СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УРЕИДОПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ ЦЕФАЛОСПОРИНА Советский патент 1995 года по МПК C07D499/68 C07D501/06 C07D501/36 A61K31/43 A61K31/545 

Изобретение относится к способам получения уреидопроизводных пенициллина или цефалоспорина, которые являются антибиотиками и находят применение в медицине.

Известен способ получения уреидопроизводных пенициллина или цефалоспорина N-ацилированием хлоркарбонильным соединением соответствующего 6-α -аминоарилацетамидо)пенициллина или 7- α-аминоарилацетамидо)цефалоспорина в среде растворителя в присутствии основания при рН 7-9.

По этому способу целевые продукты получают с выходом порядка 80-90% в расчете на соответствующий 6-α -аминоарилацетамидо)пенициллин или 7-α-аминоарилацетамидо)цефалоспорин, которые, в свою очередь, получают соответствующим N-ацилированием 6-аминопенициллина или 7-аминоцефалоспорина с выходом 80-90%
Целью изобретения является повышение выхода, а также расширение ассортимента целевых продуктов.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения уреидопроизводных пенициллина или цефалоспорина общей формулы I
R₂--CONCONH, где R₁ водород или гидроксигруппа;
R₂ водород или низший алкил;
n=1 или 2,
Х радикал формулы
или , который заключается в том, что кислоту общей формулы II
, где Х имеет указанные значения, или ее соль подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным α-аминоарилуксусной кислоты общей формулы III
ROOH, где R₁ имеет указанные значения и аминогруппа находится в защищенном виде, в среде растворителя в присутствии основания с последующим в случае необходимости удалением аминозащищающей группы гидролизом и образующийся соответствующий 6- (α -аминоарилацетамидо)пенициллин или 7- (α-аминоарилацетамидо)цефалоспорин общей формулы IV
NHCONH, где R₁ и Х имеют указанные значения, непосредственно в реакционной смеси подвергают N-ацилированию хлоркарбонильным соединением общей формулы V
R₂--COCl, где R₂ и n имеют указанные значения, при значении рН 1,5-3,2.

П р и м е р 1. Получение азлоциллина.

К охлажденной до -22^oС суспензии 6,35 г N-(1-карбоксипропенил-2)-D(-)-α -аминофенилуксусной кислоты (ДК-соль) в 62 мл ацетона прибавляют 1,6 мл метилхлорформиата и 0,85 мл 1%-ного раствора N,N-диметилбензиламина в ацетоне. Суспензию перемешивают 45 мин, после чего к ней прибавляют раствор, содержащий 4,5 г 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) в 50 мл водно-ацетонового раствора. Реакционную массу перемешивают 60 мин, затем 20%-ным раствором соляной кислоты доводят рН до значения 2,9-3,2. Перемешивают 45 мин, экстрагируют дихлорметаном и к водному раствору прибавляют 3,3 г хлоркарбонилэтиленмочевины и 10 мл 25%-ного раствора аммиака. Реакционную массу перемешивают 30 мин, доводят рН до 2,0-2,5, отфильтровывают выпавший осадок и сушат на воздухе. Получают 8,6 г азлоциллина в виде моногидрата с содержанием основного вещества 99,0% Выход в пересчете на 6-АПК составляет 88,3% на промежуточный продукт, содержащийся в реакционной массе после ацилирования 6-АПК, 6-( α-аминофенилацетамидо)пенициллановую кислоту, количественный (по данным анализа ВЭЖХ).

ИК-спектр, КВr, см^-1: 1790, 1740, 1680, 1640.

П р и м е р 2. Получение азлоциллина.

К суспензии, содержащей 4,5 г 6-АПК и 1,8 г карбамида в 40 мл дихлорметана, прибавляют 6,6 г триметилхлорсилана, затем 8,4 мл триэтиламина и перемешивают 60 мин при 40-42^оС. Реакционную массу охлаждают до (-10)-(-12)^оС, прибавляют 4,7 г гидрохлорида хлорангидрида D(-)-α -аминофенилуксусной кислоты и перемешивают 1,5 ч. Добавляют 100 мл воды, доводят рН до 2,9-3,2 при помощи 20 мл 12%-ного раствора щелочи и прибавляют 3,3 г хлоркарбонилэтиленмочевины. Реакционную массу перемешивают 30 мин, затем подкисляют соляной кислотой до рН 2,0-2,5 и отфильтровывают выпавший осадок. После сушки получают 8,71 г азлоциллина в виде моногидрата с содержанием основного вещества 98,7% Выход в пересчете на 6-АПК 89,3%
П р и м е р 3. Получение пиперациллина.

Поступают аналогично примеру 1, используя 6,4 г 1-хлоркарбонил-4-этил-2,3-диоксопиперазина в 20 мл этилацетата. Получают 10,3 г пиперациллина с содержанием основного вещества 98,9% Выход в пересчете на 6-АПК 89,1%
ИК-спектр, КВr, см^-1: 1785, 1720-1670, 1660.

П р и м е р 4. Получение цефаперазона.

Поступают аналогично примеру 1, используя 6,6 г 7-амино-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоно-вой кислоты (7-АЦК), 6,8 г ДК-соли α-амино-п-гидроксифенилуксусной кислоты и 6,4 г 1-хлоркарбонил-4-этил-2,3-диоксопипера-зина в 20 мл этилацетата. Получают 11,7 г цефаперазона с содержанием основного вещества 99,3% Выход в пересчете на 3-замещенную 7-АЦК 89,7% на промежуточное соединение, образовавшееся после ацилирования замещенной 7-АЦК 7-( α-амино-п-гидроксифенилацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-илтиоме-тил)-3-цефем- 4-карбоновую кислоту, количественный.

ИК-спектр, КВr, см^-1: 1775, 1720-1660, 1610.

П р и м е р 5. Получение азлоциллина.

Действуют аналогично примеру 1, используя 20%-ную соляную кислоту для установления значения рН реакционной массы 1,5-1,7 перед прибавлением хлоркарбонилэтиленмочевины. Получают 8,75 г азлоциллина в виде моногидрата с содержанием основного вещества 98,5% Выход в пересчете на 6-АПК 88,8%
П р и м е р 6. Получение азлоциллина.

Поступают аналогично примеру 1, прибавляя хлоркарбонилэтиленмочевину к реакционной массе, значение рН которой 2,1-2,3. Получают 8,64 г азлоциллина в виде моногидрата с содержанием основного вещества 98,9% Выход в пересчете на 6-АПК 88,6%
Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта в расчете на 6-АПК, 7-АЦК или ее производные в среднем с 70 до 90% проводить почти количественное ацилирование промежуточного соединения формулы IV, образовавшегося в реакционной смеси (анализ методом ВЭЖХ) и, кроме того, упростить процесс за счет исключения стадий промежуточного выделения соединения формулы IV и его очистки.

Предлагаемый способ применим с одинаковым эффектом для получения более широкого круга соединений и, таким образом, приводит к расширению ассортимента целевых соединений.

Изобретение касается антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда, в частности получения уреидопроизводных пенициллина и цефалоспорина общей ф-лы где R₁= H или OH R₂= H или низший алкил: n 1 или 2: X = -C(CH₃)₂- или которые могут быть использованы в медицине. Цель повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов. Для этого 6-аминопенициллин или 7-аминоцефалоспорин ацилируют производным α- аминофенилуксусной кислоты или α- амино-n-гидроксифенилуксусной кислототы в среде растворителя ацилированием при pH 1,5 3,2 соединением общей формулы II В этом случае выход целевого продукта повышается с 70 до 90%

общей формулы

где R₁ водород или гидроксигруппа;
R₂ водород или низший алкил;
n 1 или 2;
X радикал формулы

или

N -ацилированием хлоркарбонильным соединением соответствующего 6-( α -аминоарилацетамидо)пенициллина или 7-( a -аминоарилацетамидо) цефалоспорина в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, кислоту общей формулы

где X имеет указанные значения,
или ее соль подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным α -аминоарилуксусной кислоты общей формулы

где R₁ имеет указанные значения и аминогруппа находится в защищенном виде,
в среде растворителя в присутствии основания с последующим в случае необходимости удалением аминозащищающей группы гидролизом и образующийся соответствующий 6-( α -аминоарилацетамидо)пенициллин или 7-( a -аминоарилацетамидо)цефалоспорин общей формулы

где R₁ и X имеют указанные значения,
непосредственно в реакционной смеси подвергают N-ацилированию хлоркарбонильным соединением общей формулы

где R₂ и n имеют указанные значения,
при рН 1,5 3,2.