СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ СТАФИЛОДЕРМИЙ Российский патент 1996 года по МПК A61K39/85 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано при лечении больных рецидивирующими фурункулезом, гидраденитом, абсцедирующими угрями, хронической язвенной пиодермией.

Пиококковые заболевания кожи до настоящего времени остаются наиболее распространенной группой дерматозов, занимающих значительное место в структуре дерматологической патологии (А.А. Антоньев и др. 1982; Б.Т.Глухенький и др. 1983; П.Ф.Федоровская и др. 1988). Ведущим этиологическим фактором пиодермий являются стафилококки, на долю которых приходится от 80% до 94% всех случаев (Л. Н. Савицкая 1987; А.К.Khare et.al. 1988). Несмотря на наличие многочисленных методов и средств, предложенных для лечения стафилодермий, эффективность их остается недостаточно высокой и не всегда позволяет предупредить рецидивы. Поэтому разработка способа лечения хронических стафилодермий весьма актуальна.

Известен способ лечения пиодермии, предложенный Т.И.Багандовым (Багандов Т. И. Клиническая эффективность лечения больных пиодермий тактивином и его действие на иммунологические показатели: Автореф.дис. канд.мед.наук. - Москва, 1987). В качестве антибактериальной терапии больным с различными разновидностями пиодермии применялись, с учетом антибиотикограмм, линкомицин (суммарная доза 16-18 г), ампициллин (общая курсовая доза 14-15 г.). Т-активин (новый отечественный иммуномодулятор) вводился по 100 мкг под кожу в 1,3,6,13,20 дни лечения.

К недостаткам данного способа, по нашему мнению, можно отнести: недостаточно высокий терапевтический эффект (клиническое выздоровление отмечено к 73,8% больных); высокий процент рецидивов заболевания (у 7,7% больных), которые происходили в ранние сроки (спустя 6-9 месяцев).

Известен также способ лечения хронической пиодермии, основанный на сочетанном применении цитостатика проспидина, кортикостероидов, антибиотиков и иммунных препаратов: иммуноглобулины нормальный человеческий, антистафилококковый плацентарный и стафилококковый анатоксин (Балтабаев М.К. Клинико-иммунологические особенности и терапия больных язвенными формами хронической пиодермии: Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва, 1987). Проспидин назначают по 100 мг внутримышечно 1 раз в день до суммарной дозы 3,0 г; из картикостероидных гормонов применялся преднизолон в суточной дозе 15-20 мг в таблетированной форме 15-20 дней с дальнейшим снижением дозы по 2,5 мг через каждые 4-5 дней до полной отмены. Из антибиотиков чаще применяют цефамезин по 500.000 ЕД 3 раза в день внутримышечно 7-10 дней. Одновременно назначают иммуноглобулин нормальный человеческий по 1,5-3,0 мл внутримышечно через каждые два дня 7-10 инъекций на курс лечения. При выписке больного из стационара проводят инъекцию стафилококкового анатоксина в дозе 0,5 мл, в нижний угол лопатки, подкожно. Последующая трехкратная иммунизация через каждые 1,5-2 месяца в амбулаторных условиях. При осуществлении этого способа используют цитостатик проспидин и кортикостероидные препараты, к назначению которых имеются многочисленные противопоказания (болезни печени и почек, язвенная болезнь желудка и др.), а их применение может привести к развитию различных осложнений (парестезин, тошнота, гипертензия, кушингоид и др.). К недостаткам данного способа следует также отнести недостаточный терапевтический эффект (клиническое выздоровление отмечено у 37,8% больных).

За прототип нами принят способ лечения хронический пиодермии, разработанный А.М.Бухарович (Бухарович А.М. Комплексная терапия хронической пиодермии в свете новых данных о патогенетической роли нарушений углеводного обмена, содержания гормонов в сыворотке крови и особенностей микрофлоры): Автореф. дис.д-ра мед.наук. Москва, 1983. Суть разработанной методики лечения сводится к следующему. На фоне иммуностимуляции стафилококковым анатоксином А₂ (вводится под кожу лопатки в возрастающих дозах с 0,5 до 2,0 мл один раз в 5 дней, всего 6 инъекций) в сочетании с применение димоцифона (по 0,1 2 раза в сутки циклами по 5 дней, всего 6 циклов с интервалом в 1 день между ними), букарбана (по 0,125 2 раза в сутки в течение 10 дней) и поливитаминов (по 1 др. 3 раза в день), подключается антибиотик эрициклин (по 0,25 4 раза в сутки, на курс 10.000.000 ЕД). Одновременно назначалась физиотерапия: токи ультравысокой частоты (УВЧ) ежедневно в течение 10-15 минут в стадии созревания фурункула; ультрафиолетовые облучения (УФО) очагов после отторжения некротического стержня.

К недостаткам описанного способа можно отнести: недостаточно высокий терапевтический эффект клиническое выздоровление отмечено у 87,4% (метод апробирован в условиях клиники кожных болезней КМИ согласно нашим данным, эта цифра не превышает 82,1%); высокий процент рецидивов 22,6% высокая реактогенность стафилококкового анатоксина (общая реакция на введение препарата отмечена у 44% больных, температурная реакция у 38,0% местная и общая реакция у 78%).

Целью настоящего изобретения является повышение терапевтической эффективности лечения больных хроническими формами стафилодермий.

Задачи:
1. Удлинение срока ремиссии.

2. Сокращение числа рецидивов.

3. Укорочение сроков лечения.

4. Уменьшение побочных реакций от использования побочных реакций от использования специфического противостафилококкового иммунопрепарата стафилопротектина.

Довольно распространенным является мнение о том, что уровень антитоксических антител (анатоксина) коррелирует с тяжестью стафилококковой инфекции (В. М. Световидова, 1975). Согласно данным О.К.Шапошникова, Т.В.Домасевой (1985), содержание стафилококкового антитоксина при острых стафилодермиях находится на достаточно высоком уровне, в то время как при хронических формах заболевания отмечаются низкие его значения.

Другие же клинические наблюдения (К.Д.Швелидзе, 1970; Э.В.Горшевникова, 1988) и наши собственные исследования показывают, что часто отсутствует прямая зависимость между содержанием в крови антитоксина и клиническим течением заболевания. Экспериментальные исследования И.Б.Семеновой, А.К.Акатова (1990) подтверждают участке в иммунной защите от стафилококковой инфекции как антитоксических антител, так и других эффекторных механизмов.

Нами впервые установлено наличие связи между уровнем антител к ЦПА (гемагглютининов) и манифестацией клинических проявлений при хронической стафилодермии. На основании полученной закономерности с целью стимуляции выработки антител к ЦПА, впервые предлагается проводить активную специфическую иммунотерапию больных хронической стафилодермией стафилопротектином (СП). Этот препарат разработан в НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи на основе антигенного комплекса (цитоплазматического антигена), выделенного из микробной клетки стафилококка, в комплексе с очищенным стафилококковым анатоксином (В.Я.Прохоров и др. 1986). Препарат содержит в 1 мл 3 мг цитоплазматического антигена (по сухому весу) и 10 ЕС анатоксина. СП может быть использован как в нативном (для лечения), так и в адсорбированном на гидроокиси алюминия (для профилактики) виде. С лечебной целью препарат апробирован на ограниченном контингенте больных различными формами стафилодермий (основание: протокол N 4 заседания Ученого Совета ВНИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи по внедрению научных достижений от 17 апреля 1986 года).

Способ осуществляется следующим образом:
У всех больных предварительно определяется исходный уровень антител к ЦПА (гемагглютининов). Тем пациентам, у которых содержание данных антител ниже 2,84 ± 0,21 ln¹/титр, назначают нативный стафиолопротектин подкожно в нижний угол лопатки по схеме 0,2-0,3-0,5-0,8 мл один раз в 3 дня. Через 2 месяца проводится однократная подкожная инъекция в нижний угол лопатки адсорбированным стафилопротектином в дозе 0,8 мл. Кроме того, больные получают доксициклина гидрохлорид по 0,1 2 раза в день в течение 5 дней, букарбан по 0,125 1 раз в день 10 дней, аскорбиновую кислоту по 0,5 3 раза в день после еды 20 дней, физиотерапию: токи УВЧ ежедневно в течение 10-15 минут в стадии созревания фурункула; ультрафиолетовые облучения (УФО) очагов после отторжения некротического стержня и наружное лечение (мази "Левамеколь", "Левосин").

Под наблюдением находилось 70 больных хроническими формами стафилодермий. Инъекции СП делали 10 добровольцам подкожно в нижний угол лопатки по схеме 01-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,9-1,0 с интервалом 3 дня. Было установлено, что введение СП стимулирует выработку помимо антитоксина, и антител к ЦПА. Этот результат был неожиданным. Результаты титрования сыворотки, полученных от 10 добровольцев после иммунизации СП, представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, нарастание титра антител к ЦПА происходило после инъекции СП в дозе 0,2; 0,3; 0,5 и 0,8 мл. В связи с этим признано целесообразным производить введение препарата один раз в 3 дня по следующей схеме: 0,2-0,3-0,5-0,8 мл.

Критерием активности противостафилококкового иммунитета служил уровень анти-L-токсина и антител (гемагглютининов) к цитоплазматическому антигену (ЦПА). Титры антитоксических антител определяли в реакции торможения гемолиза (РТГ) по методу Г. В.Выгодчикова (1950) в модификации В.А.Силич и др. (1979), а также в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) по методу К.Н. Прозоровской и др. (1970), которую ставили в микротитраторе фирмы "Такачи". В качестве диагностикума использовали формалинизированные эритроциты барана, сенсибилизированные очищенным концентрированным стафилококковым анатоксином (производство НИИЭМ МЗ СССР им. Н.Ф.Гамалеи). В качестве диагностикума для определения титра антител к ЦПА применяли эритроциты барана, сенсибилизированные цитоплазматическим антигеном (производство НИИЭМ МЗ СССР им. Н.Ф.Гамалеи).

Результаты изучения в динамике синтеза антитоксина и антител к ЦПА в сыворотке крови больных стафилодермиями, иммунизированных СП и представлены в таблице 2.

Из данных таблицы следует, что исходный уровень антител к ЦПА у 67 из 70 больных стафилодермиями бы значительно снижен (1,71 ± 0,11 ln¹/титр) по сравнению со здоровыми (2,8 ± 0,21). После первой инъекции СП синтез антител к ЦПА постепенно активировался и после 2-ой инъекции, к началу 8-х суток, достигал значений, близких к показаниям здоровых лиц (2,19 ± 0,13). Максимум иммунного ответа отмечен на 19-й день (т.е. спустя 1 неделю после окончания иммунизации), при этом уровень антител к ЦПА превышал исходный более чем в 4 раза (7,23 ± 0,28). Далее титр постепенно снижался и к 72-му дню приближался к показателям здоровых лиц, несколько превышал их (3,09 ± 0,14). Однократная ревакцинация, проводимая на этом фоне адсорбированным СП, вновь стимулировала выработку гемагглютининов, но в несколько меньшей степени по сравнению с несорбированной формой препарата. Продукция антител к ЦПА становилась максимальной к 102-му дню (т.е. спустя 1 месяц) и превышала исходный титр в 2,7 раза (4,54 ± 0,16). Дальнейшие исследования выявили снижение продукции антител данного типа. Тем не менее, даже через 6 месяцев после окончания курса иммунизации (252-й день) уровень гемагглютининов превышал исходное значение в 1,7 раза.

Содержание антитоксических антител у больных до лечения, было, напротив, повышено по сравнению с показателями здоровых лиц. Иммунизация СП вызывала аналогичной однонаправленный характер изменений в их синтезе с той лишь разницей, что титр антитоксина нарастал медленнее и достигал максимума на 42-й день.

Из больных, иммунизированных СП, клиническое выздоровление наблюдалось у 89,5% значительное улучшение у 1,5% улучшение у 4,5% без перемен у 4,5% больных. При этом интересно отметить, что положительная клиническая динамика (выздоровление, значительное улучшение и просто улучшение) у больных чаще коррелировала с подъемом титров гемагглютининов и реже с уровнем антитоксина в крови (таблица 3).

СП хорошо переносился больными. Реакции на его введение отмечены у 23,5% человек, температурная реакция у 5,9% местная и общая реакция у 14,7% больных.

Наблюдение за 67 больными в состоянии ремиссии показало, что из 11 пациентов, у которых в этот период было отмечено снижение титра антител к ЦПА, у 10 (14,9%) возникли рецидивы. При манифестации инфекции содержание антител этого класса у всех 10 больных оказалось ниже нормы. Данный факт дает основание полагать, что клиническое течение стафилодермий определяется уровнем антител к ЦПА. С учетом вышесказанного нам представляется целесообразным через 2 месяца после окончания иммунизации стафилопротектином проводить ревакцинацию адсорбированной формой препарата. Это позволяет пролонгировать сохранение титра антител к ЦПА на достаточно высоком уровне и предупредить тем самым развитие рецидивов.

Примеры исполнения
1. Больной Колодько И.В. 1949 года рождения, п/б N 27, электрик, диагноз: хронический фурункулез. Болен 4 года. Заболевание рецидивирует 4-5 раз в году. Ранее лечился антибиотиками, стафилококковым анатоксином без эффекта, В анамнезе частые простудные заболевания. Сопутствующей патологии не обнаружено. При осмотре: на задней поверхности шеи 2 фурункула в стадии инфильтрата. Гнойный стержень не определяется. Перивоспалительные явления выражены умеренно. Субъективно незначительная болезненность. Температура тела 36,8^oС. Титр антител к ЦПА составил 1,68 ln¹/титр, что значительно ниже, чем у здоровых (2,84 ± 0,21). С целью стимуляции выработки антител к ЦПА назначен нативный стафилопротектин по схеме 0,2-0,3-0,5-0,8 мл с интервалом 3 дня. Кроме того, больной получил доксициклин по 0,1 2 раза в день 10 дней, букарбан по 0,125 2 раза в день 10 дней, аскорбиновую кислоту по 0,5 3 раза в день 20 дней, физиотерапию. Спустя 1 неделю после последней инъекции СП содержание антител к ЦПА увеличилось более чем в 4 раза и составило 6,89 ln¹/титр. Клинические проявления заболевания у больного полностью регрессировали. Далее титр антител к ЦПА постепенно снижался и через 2 месяца приблизился к показателям здоровых лиц (3,01 ln¹/титр). На этом фоне однократно под кожу лопатки произведена инъекция адсорбированным СП в дозе 0,8 мл. Через 2 года больной вызван на осмотр. Состояние клинической ремиссии сохраняется. При определении титра антител к ЦПА установлено, что их содержание составило 2,92 ln¹/титр, что соответствует показателям у здоровых лиц.

2. Больная Яценко И.К. 16 лет, п/б N 91, диагноз хронический фурункулез. Болеет 6 месяцев. Ранее лечения не получала, лечилась народными средствами. В анамнезе частые ангины. Сопутствующих заболеваний нет. При осмотре: в области левой щеки располагается узел размером с горошину, умеренно болезненный при пальпации. Кожа над ним незначительно гиперемирована, с синюшным оттенком. Гнойный стержень не определяется. Явления перифолликулярного воспаления выражены слабо. Температура тела 36,1^oC. Тетр антител к ЦПА 2,89 ln¹/титр, т.е. находится в пределах нижней границы нормы, в связи с чем стафилопротектин не назначался. Больная получили доксициклин по 0,1 2 раза в день 10 дней, букарбан по 0,125 2 раза в день 10 дней, аскорбиновую кислоту по 0,5 3 раза в день 20 дней, физиотерапию. Пиодермический очаг разрешился без абсцедирования в течение 15 дней. Состояние клинической ремиссии сохраняется 6 месяцев.

Таким образом, предлагаемый способ лечения хронических стафилодермий по сравнению с прототипом повышает терапевтический эффект на 7,4% сокращает число рецидивов на 7,7% укорачивает сроки лечения на 10 дней, уменьшает побочные реакции на введение специфических иммунопрепаратов на 20,5% ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и касается лечения хронических стафилодермий. Для этого предварительно исследуют уровень антител в крови к цитоплазматическому антигену и при значениях ниже 2,84±0,21 ln¹/титр вводят подкожно нативный стафилопротектин в дозе 0,2-0,3-0,5-0,8 мл с интервалом 3 дня, затем через 2 месяца однократно вводят адсорбированный стафилопротектин в дозе 0,8 мл. 3 табл.

Способ лечения хронических стафилодермий, включающий иммуннотерапию, отличающийся тем, что предварительно исследуют уровень антител к цитоплазматическому антигену и при значениях ниже 2,84 ± 0,21 ln¹ / титр вводят подкожно в нижний угол лопатки нативный стафилопротектин в дозе 0,2-0,3-0,5-0,8 мл с интервалом 3 дня, затем через 2 месяца однократно вводят адсорбированный стафилопротектин в дозе 0,8 мл.