СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ ОКСАЦИЛЛИНА ИЗ ВОДНЫХ ИЛИ ВОДНО-ОРГАНИЧЕСКИХ СРЕД Российский патент 2006 года по МПК C07D499/76 C07D499/16 C07D499/18 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованию технологии выделения натриевой соли оксациллина.

Натриевая соль оксациллина (3-фенил-5-метил-4-изоксазолил-пенициллина моногидрата) антибиотик пенициллиновой группы, широкого спектра действия, основной особенностью которого является эффективность в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к пенициллину, что связано с его устойчивостью к пенициллиназе.

Оксациллин получают химическим синтезом при взаимодействии 6-амино-пенициллановой кислоты с хлорангидридом 3-фенил-5-метил-4-изоксазолил карбоновой кислоты (пат. US 2996501, а.с. SU 343978).

Выделение натриевой соли оксациллина из реакционной массы может быть осуществлено высаливанием ее из водных растворов натриевыми солями минеральных кислот или их концентрированными растворами (пат. RU 2043359, RU 2137775), общим недостатком этих методов является низкое качество готового продукта из-за присутствия в нем используемых для высаливания солей минеральных кислот, которые частично сокристаллизуются с кристаллами натриевой соли оксациллина при осаждении, а также остаются в готовом продукте при неполной отмывке пасты от концентрированного соляного раствора.

Наиболее близкими по техническому решению к заявляемому методу являются экстракционные методы выделения натриевой соли оксациллина, заключающиеся в экстракции оксациллин кислоты в соответствующий растворитель при подкислении минеральной кислотой до значения рН 1,5-3 и последующем осаждении натриевой соли оксациллина из неводного экстракта натриевыми солями карбоновых кислот (пат. US 2996501, а.с. SU 343978). Недостатком этой группы методов является то, что пенициллиновые антибиотики и, в частности, оксациллин неустойчивы в кислой среде, поэтому при кислотной экстракции оксациллин частично инктивируется, что приводит к снижению выхода натриевой соли оксациллина и загрязнению ее продуктами деструкции.

Целью изобретения является получение высококачественной кристаллической натриевой соли оксациллина с максимальным выходом. Указанная цель достигается за счет того, что в органический растворитель экстрагируется не оксациллин кислота, а натриевая соль оксациллина при нейтральных значениях рН от 6 до 8. Предлагаемый способ выделения оксациллина позволяет исключить как кислотную инактивацию пенициллинов, так и загрязнение готового продукта солями минеральных кислот.

Реализация заявляемого способа стала возможной в результате обнаруженного нами особенного свойства натриевой соли оксациллина экстрагироваться из водного или водно-органического раствора в органический растворитель при добавлении в водный или водно-органический раствор натриевой соли минеральной кислоты.

Для осуществления способа к водному раствору натриевой соли оксациллина, полученному в результате химического синтеза или иным путем, приливают органический растворитель, наиболее подходящими являются этилацетат, бутилацетат, хлористый метилен и хлороформ, к полученной эмульсии присыпают натриевую соль минеральной кислоты, наиболее подходящими являются хлорид натрия и сульфат натрия, или приливают концентрированный раствор минеральной соли, до получения концентрации в водном растворе 15-20%, при этом натриевая соль оксациллина экстрагируется в органический растворитель. Эмульсию отстаивают, отделяют водный слой, содержащий минеральную соль. Органический слой, содержащий натриевую соль оксациллина, перемешивают до начала кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают органическим растворителем и высушивают до постоянного веса. Полученная таким способом натриевая соль оксациллина содержит 95-99% основного вещества. Выход натриевой соли оксациллина составляет 93-96% от ее содержания в водном растворе.

Пример 1.

10 г натриевой соли оксациллина, с содержанием основного вещества 90%, растворить в 100 мл воды, к раствору прилить 20 мл этилацетата и при перемешивании присыпать 18 г сульфата натрия. После растворения сульфата натрия эмульсию перелить в делительную воронку и дать отстояться. Нижний слой - водный раствор сульфата натрия отделить. Верхний слой - этилацетатный экстракт натриевой соли оксациллина промыть 150 мл 25% раствора хлорида натрия, промытый органический слой перемешивать в течение 8 часов, при этом натриевая соль оксациллина выпадает в осадок. Суспензию отфильтровать, пасту промыть 30 мл этилацетата. Промытые кристаллы высушить в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50°С. Вес полученной натриевой соли оксациллина 8,4 г, чистота 98%.

Пример 2.

К 110 мл водно-ацетоновой реакционной массы с соотношением вода/ацетон 2/1, полученной на стадии химического синтеза оксациллина и содержащей 20 г натриевой соли оксациллина, прилить 40 мл бутилацетата и 220 мл 25% раствора хлорида натрия. Перемешать эмульсию в течение 10 мин, при необходимости откорректировать значение рН до 6,0-8,0, перелить в делительную воронку и дать отстояться. Нижний слой - водно-ацетоновый раствор хлорида натрия отделить. Верхний слой - раствор натриевой соли оксациллина в смеси бутилацетат-ацетон перелить в стакан и перемешивать в течение 12 часов. Полученную суспензию отфильтровать. Пасту промыть 30 мл бутилацетата и 30 мл ацетона, высушить в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50°С. Вес полученной натриевой соли оксациллина 19 г, чистота 97%.

Пример 3.

В смеси 120 мл воды и 30 мл метанола растворить 20 г натриевой соли оксациллина, к раствору прилить 40 мл хлористого метилена и при перемешивании прилить раствор хлорида натрия, приготовленный растворением 90 г хлорида натрия в 300 мл воды. Смесь выдержать без перемешивания в течение 24 часов. Верхний слой - водный раствор хлорида натрия слить, нижний слой - суспензию натриевой соли оксациллина в хлористом метилене отфильтровать, пасту промыть 30 мл хлористого метилена и 30 мл ацетона. Промытые кристаллы высушить в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50°С. Вес полученной натриевой соли оксациллина 9,4 г, чистота 99%.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Способ выделения натриевой соли оксациллина из водных или водно-органических растворов осуществляют путем экстракции в органический растворитель при добавлении натриевой соли минеральной кислоты с последующей кристаллизацией натриевой соли оксациллина из органического экстракта. Технический результат - повышение выхода и качества получаемой кристаллической натриевой соли оксациллина.

Способ выделения натриевой соли оксациллина из водных или водно-органических растворов экстракцией в органический растворитель при добавлении натриевой соли минеральной кислоты с последующей кристаллизацией натриевой соли оксациллина из органического экстракта.