 1,1 г 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -2,5,6, 7,8,9-гекcагидро-3H-1,2,4-триазоло[4,3-а] азепин-3-она, полученного как описано в примере 54, и вводят в этот раствор 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт кристаллизуется из ацетона, и в результате получается 0,9 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 229-231^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,4-1,85 (6Н, м.), 1,85-2,2 (4Н, м. ), 2,57-2,8 (2Н, м. ), 2,9-4,0 (9Н, м.), 4,14 (2Н, т.-образный), 7.25-7,6 (2Н, м.), 7,96-8,25 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1695, 1597. 1580.

Рассчитано, С 59,64; Н 6,44; N 13,25.

С₂₁Н₂₇FN₄O₂ ·HCl
Найдено, С 59,82; Н 6,74; N 13,01.

П р и м е р 56. Синтез 2-[3-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]пропил]-2,5,6,7,8, 9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин- 3-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме маслянистого вещества из 2-(3-хлорпропил)-2,5,6,7,8,9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a] азепин-3-она и 4-(4-фторбензоил)пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,55 (12Н, м.), 2,5 (2Н, т.), 2,0-3,3 (5Н, м.), 2,6-2,8 (2Н, м.), 3,6-3,95 (4Н, м.), 7,0-7,35 (2Н, м.), 7,8-8,1 (2Н, м.).

П р и м е р 57. Синтез хлоргидрата 2-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]пропил]-2,5,6,7,8,9-гексагидро- 3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-она.

В 50 мл этанола растворяют 0,7 г 2-[3-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] пропил] -2, 5,6,7,8,9-гексагидро- 3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-3-она, полученного как описано в примере 56, и в этот раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из ацетона, и в результате получается 0,45 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 213-215^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,1-1,82 (6Н, м.), 1,82-2,4 (6Н, м. ), 2,5-2,8 (2Н, м.), 2,8-4,0 (11Н, м.), 7,0-7,6 (2Н, м.), 7,8-8,4 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (KBr) см^-1: 1700, 1680, 1595, 1580.

Рассчитано, С 60,47; Н 6,92; N 12,82.

С₂₂Н₂₉FN₄O₂ ·HCl
Найдено, С 60,57; Н 6,86; N 12,67.

П р и м е р 58. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-2, 5,6,7-тетрагидро-3Н- пирроло[2,1-c]-1,2,4-триазол-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,7-тетрагидро-3Н-пирро- ло[2,1-c]-1,2,4-триазол- 3-она и 4-(4-фторбензоил)пиперидина. Данный продукт растворяют в 50 мл этанола, и в раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывается из смеси этанола с изопропиловым простым эфиром, и в результате получается 0,65 г конечного желаемого соединения в виде бесцветного порошка. Точка плавления: 215-217^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,8-2,2 (4Н, м.), 2,3-2,5 (2Н, м.), 2,66 (2Н, т.-образный), 3,0-3,7 (7Н, м.), 3,64 (2Н, т.), 4,10 (2Н, т.), 7,38 (2Н, т.), 8,10 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3450, 2550, 1700, 1600.

Рассчитано, С 57,79; Н 6,13. N 14,19.

С₁₉Е₂₃FN₄O₂ ·HCl
Найдено, С 57,87; Н 6,43; N 13,85.

П р и м е р 59. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-6,7-дигидро-5Н-1,2,4- триазоло[3,4-в]-1.3-оксазин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-6,7-дигидро-5Н-1,2,4-триазо- ло[3,4-в]-1,3-оксазин-3 (2Н)-она и 4-(4-фторбензоил)пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,7-2,4 (8Н, м.), 2,72 (2Н, т.), 3,0-3,2 (3Н, м.), 3,72 (2Н, т.), 3,84 (2Н, т.), 4,36 (2Н, т.), 7,13 (2Н, т.), 7,96 (2Н, д.д.).

П р и м е р 60. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-2,5,6,8-тетра- гидро-3Н- 1,2,4-триазоло[3,4-c]-1,4-оксазин-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме бесцветных кристаллов из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,8-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[3,4-в] -1,4- оксазин-3-она и 4-(4-фторбензоил)пиперидина. Точка плавления:127-129^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,7-1,9 (4Н, м.), 2,0-2,4 (2Н, м.), 2,74 (2Н, т.), 2,9-3,2 (3Н, м. ), 3,69 (2Н, т.), 3,85-4,07 (4Н, м.), 4,64 (2Н, с.), 7,13 (2Н, т.), 7,96 (2Н, д.д.).

П р и м е р 61. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -2,5,6,8-тетрагидро-3Н- 1,2,4-триазоло[3,4-c]-1,4-оксазин-3-она.

В 50 мл этанола растворяют 1,64 г 2-[2-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -2,5,6,8-тетрагидро-3Н- 1,2,4-триазоло[3,4-c]-1,4-оксазин-3-она, полученного как описано в примере 60, и в этот раствор вводят 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из этанола, и в результате получается 1,37 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 236-239^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,8-2.2 (4Н, м.), 3,0-3,9 (9Н, м.), 3,98 (2Н, т.), 4,17 (2Н, т.),4,63 (2H, c.), 7,38 (2Н, т.), 8,10 (2Н, д.д.), 11,0 (1Н, ш.с.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3450, 2520, 1690, 1600, 1490, 1440, 1420.

Рассчитано, С 54,35; Н 6,0; N 13,34.

С₁₉Н₂₃FN₄O₃ ·HCl · 1/2 H₂O
Найдено, С 54,46; Н 6,25; N 13,18.

П р и м е р 62. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил]-5,6,7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме бледно желтых кристаллов из 2-(2-хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин- 3(2Н)-она и 4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидина. Точка плавления: 165-167^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,58-2,97 (4Н, м.), 2,07-3,0 (12Н, м.), 3,58 (2Н, м.), 3,80 (1Н, с.), 3,92 (2Н, т.), 7,11 (2Н, т.), 8,07-8,30 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) cм^-1: 1665, 1590, 1490.

П р и м е р 63. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил]-5,6,7,8-тетрагидро- 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

В 50 мл этанола растворяют 2,2 грамма 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил]этил]-5,6,7,8-тетрагидро- 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 62, и в раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования перекристаллизовывается из смеси этанола с простым этиловым эфиром, и в результате получается 1,8 г конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 202-204^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,55-2,0 (4Н, м.), 2,0-2,4 (4Н, м. ), 2,55 (2Н, м.), 2,9-3,7 (8Н, м.), 4,12 (2Н, т.), 7,35 (2Н, т.), 8,29 (2Н, д.д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1715, 1685, 1600, 1500, 1440, 1260, 1240, 1150.

Рассчитано, С 56,53; Н 5.93; N 13,19.

С₂₀Н₂₅FN₄O₃ ·HCl
Найдено, С 56,26; Н 6,33; N 13,47,
П р и м е р 64. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил]-2,5,6,7,8, 9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]азе-пин-3-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме бледно желтых кристаллов из 2-(2-хлорэтил)-2,5,6,7,8,9-гексагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a] азепин-3-она и 4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидина. Точка плавления: 156-158^оС.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,55-2,05 (4Н, м.), 2,07-3,0 (12Н, м.), 3,78 (2Н, м.), 3,90 (1Н, с.), 3,92 (2Н, т.), 7,12 (2Н, т.), 8,1-8,32 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1680, 1595.

П р и м е р 65. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин-1-ил] этил]-2,5,6,7,8,9 -гексагидро-3Н-1,2/4-триазоло [4,3-а] азепин-3-она.

В 50 мл этанола растворяют 2/6 г 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-оксипиперидин -1-ил] этил]-2,5,6,7,8,9 -гексагидро-3Н-1,2/4-триазоло [4,3-а] азепин-3-она, полученного как описано в примере 64 и в раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из простого этилового эфира, после чего осуществляется перекристаллизация из смеси этанола с простым этиловым эфиром, и в результате получается 2,2 г конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 195-197^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,70 (6Н, ш.с.), 1,8-2,4 (4Н, м.), 2,60 (2Н, м.), 3,0-3,8 (8Н, м.), 4,10 (2Н, т.), 7,33 (2Н, т.), 8,28 (2Н, д. д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1705, 1605, 1515, 1490, 1445, 1420, 1220, 1165.

Рассчитано, С 57,46; Н 6,43; N 12,76.

С₂₁Н₂₇FNO₄O₃ ·HCl
Найдено, С 57,24; Н 6,56; N 12,50.

П р и м е р 66. Синтез 2-[2-[транс-3-(4-фторфенил)-4-)4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] 5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло-[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в виде маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-три- азоло[4,3-a]пиридин- 3(2Н)-она и транс-3-(4-фторфенил)-4-(4-фторбензоил)пиперидина.

Спектр 500 МГц-ЯМР (CDCl₃) δ 1,77-1,88 (3Н, м.), 1,89-2,0 (3Н, м.), 3.28 (1Н, т.), 2,3 (1Н, т.), 2,67 (2Н, т.), 2,79 (2Н, т.), 3,08 (1Н, д.д.), 3,15 (1Н, ш.д.), 3,35 (1Н, д.т.), 3,55 (1Н, д.т.), 3,61 (2Н, д.т.), 3,91 (2Н, д. т.), 6,86 (2Н, т.), 7,04 (2Н, т.), 7,16 (2Н, м.), 7.81 (2Н, м.).

П р и м е р 67. Синтез малеата 2-[2-[транс-3-(4-фторфенил)-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] 5,6,7,8-тетрагидро-3Н-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

В 50 мл этанола растворяют 0,65 г 2-[2-[транс-3-(4-фторфенил)-4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] 5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 66, и в этот раствор вводят 0,16 г малеиновой кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из воды, и в результате получается 0,45 г конечного желаемого соединения в форме бледно-желтых кристаллов.

Точка ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,5-1,95 (4Н, ш.с.), 2,10 (2Н, м.), 2,60 (2Н, м. ), 2,8-3,75 (9Н, м.), 4,03 (2Н, Т,-образный), 4,23 (1Н, м.), 6,11 (2Н, с.), 6,92 (6Н, м.), 7,85-8,14 (2Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1700, 1600, 1515, 1360, 1225.

Рассчитано, С 61,85; Н 5,54; N 9,62.

С₂₆Н₂₈F₂N₄O₂ ·C₄H₄O₄
Найдено, С 61,50; Н 5,40; N 9/58.

П р и м е р 68. Синтез 2-[2-[4-(2.4-дифторбензоил)-пиперидин-1-ил]этил] -5,6,7,8-тет-рагидро- 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме бесцветных кристаллов из 2-(2-хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-три- азоло[4,3-a] -пиридин- 3(2Н)-она и 4-(2,4-дифторбензоил)пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,47-2.42 (10, м.), 2,50-3,26 (7Н, м.), 3,6 (2Н, т. ), 3,9 (2Н, т.), 6,67-7,09 (2Н, м.), 7,68-8,04(1Н, м.).

Указанные выше кристаллы растворяются в этаноле, и в раствор вводится концентрированная соляная кислота. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси ацетона с изопропиловым эфиром, после чего осуществляется перекристаллизация из смеси этанола с изопропиловым эфиром, и в результате получается полугидрат хлоргидрата конечного желаемого соединения в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 89^оС (с разложением).

Спектр-ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,56-2,24 (10Н, м.), 2,44-3,88 (9Н, м.), 4,10 (2Н, т.), 7/15-7,60 (2Н, м.), 7,78-8,09 (1Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3440, 2950, 2530, 1695, 1610, 1495.

C₂₀H₂₄F₂N₄O₂•HCl•1/2H₂O
Рассчитано, С 55,11; Н 6.01; N 12,85.

Hайдено, С 55,67; H 6,38; N 12,57.

П р и м е р 69. Синтез 2-[2-[4-(4-фтор-2-морфолинобензоил-1-ил)пиперидин-1-ил] этил]-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3- a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как в примере 48, получают конечный продукт в виде бледно-желтого маслянистого вещества из 2-[2-(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -5,6,7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин- 3(2Н)-она и 4-(4-фтор-2-морфолинобензоил-пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-2,30 (11Н, м.), 2,63-2,79 (4Н, м.), 2,91-3,01 (6Н, м. ), 3,22-3,94 (6Н, м.), 3,60 (2Н, т.), 6,66-6,86 (2Н, м.), 7,26 (1Н, д.д.).

П р и м е р 70. Синтез полугидрата хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фтор-2-морфолинобензоил)пиперидин-1-ил)этил] -5,6,7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло-[4,3-a] пиридин-3(2Н)-она.

В 50 мл метанола растворяют 0,9 г 2-[2-[4-(4-фтор-2-морфолинобензоил)пиперидин-1- -ил] этил] -5,6,7, 8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 69, и в раствор вводят 1 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола с изопропиловым простым эфиром, и в результате получается 0,53 г конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 159-160^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,56-2,10 (11Н, м.), 2,77-3,04 (4Н, м. ), 3,22-3,89 (12Н, м.), 4,09 (2Н, т.), 6,77-7,14 (2Н, м.), 7,24-7,46 (1Н, м,),
ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3450, 2990, 1705, 1620.

Рассчитано, С 52,55; Н 6,61; N 12,76.

С₂₄Н₃₂FN₅O₃ ·2HCl ·H₂O
Найдено, C 52,30; Н 6,70; N 12,61.

П р и м е р 71. Синтез 2-[2-[4-(2-фторо-4-морфолинобензоил)пиперидин-1-ил]этил] 5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пи-ридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 48, получают конечное желаемое соединение в форме бледно-желтых кристаллов из 2-[2-[(4-метилбензолсульфонилокси)этил] -5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4- триазоло[4,3-a] пиридин-3(2Н)-она и 4-(2-фтор-4-морфолинобензоил)пиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 1,48-2,38 (11Н, м.), 2,62-2,81 (4Н, м.), 2,94-3,13 (2Н, м. ), 3,23-3,37 (4Н, м.), 3,60 (2Н, т.), 3,78-3,97 (6Н, м,), 6,36-6,72 (2Н, м.), 7,78 (1Н, д.д.).

Указанные выше кристаллы растворяют в метаноле, и в раствор вводят концентрированную соляную кислоту. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси метанола с изопропиловым эфиром, после чего он перекристаллизовывается из смеси метанола с изопропиловым эфиром, и в результате получается хлоргидрат конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 242-245^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,56-2,10 (11Н, м.), 2,83-3,88 (16Н, м,), 4,10 (2Н, т.), 6,63-7,02 (2Н, м.), 7,60-7,87 (1Н, м.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3450, 2950, 2850, 2320, 1695, 1655, 1615.

Рассчитано, С 58,35; Н 6,73; N 14.17.

Найдено, С 58,17; Н 6.90; N 14,10.

П р и м е р 72. Синтез 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидин-1-ил] этил]-5,6,7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества из 2(2-хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин- 3(2Н)-она и 4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,8-2,9 (16Н, м.), 3,59 (2Н, т.-образный), 3,85 (2Н, т.), 6,89 (2Н, т,), 7,3-7,5 (7Н, м.).

П р и м е р 73. Синтез гидрата хлоргидрата 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидин-1-ил] этил] -5,6,7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло 4,3-а пиридин-3(2Н)-она.

В 50 мл метанола растворяют 1,28 г 2-[2-[4-(4-фторбензоил)-4-фенилпиперидин-1-ил] этил]-5,6,7,8- тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 72, и в раствор добавляют 0,3 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси этанола с простым этиловым эфиром, и затем перекристаллизовывается из смеси этанола с изопропиловым эфиром, и в результате получается 0,87 г конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 139-142^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,6-2,0 (4Н, м,), 2,3-3,7 (14Н, м. ), 4,1 (2Н, т.), 7,0-7,7 (9Н, м.), 11,1 (1Н, ш.с.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 3420, 1700. 1590, 1500, 1450, 1220.

Рассчитано, С 62,08; Н 6,41; N 11,14.

С₂₆Н₂₉FN₄O₂ ·HCl ·H₂O
Найдено, С 62,25; Н 6,80; N 10,82.

П р и м е р 74. Синтез 2-[2-[4-(4-хлорбензоил)-пиперидин-1-ил]этил]-5,6,7,8-тетра- гидро-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

Таким же образом, как описано в примере 52, получают конечное желаемое соединение в форме бесцветного маслянистого вещества из 2-(2-хлорэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-a] пиридин- 3(2Н)-она и 4-(4-хлорбензоил)пиридина.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,7-2,5 (10Н, м.), 2,5-2,8 (4Н, м,), 2,9-3,4 (3Н, м.), 3,5-3,7 (2Н, м.), 3,90 (2Н, т.), 7,48 (2Н, д.), 7,92 (2Н, д.).

П р и м е р 75. Синтез хлоргидрата 2-[2-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]этил]-5,6,7,8-тетрагидро- 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она.

В 100 мл этанола растворяют 3,7 г 2-[2-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -5,6,7,8-тетрагидро- 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Н)-она, полученного как описано в примере 74, и в раствор вводят 2 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь концентрируется досуха при пониженном давлении, и остаточный продукт концентрирования кристаллизуется из смеси этанола с этиловым эфиром, и в результате получается 3,2 г конечного желаемого соединения в форме бесцветных кристаллов. Точка плавления: 245-248^оС.

Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид-d₆) δ: 1,7-2,2 (8Н, м.), 2,5-2,7 (4Н, м.), 3,2-3,8 (7Н, м.), 4,0-4,3 (2Н, м.), 7,65 (2Н, д.), 8,15 (2Н, д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1707, 1683, 1584, 1410.

Рассчитано, С 56,47; Н 6,16; N 13,17.

С₂₀ Н₂₅ClN₄O₂ ·HCl.

Найдено, С 56,58; Н 6,02; N 12,87.

П р и м е р 76. Синтез 3-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]-6,7,8,9-тетрагидро-2Н- пиридо[1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона.

Раствор 3,3 г 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] 1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в сравнительном примере 33, 1,01 г триэтиламина и 2,27 г 4-(4-фторбензоил)пиперидина в 25 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После концентрирования реакционной смеси остаточный продукт концентрирования экстрагируется хлороформом. Хлороформный раствор концентрируется досуха, и остаточный продукт концентрирования очищается в хроматографической колонке (силикагель, элюент: метанол хлороформ), и в результате получается 2,17 г конечного желаемого соединения в форме желтых кристаллов. Точка плавления: 170-172^оС.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ 1,8-2,2 (10Н, м.), 2,26 (2Н, т.), 2,81 (2Н, т.), 3,0-3,3 (3Н, м.), 3,84 (2Н, т.), 4,06 (2Н, т.), 7,13 (2Н, т.), 7.95 (2Н, д. д.).

ИК-спектр ν (КВr) см^-1: 1730, 1670, 1600, 1490, 1450, 1410.

Рассчитано, С 62,99; Н 6,29; N 13,99.

С₂₁Н₂₅FN₄O₃
Найдено, С 62,76; Н 6,32; N 14,05.

П р и м е р 77. Синтез 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)-метилен]пиперидин-1-ил] этил]-6,7,8, 9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]-1,3,5-триа-зин-2,4(3Н)-диона.

Получают конечное желаемое соединение в виде желтоватого масла из 3-(2-метансульфонилоксиэтил= -6,7,8.9-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a] 1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона, полученного как описано в сравнительном примере 33, и 4-[бис(4-фторфенил)метилен] -пиперидина, таким же образом, как описано в примере 76.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ: 1,8-2,0 (4Н, м,), 2,3 (4Н, м.), 2,5-2,8 (8Н, м.), 3,8 (2Н, т.), 4,07 (2Н, т.), 6,96 (4H, д.), 7,04 (4Н, с.).

Пример испытания 1 (антагонистическое действие на серотониновый 2-рецептор).

Испытываемое соединение, растворенное в очищенной воде, вводят орально в организм крыс самцов SD-SLC дозой 10 мг/кг. Через 30 минут после ввода крысу анестезируют уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно) и α -Хлоралозой (80 мг/кг, внутрибрюшинно). В сонную артерию вставляется полиэтиленовая канюля, и на полиграфе регистрируется кровяное давление с применением датчика давления. Через 60 или через 180 мин после ввода испытываемого соединения вводится путем внутривенной инъекции 300 мкг/кг серотонина, и наблюдается увеличение кровяного давления. Антагонистическая активность испытываемого соединения к серотонину 2 (далее будет называться 5-НТ₂) рассчитывается как процент ингибирования увеличения кровяного давления, вызванного 5-НТ₂. Ингибирующий эффект испытываемого соединения сравнивается с ингибирующим эффектом группы, обработанной раствором носителя. Полученные результаты представлены ниже в табл.1.

Пример испытания 2 (антагонистическое действие на α₁-рецептор симпатического нерва).

Испытываемое соединение, растворенное в очищенной воде, вводится орально в организм крысы самца SD-SLC дозой 10 мг/кг. Через 30 минут после ввода крыса анестезируется уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно), и α -хлоразолом (80 мг/кг, внутрибрюшинно). В сонную артерию вставляется полиэтиленовая канюля, на полиграфе записывается кровяное давление с использованием датчика давления. Через 60 минут после ввода испытываемого соединения вводится путем внутривенной инъекции 100 мкг/кг фенилэфрина, и наблюдается увеличение кровяного давления. Антагонистическая активность испытываемого соединения к α₁-рецептору симпатического нерва рассчитывается как процент ингибирования увеличения кровяного давления, вызванного фенилэфрином. Ингибирующий эффект испытываемого соединения сравнивается с группой, обработанной раствором носителя. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Пример испытания 3 (определение токсичности на мышах).

Испытываемое соединение, растворенное или суспензированное в 1% растворе метилцеллюлозы, вводится орально в организм мыши самца ddg (4 или 5 мышей на группу) дозой 200 мг/кг в течение последовательных 4 дней один раз в день. Подсчитывается число умерщвленных животных на группу на следующий день после последнего дня ввода препарата. В качестве контроля вводится орально 10 мл/кг 1%-ного раствора метилцеллюлозы. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Пример испытания 4 (активность связывания с серотониновым 2-рецептором).

Крысу самца SD обезглавливают при анестезии, и удаляют лобный покров, приготавливая мембранный препарат. В качестве меченого лиганда и неспецифического связывающего реагента используются соответственно ³Н-Кетансерин и Метисергид. Эти реагенты и испытываемое соединение растворяются в 5%-ном Трис-буферном растворе. После инкубирования данный раствор фильтруется путем просачивания его через стеклянный фильтр GF/B. Радиоактивность ³H-Кетансерина, собираемого на фильтре, измеряется посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика. По получаемым данным радиоактивности строится кривая Скатчарда, и определяются константа диссоциации 2-рецептора серотонина и рецепторная плотность мембранного препарата. Кроме того, по кривой ингибирования данным соединением связывания рецептора определяется концентрация 50% ингибирования, и рассчитывается константа диссоциации, являющаяся показателем способности к связыванию с 2-cеротониновым 2-рецептором. В результате найдено, что константа диссоциации хлоргидрата 3-[2-[4-(фторбензоил)пиперидин-1-ил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2Н- пиридо[1-2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-диона (далее будет рассматриваться как соединение А) составляет 15 нМ для серотонинового 2-рецептора.

Пример испытания 5 (эффект при приступе сердечного инфаркта).

Экспериментальное препарирование.

Собак менгрельской породы (весом от 8 до 20 кг) анестезируют и осуществляют искусственную вентиляцию легких и осуществляют левостороннюю торакотомию. Платиновый электрод игольчатого типа помещают в миокард, питаемый левой нисходящей коронарной артерией (далее будет называться LDA) на глубину примерно 1 см, и определяют кровяной ток в миокардной ткани методом очищения водородного газа. В бедренную артерию вставляется полиэтиленовая канюля и регистрируются кровяное давление и частота сердцебиения. В бедренную артерию вставляется канюля для ввода лекарства, и вставляется также канюля в сонную артерию, из которой берется проба крови. После периода стабилизации данной системы препарирования LDA фиксированно сшивается. Через два часа после наложения лигатуры высвобождается участок для повторной перфузии. После наблюдения в течение последующих четырех часов сердце эксцизируется. Вливается 1% раствор хлорида трифенилтетразола из нисходящего ответвления венечной артерии, с одновременным ретрогрессивным вливанием 0,5% раствора Эванса Синего из аорты, при давлении каждого примерно 80 мм рт.ст. и они перфузируются через сердце в течение 15 мин для двойного окрашивания. Затем сердце промывается и делаются тонкие срезы с интервалами 1 см от верхушки сердца в вертикальном направлении к продольной оси. Каждый срез на левом желудочке делится на участок, который подвергается риску сердечного инфаркта, обнаруживаемому по окрашиванию раствором Эвансом Синим (далее будет называться участком риска), и на нормальный участок, и каждый участок взвешивается. Суммируется вес левого желудочка (сумма участка риска и нормального участка) и вес участка риска каждого среза, и получается вес левого желудочка и общий вес участка риска. Далее в каждом срезе измеряется участок риска, который не окрашивается раствором Эванса Синего и участок сердечного инфаркта в пределах зоны риска, который остается белым, то есть который не окрашивается ни красителем Эвансом Синим (в синий цвет), ни хлоридом трифенилтетразола (в красный цвет), и в результате получается значение участка инфаркта по отношению ко всему левому желудочку (размер зоны инфаркта).

Ввод лекарства.

Хлоргидрат соединения А или физиологический солевой раствор вливается внутривенно с помощью капельницы дозой 1 мл/кг/час начиная от момента за 20 мин до наложения лигатуры на левое нисxодящее ответвление коронарной артерии и до конца эксперимента. Доза хлоргидрата Соединения А составляет 1 мг/кг/ч. Эксперимент осуществляется для следующих групп:
1) Контрольная группа (11 случаев): обработка солевым раствором.

2) Испытываемая группа (12 случаев): обработка хлоргидратом Соединения А.

Полученные результаты приведены в табл.2.

Как видно из результатов табл.2, после изложения лигатуры при повторной перфузии LDA происходит восстановление миокардного тока крови лишь до 60% от начального значения до наложения лигатуры в случае контрольной группы животных, в то время как у испытываемой группы нарушенный миокардный ток крови восстанавливается до уровня значительно превышающего уровень восстановления у контрольной группы. Поскольку не существует значительного различия веса левого желудочка и веса участка риска у этих двух групп, то степень повреждения сердца в каждом случае считается одинаковой. При таких обстоятельствах соединение А значительно снижает размер инфаркта миокарда. Таким образом, доказано, что Соединение А имеет положительный эффект при нарушении микрокровообращения, сопровождаемого ишемией, предотвращая некрозные изменения. Кроме того, подтверждается, что соединение А оказывает лишь слабое влияние на кровяное давление.

Таким образом, соединение А находит полезное применение для профилактики и лечения ишемических сердечных заболеваний.

Пример испытания 6 (эффект при грудной жабе).

Экспериментальное препарирование.

Собак менгрельской породы (весом от 8 до 20 кг) анестезируют и пентабарбиталом (30 мг/кг, внутривенно) и осуществляют искусственную вентиляцию легких и левостороннюю торакотамию. Отделяют LDA от соединенных тканей. Вокруг LDA размещают силиконовую трубку для частичной окклюзии,и по соседству закрепляют зонд для измерения скорости тока крови. Скорость тока крови измеряют посредством расходомера Допплера для пульсирующего кровяного тока. В периферическое ответвление в точку окклюзии левой коронарной артерии вставляется канюля, и измеряется коронарное кровяное давление. В бедренную артерию вставляется полиэтиленовая канюля, и регистрируются системное кровяное давление и частота сердцебиения. Канюля вставляется в бедpенную вену для ввода препарата. После стабилизации препарированной системы LDA частично акклюдируется таким образом, что скорость тока крови снижается на 20% приводя к состоянию типа грудной жабы, при котором циклически снижается скорость тока крови.

Введение лекарства.

Через час после того, как обнаруживается состояние грудной жабы как описано выше, в бедренную вену вводится соединение А дозой 0,1 мг/кг. Затем снижение циклического коронарного тока крови исчезает. Эффект данного лекарственного препарата выражается в показателях частоты периодического снижения скорости тока крови. Малеат соединения А используется в физиологическом солевом растворе.

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Из табл. 3 видно, что соединение А, введенное с низкой дозой, значительно снижает частоту циклического коронарного тока в сравнении с частотой до введения препарата. Таким образом, Соединение А эффективно подавляет приступы грудной жабы.

Пример испытания 7 (токсичность на крысах).

Точность малеата соединения А, определяемая на крысах, при оральном вводе, препарата в течение 10 дней, показана в табл.4.

Хотя данное изобретение описано подробно и со ссылкой на конкретные примеры его осуществления, специалистам должно быть ясно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации,но так, чтобы не выходить за пределы сферы его действия.

Использование: в качестве веществ, обладающих высокой избирательной антагонистической активностью к серотониновому 2-рецептору. Сущность изобретения: продукт: гетероциклическое соединение общей формулы I
, где R₁ - водород, l = 0 или I , A - кольцо гексагидропиридина, тетрагидропиррола, гексагидроазепина, дигидротиазола, тетрагидрооксазина, тетрагидротиазина или дигидропиридина; Y - незамещенная или замещенная низшим алкином или арилом C₁-C₃-алкиленовая группа; Q - группа формулы (II)
, где R₂ - водород, гидроксил или незамещенный или замещенный галогеном арил; R₅-водород; R₃ и R₄ одинаковые или различные и означают водород, галоген или морфолинил; или Q - группа (III)
, где Ar₁ и Ar₂ - одинаковые или различные и означают незамещенный или замещенный галогеном или алкилом фенил, или их кислотно-аддитивные соли. 4 табл.

1. Гетероциклические соединения общей формулы

где R₁ водород;
l 0 или 1,
кольцо А гексагидропиридин, тетрагидропиррол, гексагидроазепин, дигидротиазол, тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин или дигидропиридин;
Y замещенная низшим алкилом или арилом или незамещенная алкиленовая группа, содержащая 1 3 атома углерода;
Q группа общей формулы

где R₂ водород, гидроксильная группа или арильная группа, которая может быть замещена галогеном;
R₅ водород;
R₃ и R₄ могут иметь одинаковые или различные значения, каждая представляет собой водород, галоген или морфолинил, или Q группа общей формулы

где Ar₁ и Ar₂, одинаковые или различные, каждый представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена галогеном или алкильной группой,
или их кислотно-аддитивные соли. 2. 3-[2-[4-(4-Фторбензоил) пиперидин-1-ил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо- [1,2-a]-1,3,5-триазин-2,4(3Н)-дион или его кислотно-аддитивные соли.

Приоритет по признакам:
05.06.89 при l 1.