Способ получения -аминобензилпенициллина Советский патент 1976 года по МПК C07D499/68 

Изобретение относится к способу дрлу- чения ампициллина («зСг-.аминобензилпешщи лина), который находит широкое применение в фармацевтической промышленности, Известен способ получения ампициллина заключающийся в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее силильное производное подвергают ацилированию N -замещенным; о- (2-фенилглицил)-фенолом общей фосмулы -СНСООС НдЭОгКНХ NH7 где .% -фурфурилоксикарбонил . о-нитрофенилсульфенил, 1-метил-,2-бенэоилвинил, Х-водород, 2 -пиримидил, в присутствии Уксусной кислоты в среде органического; растворителя. Продукты выделяют известным способом. С целью упрощения процесса предлагае ся способ получения ампициллина, заключающийся в том, что производное 6- амин пеницидлановой кислоты общей формулы где Т - группа . -сн-сн а Т - апкил с Cj./ , галоидалкил, арии, аралкил, прав ергают ацилированию .f)/ -зе- . мещенным о- (2-фенилглицил)-фенолом обч. щей формулы,. 7--CH-COOCe,H S02NHX где X «- йъдород, 2 - пиримкдил,- легко удаляемая при кислртном гидролизе группа, такая как 2-фурфурилоксикарбонил, о-нитрсн фенилсульфенил, 1-метил-2- енаоилвинил, в безводной среде или галоидангидридом или смешанным ангидридом N -замещенной D(-i)- ОС - аминофенилуксусной кийпоты. По лученный при этом продукт подвергают гщзролизу с последующим выделением продуктов известными п риемами. Согласно предлагаемому способу реакцию ацилирования проводят в мягких условиях, ппаопочтит-ельно при температуре около 20 ИспользоBiuiue в качестве исходного продукта производного 6 амкиопеиицш1лановой кислоты (1) вместо сил1шьного Т1роизводно1о, используемого в известном способе, позволяет ynpocTiiTb процесс, поскольку эти про извод1 ые являются легко гидролизуемымн продуктами и их получают непосредственно из 6-ампиопеН1щиллановой кпслоты /6-АГ1К}, а не из СГАЛИ ,котору)о предварительно необходимо также получить. П р и м е р 1. а) 15,1 гБ (-}-оС-аминофенцлуксусной кислоть: растворяют в ЮО мл 1 н. раствора едкого патра, до бавляют ЮО Nm диоксана, охлаждают попу чевшый раствор до О С и при постепенном пепем«шивании в токе азота добавляют свежеприготовленный раствор 16,1 г фур- фурилово о эфира хлоругадьной кислоты в 50О ЛШ афира. Одновременно для поддержания рН 8,5-9,0 в реакпионную смесь, вводят 25 мл 4 lu раствора едкого натра, после чего продолжают перемешивание при охла 1сдении еще в течение одного часа. По окончании реакции отделенный водно-шелоч ный раствор промывают эфиром, подкисляют при О С 2 н. серной кислотой до рН 3,0-3,5, Выделившийся осадок ( -карбо- фурфЗрнлокси }(-) -OL -аминофенилуксусной кислоты промывают водой до отсутствия кислой реакции и сушат при комна,тпой тем пературе., 3 г полученного продукта - -карбофурфурилокси1)(-) - (X -аминофенилуксусной кислоты растворяют в 20 мл безводного пиридина и добавляют 2,5 г Н (2-пнри ми.ц ш)-1-фенол 4 сульфонамида, Далее рс.:гвор охлаждают до О С и в течение 30 мин добавляют 1,58 г хлорокиси фос- фора в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего выливают в 300 мл холодной воды со льдом. Выделившийся N -(2-пирнмидил)--4-сульфонамидо-1-фепи .ловый эфир (Ч -карбофурфурилокси -D(-) -аминофенилуксусной кислоты многократно промывают до исчезновения запаха пиридина, после чего растворяют в 20 мл хло ристого метилена, К раствору прибавл51ют сульфат магния и взбалтывают. После суш ки раствор фильтруют. б) Одновременно получают ацвдальное производное 6-АПК, для чего 3 г 6-АПК суспендируют в 4,5 мл муравьиной кислоты при температуре О-5 С. К полученной суспензии добавляют 7,5 г Д -дигидропирана, и смесь перемешивают 10-15 мин до образования гомогенного раствора. Образовавшийся ацилапь муравьиной кислоты и избыток дигидропирана отгоняют в вику-умОо в остатке получают 4,3 г ацилаля 2- -тетрагидроинранилового эфира 6-АПК. в) Ф шьтрат, полученный ранее, смешивают с раствором 3,5 г ацилаля 2-тетрагидрО)№ранилг вого эфиоа 6-A1IK в хлористом метилене, добавляют и,Ъ мл уксусной кислоты и перемешивают в течение нескольких часов прИ комнатной тел-ьпературе. По,окончании реакции адилирования отгоняют хлористый метилен, остаток обрабатывают раствором 1,6 г бромводорода в 20 мл уксусной кислоты при О С в течение 3 мин. После завершения реакции гидролиза раствор разбавляют двойным объемом воды и промывают бутиленетатом. В водный раствор вводят 10%раствор щелочи до рН 5,0-5,5 и выд. ют целевпй поолукт - сс -яминобеняилпенициллин тригндрат в количестве 3,2 г (76,1 % от теории), имеющий чистоту 96%. П р и м е р 2. 3 г (о-нитрофенилсульфенил}-Б(-) сх -аминофенилуксусной кислоты превращают в N - 2-пиримидил} -1-фенол-4-сульфоамидный эфир и подвергают взаимодействию с 3,5 г ацилаля 6-АПК с дигидропираном в условиях, описанных в примере 1, После отгонки хлопистогп метилена полученный -заме/ленный ампициллин растворяют в ацетоне, разбавляют равным объемом воды, подкисляют соляной кислотой до рН 2,0, перемешивают 2 час при 0-1 С, после чего отгоняют ацетон. Оставшийся водный раствор промывают бутилацетатом, затем, добавляя щелочь, доводят рН водного слоя до 5,0-5,5 и упаривают в вакууме. Получают 5,0 г ампиц -шлина тригидрата 35%-ной степени чиототы. Примерз. 3,0 г fV -(1-метил-2-бензоилвинил}-1)(- - сС -аминофенилуксусной кислоты превращают (2-пиримидил)1-фенол-4-сульфонамидт1й эфир и конденсируют с 3,5 г аш-шаля 6-АПК с дигидропираном в условиях, описанных в примере 1. и -замещенный ампициллин подвергают гидролизу в условиях, описаиных в примере 2. Получают 4, О г ампициллина тригидрата 30%-ной степени чиототыФормула изобретения Способ получения оС-аминобензилпенициллина с использованием активированно- . го производного N -замещенной) (-)-с ;-аминофенилуксусной кислоты, отличаюЩ и: и с я тем, что, с целью Упоощения процесса, производное Ь-аминопенициллановой кислоты пбптей формулы . ;,-N-, где 7 - группа , -сн-СН J , н/ J 7 оР О , в которой R -алкил с , галоидалкил, арил, аралкил, подвергают ацилированшо N-замешенным о-(2-фешшглицил)-фенолом общей формулы // 1 -СН7СООСбН 602 ЯХ где X - водород, 2 - аиримидил, легко удаляемая при кислотном гидролизе группа, такая как 2-фурфурилоксикарбонил, о-нитрофенплсульфенил, 1-метил- -бензоилвинил, в безводной среде или галоидангидридом или смешанным ангидридом А/-замещенной Р(-) - ее -аминофенилуксусной кислоты, с последующим гидролизом полученного при этом соединения выделением продуктов известными приемами.