ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАПЕНЕМА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ Российский патент 1997 года по МПК C07D477/20 A61K31/40 

Изобретение относится к новым антибиотикам, имеющим карбапенемовый скелет.

Тиенамицин, имеющий карбапенемовый скелет, считался многообещающим новым антибиотиком в момент его открытия в 1976 году, потому, что он является эффективным против бактериальных штаммов, которые являются устойчивыми против ранее известных антибиотиков, и может проявлять отличную антибактериальную активность.

Однако тиенамицин и другие различные производные карбапенема, описанные после этого, могли бы использованы в качестве смешанного препарата с ингибитором дигидропептидазы /ДГП/, потому что они не только являются физико-химически нестабильными, но также могут разлагаться ДГП и подобным ферментом в почках, вызывая в результате такие побочные эффекты, как почечная токсичность.

Кроме того, в опубликованной без экспертизы японской заявке на патент N JP-A-60-233076 описаны 1- β -метилкарбапенемовые соединения, которые являются стабильными против b -лактамаза продуцирующих штаммов, имеют стабильную физико-химическую природу и проявляют сильную антибактериальную активность. Однако эти соединения являются еще неудовлетворительными в отношении их стабильности против ДГП и антибактериальной активности.

Изобретатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью обнаружения производного карбапенема, обладающего лучшими свойствами, и в результате осуществили настоящее изобретение, обнаружив соединение, которое является эффективным против различных бактериальных штаммов, включая Pseudomonas aeruginosa, отличным в отношении безопасности и стабильности против гидролаз, таких как ДГП и подобные.

Настоящее изобретение относится к производству карбапенема, имеющему следующую формулу (I), и к его соли:

где R¹ является низшим алкилом или окси-низшим алкилом, который может иметь защищающую группу;
R² является атомом водорода или низшим алкилом;
R³ является карбоксилом, который может быть этерифицирован;
R⁴ является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом;
R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, оксинизшим алкилом или атомом галогена, и R⁵ и R⁶ вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода;
R⁷ является атомом водорода, низшим алкилом, карбоксилом, карбамоилом, карбоксилом, который может иметь защищающую группу, или частичной структурой, представленной -CONR⁷¹R⁷², где R⁷¹ и R⁷², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или низшим алкилом;
R⁸ является атомом водорода, низшим алкилом или окси-низшим алкилом, и R⁷ и R⁸ вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода;
R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является защищающей аминогруппой, атомом водорода или низшим алкилом;
Z является простой связью, атомом кислорода, атомом серы, или частичной структурой, представленной -CR¹¹R¹²-, -NR¹³-CO-, -CONR¹⁴ или -NR¹⁵-, где R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, окси-низшим алкилом или атомом галоида, и R¹¹ и R¹² вместе могут образовывать алкиленовую группу, имеющую 2 6 атомов углерода, R¹³ и R¹⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода или низшим алкилом, а R¹⁵ является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом; и каждый m и n является целым числом от 0 до 6.

Термин карбапенем, как он использован здесь, означает соединение, имеющее следующее структурное ядро, и настоящее изобретение относится к производным карбопенема, в которых различные типы замещающих групп присоединены к этому ядру.

Ниже описаны замещающие группы в этой общей формуле (I). В этом случае термин низший алкил, как здесь использовано, означает алкил, имеющий 1 6 атомов углерода (ниже они будут обозначены соответственно как C1-C6, тогда как в других случаях другие количества углерода), такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и тому подобные.

R¹ является низшим алкилом или продуктом его замещения гидроксилом, а именно оксилалкилом, который также может иметь защищающую группу. Среди них предпочтительными является 1-оксиэтил, особенно, когда 1-оксиэтил связан с атомом углерода в 6 положении карбапенемового скелета в виде S-конфигурации, а его гидроксильная группа присоединена к 1-положению этильной группы (обычно называемого 8-полождением карбапенема) в виде R-конфигурации.

R² является атомом водорода или низшим алкилом, предпочтительно C1-C4-алкилом с прямой или разветвленной цепью, таким как метил, этил или пропил, более предпочтительно, метилом. В этом случае такие группы предпочтительно могут иметь R-конфигурацию по отношению к углероду в 1-положении карбапенемового скелета.

R³ является карбоксилом, который может быть этерифицирован. Примеры сложноэфирного остатка включают C1-C6-алкилы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, изобутил или трет.-бутил; C1-C6-алкокси-C1-C6-алкильные группы, такие как метоксиметил или метоксиэтил; C2-C7-алифатические ацилоксиметильные группы, такие как пивалоилоксиметил; фталидильной группой и тому подобные. Так же полезными являются сложноэфирные остатки, которые могут быть легко удалены в мягких условиях и имеют функцию защищающей карбоксил группы, они включают, например, аралкильные группы, такие как п-нитробензил, о-нитробензил, бензгидрил или 2-нафтилметил, 2,2,2-трихлорэтильную группу, аллильную группу /CH₂= CH-CH₂-/ C1-C6-алкилзамещенную силильную группу, такую как триметилсилил и тому подобные. Примерами сложноэфирных групп, полезных в качестве защищающих карбоксил групп во время реакции синтеза, являются н-нитробензил, аллил и тому подобные. Также могут быть использованы метаболируемые сложноэфирные остатки, предпочтительными примерами их являются пивалоилоксиметильная группа, фталидильная группа, ацетоксикарбонилоксиметильная группа и тому подобные. Карбоксильная группа может быть в виде карбоксилатного аниона по отношению к другим замещающим группам, солью и тому подобным.

R⁴ является атомом водорода, C1-C6-алкилом с прямой или разветвленной цепью, таким как метил, этил или пропил, защищающей аминогруппы, группой, которая обычно используется в β ³ -лактамных антибиотиках, такой как п-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил или аллилоксикарбонил и тому подобное
R⁵ и R⁶, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является атомом водорода, гидроксилом, низшим алкилом, оксинизшим алкилом или атомом галогена. Кроме того, R⁵ и R⁶ вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовать циклическую структуру вместе с атомом углерода, к которому присоединены R⁵ и R⁶.

R⁷ являются атомом водорода, низшим алкилом, карбоксилом, карбамоилом, который может иметь защищающую группу, или замещенными карбамоильными группами, представленными следующими частичными структурными формулами.

В приведенной выше формуле каждый из R⁷¹ и R⁷² является атомом водорода или низшим алкилом. Они вместе могут образовать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовать циклическую структуру с атомом азота, к которому присоединены R⁷¹ и R⁷².

R⁸ является атомом водорода, низшим алкилом или окси-низшим алкилом. Кроме того, R⁷ и R⁸ вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода, и образовывать циклическую структуру вместе с атомом углерода, к которому присоединены R⁷ и R⁸.

Каждый из R⁹ и R¹⁰ являются защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом. Предпочтительные примеры защищающих аминогруппу групп включают те, которые обычно используются в β -лактамных антибиотиках, например, п-нитробензилоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил и тому подобное.

Z является простой связью или атомом кислорода /-O-/ или атомом серы /-S-/, или частичной структурой, представленной -CR¹¹R¹², -NR¹³CO-, -CONR¹⁴- или -NR¹⁵-. В этих формулах R¹¹R¹², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, гидроксил, низший алкил, окси-низший алкил, такой как оксиметил или оксиэтил, или атом галогена. Кроме того, R¹¹ и R¹² вместе могут образовывать полиалкиленовую цепь с 2 6 атомами углерода и образуют циклическую структуру и вместе с атомами углерода, к которому присоединены R¹¹ и R¹².

Каждый из R¹³ и R¹⁴ является атомом водорода или низшим алкилом.

Кроме того, R¹⁵ является защищающей аминогруппу группой, атомом водорода или низшим алкилом. Предпочтительными примерами защищающей аминогруппу группы являются те, что обычно используются в b -лактамных антибиотиках, например п-нитробензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил и тому подобные.

Каждый из m и n является целым числом от 0 до 6.

По отношению к конфигурации замещенной пирролидинтиогруппы в заместителе, расположенном в положении 2 карбапенемового скелета предпочтительно, чтобы площадь его связывания с карбонильной группой, в положении 2 находилась в форме S-конфигурации, а площадь с тиогруппой в положении 4 была в S-конфигурации.

Соединение настоящего изобретения и некоторые их промежуточные продукты могут иметь таутомерные структуры. Хотя эти структуры показаны единой структурной формулой в этом описании, должно быть понятно, что она не ограничивает его.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких солей включают нетоксичные соли карбоксильных кислот, такие как натриевая, калиевая, алюминиевая, магниевая и тому подобные соли металлов; аммонийную соль; триэтиламинную соль, прокаиновую соль и бензиламинную соль, а также соли с другими аминами, которые обычно используют для солеобразования пенициллина и цефалоспорина. Среди них особенно предпочтительными являются натриевая и калиевая соли. Поскольку производное карбапенема настоящего изобретения содержит основной заместитель, он также может быть превращен в фармакологически приемлемую соль присоединения кислоты, например, с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота или метансульфоновая кислота. Среди них предпочтительными являются гидрохлорид и сульфат. Заявленное соединение также может быть использовано в виде различных сольватов, таких как гидрат.

Поскольку соединение настоящего изобретения может проявлять отличные антибактериальные свойства против не только Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Serratia, Streptococcus, Staphylococcus и тому подобных, но также и против Pseudomonas aeruginosa, оно может быть эффективно использовано для лечения различных инфекционных заболеваний, вторичной инфекции, вызванной повреждениями, ожогами или оперативными ранами, и гнойных болезней.

Соединение настоящего изобретения может быть сформулировано в виде фармацевтических препаратов обычным путем с обычно используемыми фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как носитель, стабилизатор, солюбилизирующий агент и наполнитель. Оно может быть введено различными путями, такими как оральное введение дозированной формы в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул или тому подобного или парентеральным введением дозированной формы в виде внутривенней инъекции, внутримышечной инъекции, суппозиториев и тому подобного, из которых предпочтительной является внутривенная инъекция.

Обычно оно может быть введено в соответствующей дозе от 100 мг до 3 г на взрослого человека один раз в день или при разделении дневной дозы на несколько приемов. Однако доза может быть изменена не обязательно в зависимости от возраста и пола каждого пациента и симптомов болезни, подлежащей лечению.

Соединение настоящего изобретения может быть получено в соответствии со способом, представленным следующей реакционной схемой:

Реактивный промежуточный продукт (III) может быть получен при реакции соединения (II) (R¹, R² и R³ в формуле имеют указанные ранее значения) с дифенилфосфорилхлоридом по известному способу (D.H. Shin et al. Heterocycles, 21, 29 (1984)), или по его модифицированному варианту.

Эта реакция может быть проведена предпочтительно в присутствии алкиламина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или тому подобного, алициклического амина, такого как 1,8-диазабицикло/5.4.O/-7-ундецена (ДВИ), N-метилморфолина или тому подобного, органического основания, такого как хинуклидин, 3-хинуклидинол или тому подобного, неорганического соединения, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, алкоголятов металлов, таких как трет.бутокси калия, метоксид натрия или тому подобного, или амида натрия; среди них особенно предпочтительными являются диизопропилэтиламин или ДВИ. Также предпочтительно эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на исходные материалы и продукт, иллюстративные примеры растворителей включают кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и тому подобное, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид, диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан и хлороформ, а также необязательно их смеси.

Температура реакции может быть в интервале от -50^oC до комнатной температуры, предпочтительно от -40 до 0^oC. Реакция может быть проведена в течение времени от 15 мин до 1 дн, предпочтительно от 30 мин до 8 ч.

Реактивный промежуточный продукт (III) после его выделения или как таковой затем подвергают реакции замещения с тиольным соединением (IV), чтобы получить соединение (I).

Тиольное соединение (IV) может быть получено по способу, описанному в ссылочных примерах ниже. Реакция с тиольным соединением (IV), имеющим высокую реакционную способность, хорошо проходит в присутствии основания, хотя такая реакция проходит также и без основания. Основания приведены выше в отношении предыдущей стадии реакции, они также могут быть использованы в этой реакции, из них особенно предпочтительными являются диизопропилэтиламин и ДВИ. Такое основание предпочтительно может быть использовано в количестве, эквивалентном тиольному соединению, но когда тиольное соединение находится в виде соли присоединения кислоты, хорошие результаты могут быть получены при внесении дополнительного количества основания, необходимого для нейтрализации соли присоединения кислоты.

Эта реакция может быть проведена в растворителе, который не оказывает вредного влияния на исходные продукты и продукт реакции, растворители, описанные для предшествующей стадии реакции, могут быть использованы в качестве растворителя. Когда промежуточный продукт (III) не выделяют, предпочтительно продолжать реакцию в том же самом растворителе.

Соединение формулы (IV) может быть использовано в количестве от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно 1 2 эквивалентов, к соединению формулы (III). Температура реакции может быть в интервале от -50^oC до комнатной температуры, предпочтительно от -10 до 0^oC. Реакция может быть проведена в течении времени от 30 мин до 1 дн, предпочтительно в течение 1 6 ч. Продукт замещения может быть изолирован обычными способами и, при необходимости, очищен хроматографией на колонке с силикагелем, используя хлороформ, этилацетат, дихлорметан, метанол или их смеси.

Когда продукт реакции замещения имеет защищающую группу, она при желании может быть удалена. Ее удаление может быть осуществлено восстановительным гидрогенолизом, химическим восстановлением или гидролизом при использовании кислоты, основания или фермента.

Когда заместитель группы R³ в общей формуле (I) этерифицирован и имеет, например, п-нитробензильную группу, бензильную группу, бензгидрильную группу или 2-нифтилметильную группу, такое соединение может быть превращено в производное карбапенема, в котором R³ в общей формуле (I) является карбоксильной группой или карбоксилатным анионом, с помощью реакции снятия защиты путем каталитического восстановления в присутствии известного металлического катализатора, такого как палладий на угле, оксид платины и тому подобное. Более конкретно, такая реакция может быть проведена в реакционном растворителе, таком как диоксан, ТГФ, вода, буферный раствор или их смеси, предпочтительно в водном или в смешанном растворителе, состоящем из фосфатного буфера и ТГФ, при давлении водорода от 1 до 5 атм, при температуре от 0 до 50^oC, предпочтительно от 10 до 30^oC, в течение периода времени от 30 мин до 16 ч, обычно от 10 мин до 1 ч.

Когда R³ в соединении (I) является п-нитробензилоксикарбонильной группой, оно может вступать в реакцию с водным раствором хлористого алюминия и порошка железа в водорастворимом органическом растворителе, таком как ТГФ или диоксан, чтобы получить интересующее соединение, у которого R³ является карбоксилом или карбоксилатным анионом, или когда R³ является аллилоксикарбонильной группой, целевое соединение может быть получено при обработке его тетракистрифенилфосфинпалладием (O), трифенилфосфином и 2-этилгексановой кислотой в апротонном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан.

При использовании защищающей группы, обычно применяемой в синтезе β -лактамных антибиотиков, такой как п-нитробензилоксикарбонильная группа, для замещающих групп R⁴, R⁹, R¹⁰ или R¹⁵ в общей формуле (I), такое соединение может быть превращено в производное карбапенема, в котором R⁴, R⁹, R¹⁰ или R¹⁵ в общей формуле (I) является атомом водорода, при проведении реакции снятия защиты путем каталитического восстановления на известном металлическом катализаторе, таком как палладий на угле или оксид платины. Реакция каталитического восстановления может быть проведена в растворителе, таком как диоксан, ТГФ, вода, буферный раствор или их смесь, предпочтительно в водном диоксане или в смешанном растворителе, состоящем из фосфатного буфера и ТГФ, при давлении водорода 1 - 5 атм, при температуре от 0 до 50^oC, предпочтительно от 10 до 30^oC, в течение периода времени от 30 мин до 16 ч, обычно от 10 мин до 1 ч, в результате получают производное карбапенема (I).

При использовании других защищающих групп, обычно используемых в синтезе b -лактамных антибиотиков, таких как аллилоксикарбонил, в замещающей группе R⁴, R⁹, R¹⁰ или R¹⁵, такое соединение может быть превращено в производное карбапенема, в котором R⁴, R⁹, R¹⁰ или R¹⁵ в общей формуле (I) является атомом водорода, при проведении реакции снятия защиты с тетракистрифенилфосфинпалладием (O), трифенилфосфином и 2-этилгексановой кислотой в апротонном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан.

Когда множество вышеупомянутых защищающих групп одновременно существует в R³, R⁴, R⁹, R¹⁰ и R¹⁵ в соединении формулы (I), такое соединение может быть превращено в производное карбопенема, в котором такие защищающие группы одновременно удалены при обработке в соответствии с вышеупомянутыми реакционными условиями.

Целевое соединение может быть очищено обычно применяемыми методами, например, экстракцией и последующим концентрированием, потом, при необходимости, перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией на колонке и тому подобным. Кроме того, соединение (I) может быть получено в высоко очищенной форме при его кристаллизации, и такая цель может быть достигнута с высокой эффективностью, когда соединение находится в виде соли. В этом случае соль не обязательно должна быть нетоксичной солью присоединения кислоты, но целевое соединение может быть получено с высокой чистотой при кристаллизации его в виде токсичной соли, соль очищают, а затем удаляют кислоту или превращают соль в фармакологически приемлемую соль.

Сложные эфиры, которые метаболизируются in vivo, могут быть получены путем перевода R³ в соединении общей формулы (I) в этерифицированную форму в соответствии с методикой, обычно используемой в синтезе пенициллинов в цефалоспоринов (например, J.Med. Chem. 13, 607 (1970)), или подвергая карбоксильную группу или карбоксилатный анион соединения этерификации.

Наилучший вариант осуществления изобретения
Следующие изобретательские и ссылочные примеры предназначены для дополнительной иллюстрации способа получения соединения настоящего изобретения. Использованные здесь сокращения обозначают следующее:
ПНЗ: п-нитробензилоксикарбонильная группа
ПНБ: п-нитробензильная группа
ПМЗ: п-метоксибензилоксикарбонильная группа
ПМБ: п-метоксибензильная группа
Бок: трет.-бутоксикарбонильная группа
Тз: п-толуолсульфонильная группа
Фн: фенильная группа
Если нет других указаний, конфигурация замещенных частей в следующей формуле (IVa) является смесью R и S форм.

Ссылочный пример 1.

/2S, 4S/4-меркапто-1-/-п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2- /п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперизин-4-ил/карбонил/пирролидин
1. Порцию 3,75 г глицина растворяют в 25 ил 2H водного раствора гидроксида натрия и к полученному раствору, охлажденному на ледяной бане, одновременно прибавляют по каплям 10,77 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 12,5 мл 4H водного раствора гидроксида натрия. После 2 ч перемешивания при этой же температуре реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют полученный в результате водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый продукт, промывают его водой, затем сушат, получают 11,98 г N-/п-нитробензилоксикарбонил/глицина в виде твердого продукта.

ЯМР/ДМСО-d₆/ δ 3,69 /2H, д/, 5,20 /2H, с/, 7,60 /2H, д/, 8,23 /2H, д/.

2. Порцию 2,67 г N-п-/нитробензилоксикарбонил/глицина суспендируют в 30 мл дихлорметана и прибавляют одну каплю диметилформамида к суспензии, потом в течение 1 ч проводят реакцию при комнатной температуре.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 25 мл дихлорметана и при охлаждении до -30^oC прибавляют к раствору 2,63 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/- пиперизина и 2,13 г триэтиламина, потом 2 ч проводят реакцию при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают с хлороформом, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении и прибавляют н-гексан к полученному остатку, отфильтровывают твердый материал, таким образом получают 4,13 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-/2-/п- нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина.

ЯМР/CDCl₃/ d 3,2 3,7 /8H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,00 /2H, д/, 5,06 /2H, с/, 5,18 /2H, с/, 6,90 /2H, д/, 7,30 /2H, д/, 7,48 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.

3. К 3,74 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4- /2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина прибавляют 4,17 мл анизола и при охлаждении на ледяной бане 20 мл трифторуксусной кислоты, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты выпариванием при пониженном давлении подщелачивают остаток водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом удаляют растворитель при пониженном давлении и потом прибавляют н-гексан к остатку, отфильтровывают твердый материал, таким образом получают 2,45 г 1-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина.

ЯМР/CDCl₃/ d 2,7 3,0 /4H, м/, 3,3 3,5 /2H, м/, 3,5 3,7 /2H, м/, 4,02 /2H, д/, 5,20 /2H, с/, 7,50 /2H, д/, 8,22 /2H, д/.

4. Порцию 1,25 г /2S, 4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина суспендируют в 10 мл дихлортемана и прибавляют 0,76 г оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида к полученной суспензии, потом перемешивают 1 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении и полученный в результате остаток растворяют в 10 мл дихлорметане, к которому при охлаждении на ледяной бане прибавляют последовательно 1,02 г 1-/2-п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазина и 0,61 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение двух ночей при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь смешивают с хлороформом, промывают водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлористого натрия, в таком порядке потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают количественный выход /2S,4S/-4- бензилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидина в виде белого сиропа.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,8 2,2 /1H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,1 4,4 /13H, м/, 4,6 4,9 /1H, м/, 5,20 /4H, с/, 7,3 7,7 /7H, м/, 7,90 /2H, д/, 8,22 /4H, д/.

5. Порцию 1,47 г /2S,4S/-4-бензилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2//1-(2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/-пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина растворяют в 9 мл метанола 6 мл тетрагидрофурана, к полученному в результате раствору прибавляют 0,22 г метоксида натрия при охлаждении на ледяной бане и в токе аргона, потом проводят реакцию в течение часа. После нейтрализации водным раствором лимонной кислоты и концентрирования растворителя, полученный в результате реакционный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении, а полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 1,10 г целевого соединения в виде белой пены.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,8 2,1 /1H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,0 4,3 /13H, м/, 4,5 4,8 /1H, м/, 5,20 /4H, с/, 7,50 /4H, д/, 8,22 /4H, д/.

Ссылочный пример 2.

/2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/ 2-N,N-диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин
1. Порцию 14,9 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/4-оксипролина, 12,4 г дициклогексилкарбодиимида и 6,75 г N-оксибензотриазола прибавляют к 100 мл тетрагидрофурана, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре, получают активный сложный эфир пролина. Продукт реакции смешивают с 16,5 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина и проводят реакцию в течение 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. После завершения реакции отфильтровывают дициклогексилмочевину, оставшийся фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе и промывают 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и водой, сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают маслянистый остаток. Его наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и проявляют хлороформом и смесью хлороформа и метанола, получают 16,5 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/ п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/-4-оксипирролидина в виде целевого соединения.

ЯМР /CDCl₃/ d 0,90 1,40 /2H, м/, 3,00 3,90 /11H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,40 4,70 /1H, м/, 4,90 5,44 /4H, м/, 6,75 7,02 /2H, м/, 7,20 - 7,60 /4H, м/ 8,08 8,30 /2H, м/.

2. Растворяют порцию 11,8 г трифенилфосфина в 200 мл тетрагидрофурана, к которому последовательно прибавляют по каплям 7,06 мл диэтилазодикарбоксилата при охлаждении до -20^oC. Через 40 мин к раствору прибавляют по каплям 15,9 г /2S,4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/- 4-оксипирролидина и 5,2 мл тиобензойной кислоты, растворенных в тетрагидрофуране последовательно. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи отгоняют тетрагидрофуран при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором бикарбоната натрия, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом /2S,4S/-4-бензилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/п- метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

3. Полученный выше сырой продукт прибавляют к охлажденной льдом смеси, состоящей из 200 мл трифторуксусной кислоты и 50 мл анизола, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, нейтрализуют и промывают водным раствором бикарбоната натрия, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью хлороформа и метанола получают 12 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//пиперазин-1- ил/карбонил/пирролидина.

ЯМР/CDCl₃/ d 1,8 2,3 /1H, м/, 2,6 3,3 /5H, м/, 3,3 4,0 /5H, м/, 4,0 4,4 /2H, м/, 4,6 5,0 /1H, м/, 5,23 /2H, с/ 7,3 7,7 /5H, м/, 7,8 8,0 /2H, м/, 8,23 /2H, д/.

4. Суспендируют порцию 0,29 г N,N-диметилглицина в 10 мл хлороформа и прибавляют к смеси 0,53 г оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамида, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. К смеси прибавляют при охлаждении на ледяной бане 1,0 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//пиеперазин-1-ил/карбонил/пирролидина и 0,63 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение 2 ч. Реакционный раствор смешивают с хлороформом, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 0,49 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/- 2-//1-/2-N,N-диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в виде пены.

ЯМР /CDCl₃ d 1,9 2,2 /1H, м/, 2,2 /6H, с/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,10 /2H, с/, 3,3 3,9 /8H, м/, 3,9 4,4 /3H, м/, 4,6 5,0 /1H, м/, 5,22 /2H, м/, 7,3 7,7 /5H, м/, 7,9 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.

5. Растворяют порцию 0,49 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2-N,N-диметиламиноацетил /пиперазин-4-ил/карбонилпирролидина в смеси 10 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана и прибавляют к раствору при охлаждении на ледяной бане и в токе аргона 0,069 г метоксида натрия, потом проводят реакцию в течение 60 мин. Реакционный раствор нейтрализуют при охлаждении на ледяной бане 0,076 г уксусной кислоты и концентрируют растворитель, остаток смешивают с хлороформом, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 0,31 г целевого соединения в виде белой пены.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,8 2,1 /1H, м/, 2,20 /6H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 3,12 /2H, с/, 3,2 3,9 /10H, м/, 3,9 4,2 /1H, м/, 4,5 4,9 /1H, м/, 5,20 /2H, с/, 7,50 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.

Ссылочный пример 3.

/2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин
1. Растворяют порцию 3,10 г 4-аминомасляной кислоты в 15 мл 2H гидроксида натрия, к раствору одновременно прибавляют по каплям 6,48 г -п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 7,5 мл 4H гидроксида натрия при охлаждении на ледяной бане. После 2 ч перемешивания при этой же температуре раствор промывают эфиром, подкисляют полученный в результате водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый продукт, промывают водой и затем сушат, получают 7,64 г 4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминомасляной кислоты.

ЯМР /DMCO-d₆/ d 1,5 1,9 /2H, м/, 2,28 /2H, т/, 3,04 /2H, к/, 5,18 /2H, с/, 7,62 /2H, д/, 8,25 /2H, д/.

2. К 1,13 г 4-п-/нитробензилоксикарбонил/аминомасляной кислоты, растворенным в тетрагидрофуране, прибавляют при охлаждении на ледяной бане 0,48 г N-оксисукцинимида и 0,87 г дициклогексилкарбодиимида, потом проводят реакцию при перемешивании в течение ночи. К раствору прибавляют 1,0 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-пиперазина и 0,41 г триэтиламина, проводят реакцию в течение 2 ч. После удаления нерастворимого материала из реакционной смеси фильтрованием и последующего концентрирования фильтрата полученный таким образом остаток смешивают с этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный в результате остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, получают 1,49 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5 2,1 /2H, м/, 2,40 /2H, т/, 3,1 3,7 /10H, м/, 3,80 /3H, с/, 5,08 /2H, с/, 5,20/2H, с/, 6,90 /2H, д/, 7,30 /2H, д/, 7,50 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.

3. Суспендируют порцию 0,86 г /2S,4S/-4-бензоилтио- 1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина в 10 мл дихлорметана и прибавляют к суспензии 0,51 г оксалилхлорида и 1 каплю диметилформамида, потом проводят реакцию в течение часа при комнатной температуре. К раствору прибавляют при охлаждении на ледяной бане 0,74 г 1-/4-/п- нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазина и 0,42 г триэтиламина, потом проводят реакцию 3 ч при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную смесь смешивают с хлороформом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, получают 1,64 г пены /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/ аминобутирил/пиперазин-4-ил/-карбонил/пирролидина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5 2,1 /3H, м/, 2,2 2,5 /2Н, м/, 2,5 4,4 /14Н, м/, 4,5 4,9 /1Н, м/, 5,20 /2Н, с/, 5,25 /2Н, с/, 7,3 7,7 /7Н, м/, 7,90 /2Н, д/, 8,20 /4Н, д/.

4. Растворяют порцию 1,53 г /2S,4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4-/карбонил/пирролидина в смеси 20 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана, прибавляют 0,16 г метоксида натрия к раствору при охлаждении на ледяной бане, потом проводят реакцию в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют при охлаждении на ледяной бане водным раствором лимонной кислоты и концентрируют, остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и подвергают остаток хроматографии на колонке с силикагелем, получают количественный выход целевого соединения.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5 2,1 /3H, м/, 2,2 2,5 /2Н, м/, 2,5 3,0 /1Н, м/, 3,0 4,2 /13Н, м/, 4,5 4,8 /1Н, м/, 5,20 /2Н, с/, 5,22 /2Н, с/, 7,50 /4Н, д/, 8,20 /4Н, д/.

Ссылочный пример 4.

/2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазин-4-ил/пирролидин
1. Растворяют порцию 2,82 г /2S/-4-амино-2-оксимасляной кислоты в 15 мл 2H гидроксида натрия к охлажденному на льду раствору прибавляют одновременно по каплям 0,15 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, растворенного в эфире, и 7,5 мл 4H гидроксида натрия. После 2 ч перемешивания при этой же температуре подкисляют водный слой концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают выпавший в осадок твердый материал, промывают водой и затем сушат, получают 4,48 г /2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/- амино-2-оксимасляной кислоты.

ЯМР /ДМСО-d₆/ d 1,5-2,1 /2H, м/, 2,9-3,4 /2H, м/, 3,99 /1H, дд/, 5,16 /2H, с/, 7,59 /2H, с/, 7,59 /2H, д/, 8,23 /2H, д/.

2. K 0,9 г /2S/-4-/п- нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксимасляной кислоты, растворенным в тетрагидрофуране, прибавляют при охлаждении на ледяной бане 0,36 г N-оксисукцинимида и 0,65 г дициклогексилкарбодиимида, потом проводят реакцию при перемешивании в течение ночи. К раствору прибавляют 0,75 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина и 0,31 г триэтиламина, проводят реакцию в течение 2 ч. После удаления нерастворимого материала из реакционной смеси фильтрованием и последующего концентрирования фильтра остаток смешивают с этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный в результате остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,33 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-//2S/- /4-п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5-2,1 /2H, м/, 3,2-3,8 /4H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,3-4,5 /1H, м/, 5,05 /2H, с/, 5,18 /2H, с/6,90 /2H, д/, 7,30 /2H, д/, 7,48 /2H, д/, 8,20 /2H, д/.

3. Прибавляют 2,32 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-//2S/-4-/-п- нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазина к смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 1,35 мл анизола, проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты выпариванием при пониженном давлении подщелачивают остаток гидроксидом натрия и экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный остаток подвергают хроматографии, получают 0,91 г 1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазина в виде сиропа.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5-2,3 /2H, м/, 2,4-3,1 /4Н, м/, 3,2-3,8 /6H, м/, 4,42 /1H, дд/, 5,20 /2H, с/, 7,50 /2H, д/, 8,22 /2H, д/
4. Растворяют порцию 1,04 г /2S, 4S/-4-бензолтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/пролина в 20 мл тетрагидрофурана и при охлаждении на ледяной бане прибавляют к раствору 0,55 г N-оксибензотриазола и 1,49 г дициклогексикарбодиимида, потом проводят реакцию в течение 1 ч при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют к раствору 0,88 г 1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/-амино-2-оксибутирил/пиперазина и 0,49 г триэтиламина, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток смешивают с этилацетатом для удаления нерастворимого материала, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия, в таком порядке потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,80 г /2S, 4S/-4-бензоилтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5-2,2 /3H, м/, 2,5-4,6 /15H, м/, 4,7-5,0 /1H, м/, 5,18 /2H, с/, 5,24 /2H, с/, 7,48 /7H, д/, 7,92 /2H, д/, 8,20 /4H, д/.

5. Растворяют порцию 1,56 г /2S,4S/-4-бензолтио-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2-оксибутирил/пиперазиин-4-ил/карбонил/пирролидина в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана, к полученному раствору прибавляют 0,32 г метоксида натрия при охлаждении на ледяной бане и в токе аргона, потом проводят реакцию в течение 1 ч. При охлаждении на ледяной бане реакционную смесь нейтрализуют водным раствором лимонной кислоты и концентрируют растворитель, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После этого полученный в результате остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 1,25 г целевого соединения светло-желтого цвета.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,5-2,1 /2H, м/, 2,2-2,9 /2H, м/, 3,01-4,3 /13H м/, 4,3-4,6 /1H, м/, 4,6-4,9 /1H, м/, 5,20 /4H, с/, 7,52 /4H, д/, 8,24 /4H, д/.

Ниже показаны замещающие группы структурной части, представленной (IVa) в соединениях (IV), полученных в приведенных выше ссылочных примерах, замещающие группы структурной части /VIa/ в других соединениях (IV), полученных таким же образом, и результаты их ЯМР анализа. Если нет других указаний, R⁴ является п-нитробензилоксикарбонильной группой.

Соединение IV-I: Z простая связь, m n 0, R ⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H,
Соединение IV-2: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ R¹⁰ CH₃,
Соединение IV 3: Z простая связь, m 0, n 2, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H,
Соединение IV 4: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ OH, m n 1, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2S,
Соединение IV 5: Z простая связь, m n 0, R⁷ CH₃, R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2R,
1,36 (3H, д), 2,4 2,9 (1H, м), 3,1 4,2 (11H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-6: Z простая связь, m n 0, R⁷ CH₃, R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2S,
1,36 (3H, д), 2,4 3,0 (1H, м), 3,0 4,3 (11H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-7: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ CH₃, R¹⁰ PNZ,
1,8 2,1 (1H, м), 2,5 3,0 (1H, м), 3,05 (3H, с), 3,2 3,9 (11H, м), 4,06 (2H, с), 4,70 (1H, т), 5,20 (2H, с), 5,24 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-8: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ CH₃ R⁹ PNZ, R¹⁰ H,
1,59 (6H, с), 1,80 2,00 (1H, м), 2,4 2,9 (1H, м), 3,00 3,9 (10H, м), 4,0 4,2 (1H, м) 4,5 4,8 (1H, м), 5,18 (2H, с), 5,22 (2H, с), 7,51 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-9: Z простая связь, m n 0, R⁷ + R⁸ -(CH₂)₂-, R⁹ PNZ, R¹⁰ H,
0,95 1,40 (4H, м), 1,75 2,13 (1H, м), 2,50 3,00 (1H, м), 3,10 - 3,90 (9H, м), 4,00 4,20 (2H, м), 4,50 4,90 (2H, м), 5,00 5,30 (4H, м), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д).

Соединение IV-10: Z простая связь, m 0, n 1, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H,
1,7 2,1 (1H, м), 2,4 3,0 (3H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,65 (1H, т), 5,20 (2H, с), 5,25 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-11: Z простая связь, m n 0, R⁷ H, R⁸ CH₂OH, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2R,
2,4 2,9 (1H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,5 4,9 (2H, м), 5,21 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д).

Соединение IV-12: Z простая связь, m n 0, R⁷ H, R⁸ CH₂OH, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2S,
2,65 2,80 (1H, м), 3,0 4,2 (13H, м), 4,6 4,75 (2H, м), 5,15 5,25 (4H, м), 7,50 (2H, д), 7,51 (2H, д), 8,22 (2H, д), 8,23 (2H, д)
Соединение IV-13: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ OH, m 1, n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2S, 1,6 3,0 (2H, м), 3,0 4,3 (13H, м), 4,3 4,9 (2H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-14: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ F, m 1, n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2R, 1,90 2,30 (1H, м), 2,50 3,05 (1H, м), 3,05 4,00 (11H, м), 4,00 4,45 (2H, м), 4,60 5,70 (6H, м), 7,50 (4H, д), 8,22 (4H, д).

Соединение IV-15: Z простая связь, m 0, n 2, R⁷ H, R⁸ CH₂OH, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 4S, 1,40 2,20 (3H, м), 2,20 2,60 (2H, м), 2,60 3,10 (1H, м), 3,10 3,90 (13H, м), 3,90 5,30 (7H, м), 7,50 (4H, м), 8,10 8,33 (4H, м)
Соединение IV-16: Z CR¹¹R¹², R⁵ R⁶ H, m 2, n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, R¹¹ H, R¹² CH₃,
1,21 (3H, д), 1,60 2,53 (5H, м), 2,53 3,96 (11H, м), 3,96 5,00 (3H, м), 5,16 (2H, м), 5,23 (2H, м), 7,30 7,80 (4H, м), 8,05 8,24 (4H, м)
Соединение IV-17: Z CR¹¹R¹², R⁵ R⁶ H, m 1, n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, R¹¹ H, R¹² OH.

2,3 2,5 (2H, м), 2,5 2,9 (1H, м), 3,0 3,9 (12H, м), 3,9 4,25 (2H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,21 (4H, с), 7,51 (4H, д), 8,22 (4H, д)
Соединение IV-18: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ OH, m 1, n 2, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 2S,
1,2 2,3 (5H, м), 2,5 4,5 (15H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,20 (2H, м), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-19: Z простая связь, m 0, n 3, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H,
1,3 2,0 (5H, м), 2,1 2,5 (2H, м), 2,5 3,0 (1H, м), 3,0 4,3 (13H, м), 4,5 4,8 (1H, м), 5,20 (4H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
Соединение IV-20: Z простая связь, m 0, n 4, R⁷ R⁸ H, R⁹ PNZ, R¹⁰ H, 1,0 2,1 (7H, м), 2,1 2,4 (2H, м), 2,5 4,2 (14H, м), 4,5 4,9 (1H, м), 5,20 (2H, с), 5,23 (2H, с), 7,50 (4H, д), 8,20 (4H, д)
В каждом из приведенных выше соединений IV-4, IV-5, IV-6, IV-11, IV-12, IV-13, IV-14, IV-15 и IV-18 конфигурация частичной структуры (IVa) показана вместе с номером, который указывает номер положения соответствующего атома в частичной структуре (IVa), где атом углерода карбонильной группы (карбонильный углерод) определяется как 1-положение.

Изобретательский пример 1.

/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/2-аминоацетил/пиперазин- 4-ил/-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. К 0,2 г п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, прибавляют 83 мг диизопропилэтиламина и 173 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0^oC, затем проводят реакцию в течение 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35^oC туда прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 390 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонилпирролидина в таком порядке, потом проводят реакцию в течение 2 ч при этой же температуре. После концентрирования реакционного раствора остаток смешивают с хлороформом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором лимонной кислоты и водой в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 416 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-//2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоацетил/пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем 3-карбоксилата в виде желтой пены.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,0 1,4 /6H, м/, 1,6 2,1 /1H, м/, 2,5 3,0 /1H, м/, 4,5 4,8 /1H, м/, 5,0 5,6 /6H, м/, 7,3 7,8 /6H, м/, 8,22 /6H, д/.

2. Суспендируют порцию 416 мг соединения, полученного на стадии 1/ выше, в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл фосфатного буфера, проводят гидрирование в течение 3 ч в присутствии 150 мг оксида платины при давлении 5 атм. После удаления катализатора фильтрованием и удаления тетрагидрофурана выпариванием при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке, используя Диайон НР-20, затем очищают ВЭЖХ, в результате получают 21,1 мг целевого соединения.

ЯМР /D₂O/ d 1,23 /3H, д/, 1,32 /3H, д/, 1,6 1,7 /1H, м/, 2,65 2,85 /1H, м/, 3,0 3,1 /1H, м/, 3,1 3,2 /1H, м/, 3,3 3,4 /2H, м/, 3,5 3,9 /1H, м/, 4,05 4,15 /1H, м/, 4,15 4,30 /2H, м/.

Изобретательский пример 2.

/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-//2-N,N- диметилоаминоацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. Прибавляют к 199 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксакарбапенам-3-карбоксилата, растворенного в ацетонитриле, 85 мг диизопропилэтиламина и 177 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона на ледяной бане, потом проводят реакцию в течение 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35^oC к раствору прибавляют 82 мг диизопропилэтиламина и 303 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//N, N-диметилглицил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в таком порядке, затем проводят реакцию в течение 2 ч при этой же температуре. После концентрирования растворителя полученный в результате остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 429 мг пены п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/1-//2-N,N- диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/-тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,0 1,4 /6H, м/, 1,7 2,3 /7H, м/, 2,5 4,4 /14H, м/, 4,5 4,8 /1H, м/, 5,0 5,6 /4H, м/, 7,4 7,7 /4H, м/, 8,20 /4H, д/.

2. Суспендируют порцию 429 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/1-//2, N, N- диметиламиноацетил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/1-метилкарбапенем-3-карбоксиалата, полученного на стадии 1/выше, в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл фосфатного буфера, проводят гидрирование в течение 2 ч в присутствии 150 мг оксида платины при давлении 5 атм. После удаления катализатора фильтрацией и удаления тетрагидрофурана выпариванием при пониженном давлении остаток очищают хроматографированием на колонке с использованием Диайона НР-20 и целевую фракцию дополнительно очищают ВЭЖХ, в результате получают 18,3 мг целевого соединения.

ЯМР/D₂O/ d 1,22 /3Н, д/, 1,30 /3Н, д/, 1,65 1/75 /1Н, м/, 2,75 2,85 /1Н, м/ 2,87 /6Н, с/, 3,10 3,20 /1Н, м/, 3,27 /1Н, дд/ 3,35-3,55 /2Н, м/, 3,50 3,60 /2Н, м/, 3,60 3,75 /6Н, м/, 3,80 3,90 /1Н, м/, 4,15 - 4,30 /5Н, м/.

Изобретательский пример 3.

/IR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//2-//1-/4-аминобутирил/пиперазин-4-ил/-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбопенем-3-карбоновая кислота
1. К 199 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенных в ацетонитриле, прибавляют по каплям 85 мг диизопропилэтиламина и 177 мг дифенилосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0^oC, потом проводят реакцию в течении 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35^oC к раствору прибавляют 82 мг диизопропилэтиламина и 416 мг /2S, 4S/-4-меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п- нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/пиперазин-4-ил/карбонил/пирролидина в таком порядке, потом проводят реакцию в течении 2 ч при этой же температуре. После концентрации растворителя полученный в результате остаток смешивают с хлороформом, промывают водным раствором лимонной кислоты и водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, затем после выпаривания растворителя при пониженном давлении и нанесения полученного остатка на хроматографическую колонку с силикагелем получают 489 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/- нитробензилоксикарбонил/-2-//1-/4-/п-нитробензилоксикарбонил/аминобутирил/-пиперазин-4- ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.

ЯМР/CDCl³/ d 1,0 1,4 /6Н, м/, 1,5 2,1 /3Н, м/, 2,1-3,0 /3Н, м/, 3,0 4,4 /17Н, м/, 4,5 4,9 /1Н, м/, 5,0 5,6 /6Н, м/, 7,3 7,8 /6Н, м/, 8,20 /6Н, д/.

2. Порцию 477 мг соединения, полученного в приведенной выше стадии, суспендируют в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл фосфатного буфера и проводят гидрирование в течении 2 ч в присутствии 150 мг оксида платины при давлении 5 атм. После удаления катализатора фильтрованием и удаления тетрагидрофурана выпариванием этот остаток подвергают очистке хроматографией на колонке с использованием Диайона НР-20 с последующей дополнительной целевой фракции ВЭЖХ, в результате получают 50,7 мг целевого соединения.

ЯМР /D₂O/ d 1,21 /3Н, д/, 1,30 /3Н, д/, 1,6 1,7 /1Н, м/, 1,8 1,9 /2Н, м/, 2,5 2,6 /2Н, м/, 2,6 2,8 /1Н, м/, 2,9 3,0 /3Н, м/, 3,0 0 3,1 /1Н, м/, 3,3 3,4 /2Н, м/, 3,5 3,7 /6Н, м, 3,7 3,8 /1Н, м/, 4,1 4,3 /3Н, м/.

Изобретательский пример 4.

/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//2-/1-//2S/-4-амино-2-оксибутирил/-пиперазин-4-ил/карбонил/пиперидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/- 1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота
1. К 204 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксикарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 166 мг дифенилфосфорилхлорида в таком порядке в токе аргона при 0^oC, затем проводят реакцию в течении 1 ч при этой же температуре. После охлаждения до -35^oC к раствору прибавляют 80 мг диизопропилэтиламина и 418 мг /2S, 4S/-4- меркапто-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-/п-нитробензилоксикарбонил/амино-2- оксибутирил/пиперазинил-4-ил/ карбонил/пирролидина в таком порядке, затем проводят реакцию в течении 5 ч при этой же температуре. После концентрирования растворителя полученный в результате остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 468 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-//1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-//1-//2S/-4-п-нитробензилоксикарбонил/амино-2- оксибутирил/пиперазин-4-карбонил/пирролидин-4-ил/тио/-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,0 1,4 /6Н, м/, 1,4 2,2 /3Н, м/, 2,4 2,9 /1Н, м/, 3,0 4,5 /18Н, м/, 4,5 4,9 /1Н, м/, 5,20 /4Н, с/, 5,38 /2Н, к/, 7,50 /4Н, д/, 7,63 /2Н, д/.

2. Порцию 468 мг соединения, полученного в приведенной выше стадии, суспендируют в смеси 7 мл тетрагидрофурана и 7 мл фосфатного буфера, проводят гидрирование в течение 4 ч в присутствии 300 мг 10% палладия на угле при давлении 4 атм. После удаления катализатора фильтрованием и удаления тетрагидрофурана выпариванием при пониженном давлении остаток хроматографируют на колонке с использованием Диайона НР-20, затем очищают целевую фракцию дополнительно ВЭЖХ, в результате получают 11 мг целевого соединения.

ЯМР /D₂О/ d 1,24 /3Н, д/, 1,33 /3Н, д/, 1,6 1,7 /1Н, м/, 1,90 2,05 /1Н, м/, 2,05 2,15 /1Н, м/, 2,70 2,85 /1Н, м/, 3,05 3,15 /1Н, м/, 3,15 3,25 /3Н, м/, 3,40 3,50 /2Н, м/, 3,6 3,9 /9Н, м/, 4,15 - 4,30 /3Н, м/, 4,75 4,85 /1Н, м/.

Ниже показаны замещающие группы, представленные (IVa), соединения (I), полученного в приведенных выше изобретательских примерах, замещающие группы, представленные (IVa), других соединений, полученных таким же образом, и результаты их ЯМР анализа. В этих соединения: R¹ является 1-оксиэтил-/6S, 8R/ и R² является метилом /1R/,
Соединение I-1: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H,
Соединение I-2: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ R¹⁰ CH₃,
Соединение I-3: Z простая связь, m 0, n 2, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H,
Соединение I-4: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ OH, m n 1, R⁷ R⁸ R⁹¹⁰ H, 2S,
Соединение I-5: Z простая связь, m n 0, R⁷ CH₃, R⁸ R⁹ R¹⁰ H, 2R,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,44 (3H, дд), 1,63 1,69 (1H, м), 2,75 - 2,82 (1H, м), 3,11 (1H, м), 3,21 (1H, дд), 3,37 3,45 (2H, м), 3,61 3,75 (8H, м), 3,81 3,88 (1H, м), 4,17 4,29 (3H, м), 4,35 4,44 (1H, м)
Соединение I-6: Z простая связь, m n 0, R⁷ CH₃, R⁸ R⁹ R¹⁰ H, 2S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,47 (3H, дд), 1,68 1,72 (1H, м), 2,76 - 2,85 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,28 (1H, дд), 3,35 3,45 (2H, м), 3,60 3,78 (8H, м), 3,83 3,91 (1H, м), 4,21 4,31 (3H, м), 4,45 (1H, м)
Соединение I-7: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ H, R⁹ CH₃, R¹⁰ H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,7 2,8 (4H, м), 3,10 (1H, д), 3,21 (1H, дд), 3,4 3,5 (2H, м), 3,5 3,6 (2H, м), 3,6 3,7 (6H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,10 (2H, д), 4,1 4,3 (3H, м),
Соединение I-8: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ CH₃, R⁹ R¹⁰ H,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,63 1,74 (1H, м), 1,70 (6H, с), 2,73 - 2,80 (1H, м), 3,12 (1H, дд), 3,22 (1H, дд), 3,36 3,45 (2H, м), 3,63 3,88 (9H, м), 4,18 4,28 (3H, м)
Соединение I-9: Z простая связь, m n 0, R⁷ R⁸ -(CH₂)₂-, R⁹ R¹⁰ H,
0,87 1,07 (4H, м), 1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,59 1,66 (1H, м), 2,70 2,79 (1H, м), 3,04 3,08 (1H, м), 3,12 3,17 (1H, м), 3,36 3,45 (2H, м), 3,47 3,87 (9H, м), 4,10 4,15 (1H, м),
Соединение I-10: Z простая связь, m 0, n 1, R⁷ R⁸ H, R⁹ R¹⁰ H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,7 2,8 (1H, м), 2,8 - 2,9 (2H, м), 3,9 (1H, д), 3,19 (1H, дд), 3,2 3,3 (2H, м), 3,3 3,4 (2H, м), 3,5 3,7 (8H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,1 4,3 (3H, м)
Соединение I-11: Z простая связь, m n 0, R⁷ H, R⁸ CH₂OH, R⁹ R¹⁰ H, 2R,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,75 1,84 (1H, м): 2,83 2,94 (1H, м), 3,25 (1H, дт), 3,36 3,44 (2H, м), 3,46 (1H, дд), 3,63 3,80 (8H, м), 3,80 - 3,95 (3H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,40 4,47 (2H, м).

Соединение I-12: Z простая связь, m n 0, R⁷ H, R⁸ CH₂OH, R⁹ R¹⁰ H, 2S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,75 1,84 (1H, м), 2,83 2,93 (1H, м), 3,25 (1H, м), 3,36 3,44 (2H, м), 3,45 (1H, ддэ, 3,63 3,78 (8H), м), 3,78 - 3,95 (3H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,40 4,47 (2H, м).

Соединение I-13: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ OH, m 1, n 0, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H, 2S,
1,23 (3H, д), 1,32 (3H, д), 1,6 1,7 (1H, м), 2,65 2,85 (1H, м), 3,05 4,90 (15H, м), 4,15 4,30 (3H, м), 4,75 4,85 (1H, м),
Соединение I-14: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ F, m 1, n 0, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H, 2R,
1,22(3H, д), 1,31 (3H, д), 1,72 1,90 (1H, м), 2,81 2,89 (1H, м), 3,19 3,22 (1H, м), 3,32 3,48 (5H, м), 3,60 3,82 (8H, м), 3,85 3,92 (1H, м), 4,21 4,29 (2H, м), 4,32 4,40 (1H, м), 5,63 5,68 (0,5H, м), 5,75 5,80 (0,5H, м)
Соединение I-15, Z простая связь, m 0, n 2, R⁷ H, R⁸ CH₂OH, R⁹ R¹⁰ H, 4S,
1,22 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,58 1,64 (1H, м), 1,77 1,92 (2H, м), 2,56 2,77 (3H, м), 3,02 3,07 (1H, м), 3,07 3,27 (1H, м), 3,37 3,45 (2H, м), 3,45 3,82 (12H, м), 4,03 4,14 (1H, м), 4,20 4,30 (2H, м),
Соединение I-16: Z CR¹¹R¹², R⁵ R⁶ H, m 2, n 0, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ R¹¹ H, R¹² CH₃,
1,20 (3H, д), 1,29 (3H, д), 1,31 (3H, д), 1,59 1,66 (1H, м), 1,78 - 1,88 (1H, м), 1,93 2,02 (1H, м), 2,53 2,68 (2H, м), 2,69 2,79 (1H, м), 3,04 3,09 (1H, м), 3,14 3,19 (1H, м) 3,37 3,47 (3H, м), 3,60 3,71 (8H, м), 3,78 3,82 (1H, м), 4,12 4,28 (3H, м).

Соединение I 17: Z CR¹¹R¹², R⁵ R⁶ H, m 1, n 0, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ R¹¹ H, R¹² OH,
1,22 (3H, д), 1,31 (3H, д), 1,64 1,74 (1H, м), 2,64 (2,71 (1H, м), 2,71 2,85 (2H, м), 3,02 (1H, дд), 3,14 (1H, м), 3,22 (1H, дд), 3,26 (1H, дд), 3,40 (1H, м), 3,45 (1H, дд), 3,57 3,82 (8H, м), 3,86 (1H, м), 4,20 4,36 (4H, м).

Соединение 1 18: Z простая связь, R⁵ H, R⁶ OH, m 1, n 2, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H, 2S,
1,19 (3H, д), 1,28 (3H, д), 1,3 1,8 (5H, м), 2,65 2,80 (1H, м), 3,00 3,15 (3H, м), 3,15 3,20 (2H, м), 3,35 3,45 (2H, м), 3,50 3,85 (9H, м), 4,10 4,25 (3H, м), 4,65 4,70 (1H, м)
Соединение I 19: Z простая связь, m 0, n 3, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H,
1,21 (3H, д), 1,30 (3H, д), 1,5 1,8 (5H, м), 2,5 2,6 (2H, м), 2,7 - 2,8 (1H, м), 3,01 (2H, т), 3,0 3,1 (1H, м), 3,16 (1H, дд), 3,5 3,7 (8H, м), 3,8 3,9 (1H, м), 4,1 4,3 (3H, м).

Соединение I 20: Z простая связь, m 0, n 4, R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ H,
1,20 (3H, д), 1,29 (3H, д), 1,35 1,45 (2H, м), 1,55 1,75 (5H, м), 2,50 (2H, т), 2,65 2,80 (1H, м), 2,99 (2H, т), 3,00 3,10 (1H, м), 3,16 (1H, дд), 3,35 3,45 (2H, м), 3,55 3,75 (8H, м), 3,75 3,85 (1H, м) 4,10 - 4,30 (3H, м).

В каждом из приведенных выше соединений I 4, I 5, I 6, I 11, I - 12, I 13, I 14, I 15 и I 18, конфигурация частичной структуры (IVa) показанная вместе с номером, который указывает номер положения соответствующего атома в частичной структуре (IVa), когда карбонильный углерод определен как 1-положение.

Изобретательский пример 5.

/1R, 2S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-/2-аминоэтокси/-ацетил-пиперазин-1-ил/карбонил/пирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота.

1. К 181 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле, и охлажденным на ледяной бане, прибавляют по каплям 0,131 мл диизопропилэтиламина и 0,155 мл дифенилфосфорилхлорида, потом 3 ч перемешивают при этой же температуре. После охлаждения до -35^oC туда прибавляют 272 мл /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этоксиацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидина и 0,087 мл диизопропилэтиламина в таком порядке, потом проводят реакцию в течение 16 ч при этой же температуре.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 546 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/1-/п- нитробензилоксикарбонил/-2-/2-/4/2-/2-п-нитробензилоксикарбониламино/ этокси/ацетил/пиперазин-1-ил-карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.

ЯМР /CDCl₃/ δ 1,10 1,60 /6H, м), 1,70 2,20 /1H, м/, 2,50 - 2,90 /1H, м/, 2,90 3,95 /15H, м/, 3,95 4,40 /5H, м/, 4,55 4,90 /1H, м/, 5,19 /4H, с/, 5,20 /1H, д/, 5,51 /1H, д/, 5,92 6,23 /1H, м/, 7,50 / 4H, д/, 7,60 /4H, д/, 8,19 /6H, д/.

2. Растворяют порцию 546 мг п-нитробензил- /1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/2-/4-/2-/2-п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата в смеси 30 мл тетрагидрофуран и 40 мл фосфатного буфера, раствор подвергают каталитическому гидрированию в течение 3 ч в присутствии 180 мг оксида платины при давлении 4 атм.

После удаления катализатора фильтрованием и концентрирования фильтрата полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке с использованием Диайона НР-20, элюат затем дополнительно очищают ВЭЖХ, получают 21 мг целевого соединения.

ЯМР /D₂O/ d 1,21 /3H, д/, 1,29 /3H, д/, 1,62 1,69 /1H, м/, 2,71 2,81 /1H, м/, 3,08 3,12 /3H, м/, 3,19 3,26 /3H, м/, 3,38-3,44 /2H, м/, 3,50-3,55 /2H, м/, 3,63 3,73 /6H, м/, 3,80-3,83 /3H, м/, 4,18-4,28 /3H, м/, 4,29 /2H, д/.

Изобретательский пример 6.

/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2/-4/-/2//2S/-2-карбокси-2-аминоэтил-тио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота

1. К 272 мг п-нитробензил-/1R,5S,6S,8R/-6-/1-оксиэтил/-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата, растворенным в ацетонитриле и охлажденным до 0^oC, прибавляют 0,222 мл дифенилфосфорилхлорида и 0,194 мл диизопропилэтиламина, затем проводят реакцию в течение 2 ч при этой температуре.

После охлаждения до -30^oC туда прибавляют 680 мг /2S, 4S/-1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этитио/ацетил/пиразин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидина и 0,196 мл диизопропилэтиламина, потом проводят в течение 2,5 ч реакцию при этой же температуре. После этого получения реакционный раствор очищают хроматографией на силикагеле, получают 630 мг п-нитробензилоксикарбонил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/2-/1-п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/- 2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-пирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата.

ЯМР /CDCl₃/ δ 1,1 1,4 /6H, м/, 1,6 2,1 /1H, м/, 2,4 2,9 /1H, М/, 2,9-4,4 /19H, м/, 4,5-4,9 /2H, м/, 5,22 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 5,1-5,3 /1H, м/, 5,51 /1H, д/, 7,4-7,7 /8H, м/, 8,1-8,3 /8H, м/.

2. Растворяют порцию 630 мг п-нитробензил-/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/1-п-нитробензилоксикарбонил-2-/4-/2-//2S/-2-/п- нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-илкарбонил/пирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоксилата в смеси растворителей, состоящей из тетрагидрофурана и фосфатного буфера, полученный раствор подвергают каталитическому восстановлению в течение 2 ч в присутствии 270 мг оксида платины в токе водорода при давлении 4,5 атм. После удаления катализатора фильтрованием и концентрирования фильтрата полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке с использованием Диайона НР-20, фракцию, содержащую целевое соединение дополнительно очищают ВЭЖХ, получают 118,5 мг целевого соединения.

ЯМР /D₂O/ d 1,20 /3H, д/, 1,28 /3H, д/, 1,75 1,85 /1H, м/, 2,80-2,95 /1H, м/, 3,05 3,15 /1H, м/, 3,15 3,20 /1H, м/, 3,20 3,30 /1H, м/, 3,35 3,50 /3H, м/, 3,60 3,75 /10H, м/, 3,90 3,95 /2H, м/, 4,20 - 4,30 /2H, м/, 4,40 4,50 /1H, м/.

Следующие соединения были получены таким же образом.

Изобретательский пример 7.

/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-//2R/-2-карбокси-2-аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота

ЯМР /D₂O/ δ 1,20 /3H, д/, 1,28 /3H, д/, 1,75 1,85 /1H, м/, 2,85 2,95 /1H, м/, 3,05 3,15 /1H, м/, 3,15 3,20 /1H, м/, 3,20 3,30 /1H, м/, 3,35 3,50 /3H, м/, 3,60 3,75 /10H, м/, 3,90-3,95 /2H, м/, 4,20 - 4,30 /2H, м/, 4,47 /1H, т/.

Изобретательский пример 8
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио/6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота

ЯМР /D₂O/ δ 1,22 /3H, д/, 1,30 /3H, д/, 1,64-1,70 /1H, м/ 2,74 2,85 /1H, м/, 2,92-2,95 /2H, м/, 3,13 /1H, д/, 3,17 3,26 /3H, м/, 3,39 - 3,45 /2H, м/, 3,58 3,72 /10H, м/, 3,84 3,86 /1H, м/, 4,21 4,31 /3H, м/, 4,76 4,85 /1H, м/.

Изобретательский пример 9
/1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S/-2-/2-/4-/2-/2-аминоацетил/аминоацетил/-пиперазин-1-ил/карбонилпирролидин-4-ил/тио-6-/1-оксиэтил/-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота

Ссылочный пример 5.

/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин

1. Перемешивают порцию 6,11 г этаноламина и 14,81 г фталевого ангидрида в 100 мл толуола в течение 3 ч при нагревании. После концентрирования реакционного раствора остаток кристаллизуют из хлороформа, отфильтровывают и сушат, получая 17,2 г белого 2-фталимидаэтанола.

ЯМР /CDCl₃/ δ 3,84 /4H, с/, 7,6 8,0 /4H, м/.

Прибавляют постепенно порцию 3,00 г гидрида натрия к 9,65 г 2-фталимидаэтанола, который был растворен в 200 мл тетрагидрофурана, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем прибавляют по каплям 7,65 г метилбромацетата к реакционной смеси и затем перемешивают всю ночь при комнатной температуре. После удаления нерастворимого материала фильтрованием, оставшийся фильтрат концентрируют и экстрагируют хлороформом, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный в результате остаток хроматографией на колонке с силикагелем, в результате получают 4,81 г метил-2-/2-фталимидоэтокси/ацетата в виде желтого масла.

ЯМР /CDCl₃/ d 3,63 /3H, с/, 3,7 4,0 /4H, м/, 4,10 /2H, м/, 7,6 8,0 /4H, м/.

3. Суспендируют метил-2-/2-фталимидоэтокси/ацетат в 50 мл 6H соляной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и промывают 1H соляной кислотой, фильтрат концентрируют. Полученный таким образом остаток растворяют в 1H соляной кислоте, обрабатывают катионообменной смолой 1P 120, промывают водой и затем элюируют 2H водным аммиаком, потом концентрируют элюированную фракцию при пониженном давлении, получали 873 мг /2-/2-аминоэтокси/уксусной кислоты.

ЯМР /D₂O/ d 3,20 /2H, т/, 3,76 /2H, т/, 3,97 /2H, с/.

4. При охлаждении на ледяной бане к 596 мг 2-/2-аминоэтокси/-уксусной кислоты, растворенной в 100 мл воды, прибавляют эфирный раствор 883 мг бикарбоната натрия и 1,29 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида по каплям. После 17 ч перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре отделяют полученный водный слой, подкисляют его концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 1,48 г 2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/уксусной кислоты.

ЯМР /CDCl₃/ d 3,26 3,80 /4H, м/, 4,12 /2H, с/, 5,20 /2H, с/, 5,65 5,93 /1H, м/, 7,50 /2H, д/, 8,18 /2H, д/.

5. К 100 мл тетрагидрофурана прибавляют 14,9 г/2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-4-оксипролина, 12,4 г дициклогексилкарбодиимида и 6,75 г N-оксибензиотриазола, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре, получают /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-4-оксипропин-N-оксибензотриазольного эфира. К раствору прибавляют 16,5 г 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазина, потом 2 ч перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. После завершения реакции отфильтровывают дициклогексилмочевину и выпаривают фильтрат при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в хлороформе и промывают 10%-ной лимонной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают маслянистый остаток. Его наносят на колонку с силикагелем и элюируют хлороформом и смесью хлороформа и метанола, получают 16,5 г /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-оксипирролидина в виде целевого продукта.

ЯМР /CDCl₃/ d 0,90 1,40 /2H, м/. 3,00 3,90 /11H, м/, 3,80 /3H, с/, 4,40 4,70 /1H, м/, 4,90 5,44 /4H, м/, 6,75 7,02 /2H, м/, 7,20 - 7,60 /4H, м/, 8,08 8,30 /2H, м/.

6. Растворяют порцию 11,8 г трифенилфосфина в 200 мл тетрагидрофурана и при охлаждении при -20^oC прибавляют по каплям 7,06 мл диэтилазодикарбоксилата к раствору.

Спустя 40 мин туда постепенно прибавляют по каплям 200 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 15,9 г /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-оксипирролидина и 5,2 мл тиобензойной кислоты. После проведения реакции в течение ночи при перемешивании при комнатной температуре выпаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 мл этилацетата и промывают водным раствором бикарбоната натрия, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Таким образом получают /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/п-метоксибензилоксикарбонил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-бензоил-тиопирролидин, который используют в следующей реакции без очистки.

Сырое соединение, полученное выше, прибавляют к охлажденной на льду смеси, состоящей из 200 мл трифторуксусной кислоты и 50 мл анизола, потом проводят реакцию в течение 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания трифторуксусной кислоты при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия, собирают этилацетатный слой, промывают его водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, собирают фракции, элюированные смесью хлороформа и метанола, из которых получают 12 г /2S, 4R/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/пиперазин-1-ил/карбонил-4-бензоилтиопирролидина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,8 2,3 /1H, м/, 2,6 3,3 /5H, м/, 3,3 4,0 /5H, м/, 4,0 4,4 /2H, м/, 4,6 5,0 /1H, м/, 5,23 /2H, с/, 7,3 7,7 /5H, м/, 7,8 8,0 /2H, м/, 8,23 /2H, д/.

8. Растворяют в 10 мл тетрагидрофурана 209 мг 2-/2-/п-нитробензоилоксикарбониламино/этокси/уксусной кислоты, потом перемешивают на ледяной бане. Прибавляют туда 161 мг 1-оксибензотриазола и 433 мг дициклогексилкарбодиимида, потом после 1 ч перемешивания при этой же температуре прибавляют 523 мг /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/пиперазин-1-ил/карбонил-4-бензоилтиопирролидина и 0,146 мл триэтиламина, потом перемешивают 1 ч. После удаления нерастворимых материалов фильтрацией полученный в результате фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 402 мг (2S, 4S)1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/ карбонил-4-бензоилтиопирролидина в качестве целевого соединения.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,80 2,30 /1H, м/, 2,60 3,00 /1H, м/, 3,20 - 4,00 /13H, м/, 4,00 4,40 /4H, м/, 4,60 5,00 /1H, м/, 5,00 5,35 /5H, м/, 7,35 7,65 /7H, м/, 7,83 8,00 /2H, м/, 8,00 8,33 /4H, м/.

9. К 402 мг /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этокси/ацетил/пиперазин-1-ил/-карбонил-4-бензоилтиопирролидина, растворенным в 5 мл тетрагидрофурана, прибавляют 5 мл метанола, потом перемешивают на ледяной бане. К полученному выше раствору прибавляют порцию 69 мг метоксида натрия и перемешивают 30 минут. После нейтрализации реакционного раствора концентрированной соляной кислотой и последующего выпаривания растворителя при пониженном давлении, полученный в результате остаток хроматографируют на колонке силикагелем, получают 272 мг целевого соединения.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,70 2,16 /1H, м/, 2,50 2,95 /1H, м/, 2,95 - 3,93 /13H, м/, 3,93 4,30 /4H, м/, 4,50 4,85 /1H, м/, 5,00 5,32 /5H, м/, 7,51 /4H, д/, 8,20 /4H, д/.

Ссылочный пример 6
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин

1. К 5,05 г D-цистеин гидрохлорида, растворенным в 4H, гидроксиде натрия и охлажденным на ледяной бане, прибавляют по каплям 9,39 мл п-метоксибензоилхлорида, потом 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор промывают эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой, отфильтровывают кристаллы, получают 7,78 г S-п-метоксибензил-D-цистеиона в виде светло-желтых кристаллов.

Порцию 7,025 г полученного таким образом S-п-метоксибензильного соединения растворяют в водном ацетонитриле и при охлаждении на ледяной бане прибавляют туда 12,75 г бикарбоната натрия и 7,09 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, смесь 1,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют концентрированной серной кислотой и экстрагируют этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, в результате получают 6,47 г S-п-метоксибензил-N-п-нитробензилоксикарбонилцистеина в виде масла.

Порцию 2,31 мл триэтиламина прибавляют к охлажденному на льду раствору в диметилформамиде 5,81 г полученного выше п-нитролбензилоксикарбонильного соединения и 3,28 г п-нитробензилбромида, смесь перемешивают 1 ч при этой же температуре и затем 3 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении полученный в результате остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, счищают полученный остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 7,31 г S-п-метоксибензил-N-п-нитробензилоксикарбонил-D-цистеин-п- нитробензилового эфира.

ЯМР /CDCl₃/ δ 2,89 /2H, д/, 3,66 /2H, с/, 3,77 /3H, с/, 4,5 - 4,6 /1H, м/, 5,21 /2H, с/, 5,26 /2H, с/, 5,5 5,7 /1H, м/, 6,80 /2H, д/, 7,16 /2H, д/, 7,4 7,6 /4H, м/, 8,18 /4H, д/.

2. Порцию 766 мг S-п-метоксибензил-N-п-нитробензилоксикарбонил-D-цистеион-п-нитробензилового эфира растворяют в смеси трифторуксусной кислоты и анизола и охлаждают на ледяной бане, затем прибавляют 0,183 мл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученный остаток смешивают с этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в таком порядке, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 920 мг N-п-нитробензилоксикарбонил-D-цистеин-п-нитробензилового эфира.

Порцию 0,186 мл триэтиламина прибавляют к дихлорметановому раствору, содержащему 319 мг полученного таким образом соединения и 217 мг 1-п- метоксибензилоксикарбонил-4-/2-хлорацетил/пиперазина, смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на силикагеле, получают 453 мг 1-п- метоксибензилоксикарбонил-4-/2-//2S/-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазина в виде светло-желтого масла.

ЯМР /CDCl₃/ d 3,11 /2H, д/, 3,3 3,7 /10H, м/, 3,80 /3H, с/ 4,5 4,9 /1H, м/, 5,08 /2H, с/, 5,22 /2H, с/, 5,28 /2H, с/, 5,5 5,7 /1H, м/, 6,89 /2H, д/, 7,29 /2H, д/, 7,52 /4H, д/, 8,17 /2H, д/, 8,19 /2H, д/.

3. К 193 г /2S, 4R/-1-/трет.бутоксикарбонил-2-этоксикарбонил-4-оксипирролидина, растворенным в 500 мл пиридина и охлажденным на ледяной бане, прибавляют 213 г п-толуолсульфонилхлорида, потом 20 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой в таком порядке, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 289 г /2S, 4R/-1-/трет. бутоксикарбонил/-2-этоксикарбонил-4-/п-толуолсульфонилокси/пирролидина.

Затем растворяют 36,4 г тиобензойной кислоты в 300 мл диметилформамида и охлаждают на ледяной бане, затем прибавляют туда постепенно 10,5 г гидрида натрия. Прибавляют туда 102 г /2S, 4R/-1-/трет.бутоксикарбонил/-2-этоксикарбонил-4-/п- толуолсульфонилокси/пирролидина, растворенного в 200 мл диметилформамида, и 37,5 г иодида натрия, потом 3 ч нагревают при 80^oC. После концентрирования реакционной смеси полученный таким образом остаток растворяют в бензоле, полученный органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, 10% -ным водным раствором лимонной кислоты и водой в таком порядке, потом сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 66 г /2S, 4S/-1-/трет.бутоксикарбонил/-2-этоксикарбонил-4-бензоилтиопирролидина.

При охлаждении на ледяной бане прибавляют 66 г полученного таким образом соединения к этоксиду натрия, приготовленному из 300 мл этанола и 4,4 г натрия, полученную смесь подвергают реакции при этой же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору прибавляют при охлаждении на ледяной бане 27,4 г п-метоксибензилхлорида и полученную смесь 2 ч перемешивают при этой же температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток смешивают с этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают полученный остаток хроматографией на колонке с силикагелем, получают 56 г /2S, 4S/-1- /трет.бутоксикарбонил/-2-эторксикрабонил-4-/п-метоксибензил/тиопирролидина.

Порцию 3,95 г полученного таким образом соединения растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч, выпаривают растворитель при пониженном давлении, полученный таким образом остаток нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, полученный в результате органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 2,8 г /2S, 4S/-2-этоксикрабонил-4-/п-метоксибензил/тиопирролидина.

Полученное таким образом соединение растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору прибавляют при охлаждении на ледяной бане 1,4 мл триэтиламина и 2,2 г п-нитробензилоксикарбонилхлорида, проводят реакцию в течение 3 ч. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении полученный остаток смешивают с этилацетатом и органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 4,5 /2S, 4S/-1-п-нитробензилоксикарбонил-2-этоксикарбонил-4-/п-метоксибензил/тиопирролидина. Его растворяют в 50 мл этанола, смешивают с 24 мл 1H гидроксида натрия и перемешивают 15 ч, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении и затем разбавляют полученный концентрированный раствор водой и промывают этилацетатом. Собранный при этом водный слой подкисляют водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом, полученный органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия, потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 2,9 г /2S, 4S/-1- /п-нитробензилоксикрабонил/-4-/п-метоксибензил/тиопролина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,8 2,8 /2H, м/, 2,9 3,6 /3H, м/, 3,73 /2H, с/, 3,80 /3H, с/, 4,34 /1H, т/, 5,24 /2H, с/, 6,21 /1H, с/, 6,86 /2H, д/, 7,23 /2H, д/, 7,4 7,6 /2H, м/, 8,1 8,3 /2H, м/.

4/ К 278 мг /2S, 4S/-1-п-нитробензилоксикарбонил/-4-/п-метоксибензилтио/пролина, растворенным в 5 мл дихлорметана, прибавляют 0,109 мл оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида, потом проводят реакцию в течение 1,5 ч и потом выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-4-/п-метоксибензил/тиопролинхлорида.

Проводят реакцию между порцией 453 мл 1-/п-метоксибензилоксикарбонил/-4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперизина, полученного на предыдущей стадии 2/, и 3 мл трифторуксусной кислоты в течение 30 мин, затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в дихлорметане, смешивают с 2,18 мл триэтиламина и проводят реакцию с только что полученным хлорангидридом кислоты при повышенной температуре, полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают 494 мг /2S, 4S/-1- /п-нитробензилоксимкарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2- /п-нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-илкарбонил/-4-/п-метоксибензилтиопирролидина.

ЯМР /CDCl₃/ d 1,6 2,1 /1H, м/, 2,3 2,7 /1H, м/, 2,8 3,8 /15H, м/, 3,73 /2H, с/, 3,78 /3H, с/, 4,4 4,8 /2H, м/, 5,18 /2H, с/, 5,23 /2H, с/, 5,29 /2H, с/, 6,85 /2H, д/, 7,23 /2H, д/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 - 8,3 /6H, м/.

5/ К 774 мг /2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п- нитробензилоксикарбониламино/этилтио/ацетил/пиперазин-1-илкарбонил/-4-/п- метоксибензил/тиопирролидина, полученного на стадии 4/ выше и растворенного в смеси трифторуксусной кислоты и анизола, прибавляют 0,021 мл трифторметансульфоновой кислоты при комнатной температуре, проводят реакцию полученной смеси в течение 4 ч.

После выпаривания растворителя при пониженной температуре полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, получают целевое соединение.

ЯМР /CDCl₃/ d: 1,6 2,1 /2H, м/, 2,5 2,8 /1H, м/, 2,8 4,2 /15H, м/, 4,4 4,8 /2H, м/, 5,23 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 8,3 /6H, м/.

Ссылочный пример 7
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикрабонил/-2-/4- /2-//2S/-2-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/п-нитробензилоксикарбониламино/- этилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил-4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl₃/ d 1,6 2,2 /2H, м/, 2,5 2,9 /1H, м/, 2,9 4,2 /15H<м/, 4,5 4,8 /2H, м/, 5,23 /4H, с/, 5,29 /2H, с/, 7,4 7,6 /6H, м/, 8,1 8,3 /6H, м/.

Ссылочный пример 8
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-/п-нитробензилоксикарбонил/аминоэтилтио/ацетил/пиперазин-1-ил/карбонил- 4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl₃/ d 1,81 1,92 /1H, м/, 2,45 2,82 /4H, м/, 3,13 - 3,64 /14H, м/, 4,00 4,20 /1H, м/, 4,59 4,78 /1H, м/, 5,19 /4H, с/, 5,31 - 5,59 /1H, м/, 7,51 /4H, д/, 8,21 /4H, д/.

Ссылочный пример 9
/2S, 4S/-1-/п-нитробензилоксикарбонил/-2-/4-/2-/2-п-нитробензилоксиркабониламиноацетил/аминоацетил/пиперазин-1-ил/карбонил/-4-меркаптопирролидин
ЯМР /CDCl₃/ d 1,70 2,13 /1H, м/, 2,50 2,95 /1H, м/, 3,10 - 4,30 /15H, м/, 4,50 4,90 /1H, м/, 5,00 5,40 /4H, м/, 5,64 5,93 /1H, м/, 6,92 7,25 /1H, с/, 7,50 /4H, д/, 8,20 /4H, д/.

Изобретение может обеспечить антибиотик, который является эффективным против различных бактериальных штаммов, включая Pseudomonas aeruginosa, отличный в отношении безопасности и стабильный против гидролаз, таких как ДГП и тому подобных.

Сущность изобретения. Производные карбапенема общей формулы (I), в которой R¹ - низший алкил, который может быть замещен гидроксилом или защищенным гидроксилом; R² - низший алкил, R³ - карбоксил, который может быть этерифицирован; R⁴ - H или аминозащищающая группа; R⁵ и R⁶ одинаковые или различные, означают H, гидроксил, галоген R⁷ - H, низший алкил или карбоксил; R⁸ - H, низший алкил или гидроксинизший алкил; или R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют (C₂-C₆) алкилен; R⁹ и R¹⁰, одинаковые или различные, означают аминозащищающую группу, H или низший алкил; Z - простая связь, O, S или группа CR¹¹R¹² или группа NR¹³ - CO - где R¹¹ и R¹², одинаковые или различные, означают H, гидроксил или низший алкил, а R¹³ - H, m и n - целые числа от 0 до 6; а также их фармацевтические приемлемые соли. Преложенные соединения проявляют антибактериальную активность. 5 з.п. ф-лы.

в

1. Производные карбапенема общей формулы I

где R¹ низший алкил, который может быть замещен гидроксилом или защищенным гидроксилом;
R² низший алкил;
R³ карбоксил, который может быть этерифицирован;
R⁴ аминозащищающая группа или атом водорода;
R⁵ и R⁶ одинаковые или различные, атом водорода, гидроксил и атом галогена;
R⁷ атом водорода, низший алкил или карбоксил;
R⁸ атом водорода, низший алкил или гидроксинизший алкил, или R⁷ и R⁸ вместе могут образовывать C₂ - C₆-алкиленовую группу;
R⁹ и R^1 0 одинаковые или различные, аминозащищающая группа, атом водорода или низший алкил;
Z простая связь, атом кислорода, атом серы или группа
CR^1 1R^1 2,
где R^1 1 и R^1 2 одинаковые или различные, атом водорода, гидроксил или низший алкил,
или группа

где R¹³ атом водорода;
m и n целые числа от 0 до 6;
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение и его соль по п. 1, отличающееся тем, что R¹ - 1-оксиэтильная группа. 3. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (6S,8R)-6-(1-оксиэтил)карбапенемовым производным. 4. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (1R,5S,6S,8R)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенемовым производным. 5. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (1R,5S,6S,8R, 2'S, 4'S)-2-[2-((4-((2S)-5-амино-2-оксипентаноил) пиперазин-1-ил)карбонил)пирролидин-4-ил)-тио] -6-(1-оксиэтил)- 1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислотой. 6. Соединение и его соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение является (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-(2-(2- аминоэтокси)ацетил)пиперазин-1-ил) карбонилпирролидин-4-ил]-тио-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3- карбоновой кислотой.