СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА Российский патент 1996 года по МПК C07D499/12 C07D499/68 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованию технологии получения полусинтетического пенициллина ампициллина (α-аминобензилпенициллина) формулы:
-
Известны способы получения ампициллина ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) производным фенилглицина, активированным по карбоксильной группе (галогенангидридом или смешанным ангидридом) в водноорганическом растворе при охлаждении [1, 2, 3]
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому экономическому эффекту к предлагаемому способу получения ампициллина являются методы ацилирования 6-АПК смешанным ангидридом N-замещенного дикарбонильного производного фенилглицина [4] заключающиеся в том, что водноацетоновый раствор соли 6-АПК смешивается с ацетоновым раствором ацилирующего агента при температуре от -10 до -45^оС.

Недостатками данных методов являются.

Низкий выход ампициллина, не превышающий 80% от 6-АПК. В описанных условиях процесс ацилирования сопровождается разогревом реакционной массы и местными перегревами, особенно сильными в производственных условиях. С повышением температуры снижается эффективность защиты аминогруппы фенилглицильного остатка, увеличивается количество свободных аминогрупп, которые вступают в конкурирующую реакцию ацилирования, уменьшая степень превращения 6-АПК в ампициллин; наличие в готовом продукте олигомерных форм ампициллиноподобных веществ; высокие энергозатраты на охлаждение исходных растворов до рабочих температур.

Целью изобретения является увеличение выхода и качества ампициллина и снижение энергозатрат.

Настоящая цель достигается за счет того, что в ледяную суспензию водно-ацетонового раствора соли 6-АПК в течение определенного времени приливается ацетоновый раствор производного фенилглицина, активированного по карбоксильной группе. Для этого получают водно-ацетоновый раствор соли 6-АПК с таким соотношением ацетон:вода, чтобы температура замерзания раствора была на 5-20^оC выше температуры хладагента, которым охлаждаются растворы реагентов перед ацилированием. Охлаждают полученный раствор соли 6-АПК до температуры на 3-10^оС ниже температуры начала его замерзания, при этом образуется лед-водно-ацетоновый раствор соли 6-АПК, из-за накопления ледяной фазы в суспензии ее температура остается практически постоянной, не снижается разность температур хладагент-суспензия, не снижается коэффициент теплопередачи, что, по сравнению с прототипами, приводит к снижению энергозатрат. Известными методами получают ацетоновый раствор производного фенилглицина, активированного по карбоксильной группе, охлаждают его до температуры от -10 до -30^оС (в зависимости от температуры используемого хладагента) и в течение 2-4 мин приливают в ледяную суспензию водно-ацетового раствора 6-АПК. При этом изменение соотношения ацетон:вода в ледяной суспензии приводит к интенсивному таянию ледяной фазы, поэтому процесс ацилирования, при котором тепло выделяется, протекает одновременно с процессом таяния льда, при котором тепло поглощается. Предлагаемая схема синтеза позволяет исключить разогрев и местные перегревы реакционной массы на стадии ацилирования и, в том числе, получить реакционную массу с температурой ниже температуры используемого хладагента, что приводит к повышению выхода и качества ампициллина.

П р и м е р. 16,4 г 6-АПК (в 100% исчислении) суспендировать в 125 мл воды, подщелочить суспензию раствором аммиака до значения рН 8,2-8,4, к полученному раствору прилить 80 мл ацетона, охладить до температуры от -22 до -24^оС. Во время охлаждения при температуре -17^оС раствор начинает замерзать и по мере дальнейшего охлаждения ледяная суспензия густеет.

26,25 г калиевой соли N-(1-метил-2-этоксикарбонилвинил) Д(-) α-аминофенилуксусной кислоты суспендировать в 239 мл ацетона, охладить до температуры от -25 до -28^оС, прилить к смеси 6,6 мл (в 100% исчислении) метилхлорформиата и 3,4 мл 1%-ного раствора в ацетоне N.N-диметилбензиламина, перемешать 45 мин, поддерживая температуру от -25 до -28^оС, после чего перелить полученную смесь в течение 2-4 мин в ледяную суспензию раствора аммониевой соли 6-АПК. При этом температура реакционной массы снижается на 4-6^оС. Перемешивать смесь 20 мин, после чего подогреть до -10^оС и прилить 10% -ный раствор соляной кислоты до значения рН 2,5-3,2, прилить 400 мл хлористого метилена, подкислить смесь 10% раствором соляной кислоты до значения рН 1,5-2,0, отделить верхний водяной слой раствор хлоргидрата ампициллина, подщелочить его 10% -ным раствором едкого натра до значения рН 4,5-5,0, при этом выпадает осадок ампициллина тригидрата, перемешивать суспензию 5-10 ч при 0-5^оС, после чего отфильтрофать выпавшие кристаллы, промыть их 80 мл ацетона, высушить до постоянного веса.

Вес ампициллина тригидрата 26,3 г, выход от исходной 6-АПК 85%
Отличительными признаками предлагаемого способа являются следующие:
на стадии ацилирования ацетоновый раствор производного фенилглицина, активированного по карбоксильной группе, приливается к суспензии лед-водно-ацетоновый раствор соли 6-АПК;
ледяную суспензию водно-ацетонового раствора соли 6-АПК получают замораживанием, для чего при приготовлении раствора соли 6-АПК используют такое соотношение ацетон: вода, чтобы температура начала его замерзания была на 5-20^оС выше температуры используемого хладагента.

Сущность изобретения: ледяную суспензию водно-ацетонового раствора соли 6- аминопенициллановой кислоты подвергают ацилированию охлажденным до (-10) - (-30)^oС ацетоновым раствором смешанного ангидрида N-замещенной Д- (-)-Альфа- аминофенилуксусной кислоты и эфира хлоругольной кислоты. Образующийся при этом N- замещенный ампициллин подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА путем ацилирования соли 6-аминопенициллановой кислоты охлаждением до минус 10 минус 30^oС ацетоновым раствором смешанного ангидрида N-замещенной D(-)-α- аминофенилуксусной кислоты и эфира хлоругольной кислоты с последующим гидролизом образующегося при этом N-замещенного ампициллина и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что эцилированию подвергают ледяную суспензию водно-ацетонового раствора соли 6-аминопенициллановой кислоты. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ледяную суспензию водно-ацетонового раствора соли 6-аминопеницилановой кислоты получают путем приготовления водно-ацетонового раствора соли 6-аминопенициллановой кислоты, имеющего температуру начала замерзания на 5 20^oС выше, чем температура хладагента, используемого для охлаждения реагентов перед ацилированием, с последующим его замораживанием.