СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 6-(3-ФЕНИЛ-5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБАМИНО)-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2004 года по МПК C07D499/16 C07D499/76 

Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика - натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (натриевой соли оксациллина).

Известен способ получения натриевой соли оксациллина ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты 3-фенил-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом в водно-ацетоновой среде в присутствии щелочного агента с последующим выделением целевого продукта экстракцией оксациллина в форме кислоты бутилацетатом при величине водородного показателя среды 2-3 рН и осаждением натриевой соли оксациллина из бутилацетатного экстракта действием натриевой соли карбоновой кислоты, например, ацетатом натрия (авт. св. СССР 343978, C 07 D 499/72, 1972 г.).

Существенным недостатком способа по авт. св. 343978 СССР является образование производных пеницилленовой кислоты в процессе перевода оксациллина в форму кислоты и, вследствие этого, высокая концентрация светопоглощающих при длине волны 335 нм примесей (оптическая плотность 1% раствора в кювете 1,0 мм при этой длине волны достигает величины 0,7-1,0) и низкий выход продукта (не более 87%).

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту РФ 2043355, C 07 D 499/16, 1991 г., в соответствии с которым получение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты осуществляется ацилированием натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты при величине водородного показателя 6,5-9,0 рН и температуре 6-15^oС в водно-ацетоновой среде или в водной среде в присутствии неионогенного сорбента в качестве катализатора, например, макропористого сополимера стирола с дивинилбензолом, а выделение целевого продукта осуществляется обработкой реакционной смеси раствором хлорида или ацетата натрия при 25-35^oС.

Способ по патенту РФ 2043355 обеспечивает получение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (натриевой соли оксациллина) с выходом 96,5-97,6% от теории в пересчете на 6-АПК с содержанием основного вещества около 99%.

Основными недостатками способа по прототипу являются образование большого объема трудно утилизируемого и трудно обезвреживаемого отхода водно-солевого маточного раствора, а также сложность получения стерильной субстанции в процессе технологического цикла выделения целевого продукта из реакционной массы.

Заявляемый способ направлен на исключение сброса водно-солевых отходов в окружающую среду и упрощение процесса получения стерильной субстанции натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (оксациллина).

Поставленная цель достигается ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты в водно-ацетоновой среде хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты при поддержании водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН, разбавлением реакционной массы изопропиловым или бутиловым спиртом до снижения концентрации воды до уровня 8,0-15,0%, отделением хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина и кристаллизацией целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 6%.

Отличительными признаками заявленного способа являются:
- Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, алифатическим спиртом.

- Отделение хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина при концентрации воды в реакционной массе 8,0-15,0%.

- Кристаллизация целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 6%.

- Использование в качестве алифатического спирта изопропилового или бутилового спирта.

Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
- Разбавление реакционной массы, полученной после ацилирования Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, алифатическим спиртом до достижения концентрации воды в реакционной массе 8,0-15,0% обеспечивает отделение хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина. При этом хлорид натрия выпадает в осадок и отделяется от раствора фильтрацией (при использовании в качестве алифатического спирта изопропанола) или образует водно-солевой слой и отделяется от раствора целевого продукта в процессе разделения слоев.

- Поддержание концентрации воды в реакционной массе на уровне 8,0-15,0% обеспечивает достаточно полное отделение хлорида натрия и не приводит к выделению в осадок натриевой соли оксациллина. При более высокой концентрации воды в реакционной массе в раствор сохраняется значительная концентрация хлорида натрия, что приводит затем к загрязнению целевого продукта хлоридами. При разбавлении реакционной массы спиртом с получением концентрации воды менее 8,0% возможно выделение в осадок натриевой соли оксациллина, что приводит к снижению выхода целевого продукта.

- Снижение концентрации воды до уровня не более 6% в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа обеспечивает практически количественный выход при кристаллизации натриевой соли оксациллина из водно-спиртового раствора.

- Использование изопропанола или бутанола для разбавления реакционной массы обеспечивает в условиях заявляемого способа достаточно полное отделение раствора натриевой соли оксациллина от хлорида натрия и органических примесей, а также возможность выведения из полученного раствора большей части содержащейся в нем воды в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа при относительно невысокой температуре (25-35^oС).

Пример 1
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 120 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2^oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12^oС приливают 25-30 мл ацетона и в течение 30-60 минут раствор 37,5 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15^oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.

В полученный после ацилирования раствор вводят 1200-1400 мл абсолютного изопропилового спирта до достижения концентрации воды в реакционной массе 10-12% и 6 г активированного угля. Реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, отфильтровывают на воронке Бюхнера выпавший в осадок хлорид натрия и уголь, уголь промывают 30 мл изопропанола, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.

Полученный раствор дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта.

Полученный раствор переносят в установку для отгонки водно-изопропанольной смеси под вакуумом, которую осуществляют при остаточном давлении 40-50 мм рт.ст. при температуре в парах от 20^oС начале до 35^oС в конце процесса отгонки. Отгонку заканчивают при достижении концентрации воды в кубовом остатке 6-8%, для чего при необходимости добавляют в кубовый остаток абсолютный изопропанол.

После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15-20^oС и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл изопропилового спирта, отжимают и сушат под вакуумом при температуре не более 40^oС до достижения постоянного веса.

Получают 76,7 г моногидрата натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что соответствует выходу 97,8% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.

Полученный продукт характеризуется следующими показателями.

Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, 10% раствор препарата в воде является бесцветным и имеет величину водородного показателя 6,7 рН, удельное вращение +200,0^o (1% раствор в свежепрокипяченой воде). Оптическая плотность 1% раствора в воде при 335 нм, обусловленная наличием светопоглощающих примесей (производными пеницилленовой кислоты) составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).

Синтез натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты приведен в таблице.

Пример 2
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 120 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2^oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12^oС приливают 25-30 мл ацетона и в течение 30-60 минут раствор 37,5 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15^oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.

В полученный после ацилирования раствор вводят 1400-1500 мл бутилового спирта до достижения концентрации воды в реакционной массе 8-10% и 6 г активированного угля.

Реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, отфильтровывают на воронке Бюхнера выпавший в осадок хлорид натрия и уголь, уголь промывают 30 мл бутанола, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.

Полученный водно-спиртовый раствор дополнительно подвергают стерилизующей фильтрации и передают на кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку, осуществляемую в условиях, обеспечивающих стерильность продукта. Отгонку водно-бутанольного азеотропа ведут в условиях, аналогичных изложенным в примере 1 до достижения остаточной концентрации воды в кубовом остатке 4-6%.

После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15-20^oС и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют, осадок промывают дважды 50 мл бутилового спирта, отжимают и сушат под вакуумом при температуре не более 40^oС до достижения постоянного веса.

Получают 77,3 г моногидрата натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,6%, что соответствует выходу 98,4% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.

Полученный продукт характеризуется следующими показателями.

Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, 10% раствор препарата в воде является бесцветным и имеет величину водородного показателя 6,8 рН, удельное вращение +201,0^o (1% раствор в свежепрокипяченой воде). Оптическая плотность 1% раствора в воде при 335 нм, обусловленная наличием светопоглощающих примесей (производными пеницилленовой кислоты) составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).

Изобретение относится к способу получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (оксациллина) ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в водно-ацетоновой среде при поддержании величины водородного показателя среды в интервале рН 6,0-9,5 с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что выделение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты осуществляют путем разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 8,0-15,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина и кристаллизации целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 8%. Технический результат - усовершенствование способа. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты (оксациллина) ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в водно-ацетоновой среде при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что выделение натриевой соли 6-(3-фенил-5-метилизоксазол-4-карбамино)-пенициллановой кислоты осуществляют путем разбавления реакционной массы алифатическим спиртом до снижения концентрации воды в ней до уровня 8,0-15,0%, отделения хлорида натрия от водно-спиртового раствора натриевой соли оксациллина и кристаллизации целевого продукта в процессе отгонки водно-спиртового азеотропа до достижения концентрации воды в реакционной массе не более 8%.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют изопропиловый спирт.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют бутиловый спирт.