СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА Российский патент 2004 года по МПК A61K38/19 A61K39/85 A61P37/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, и может быть использовано для лечения атопического дерматита (АД).

АД - часто встречающееся хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание сложного патогенеза, один из механизмов которого - обусловленная генетическим дефектом иммунорегуляции гиперчувствительность немедленного типа к специфическим (аллергены) и неспецифическим раздражителям (Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика.// Научно-практическая программа, - М. - 2000. - 68 с.)

Среди множества триггерных факторов, влияющих на дебют и хронизацию АД, одним из наиболее значимых является Staphylococcus aureus (Abramson J.S. Antistaphylococcal IgE in patients with atopic dermatitis.// J. Am. Acad. Derm. - 1982. - Vol. 7. - P.105-107. Armerding D., van Rejsen F С Hren A et al. Induction of IgGL in human B-cell cultures with staphylococcal superantigens: role of helper T-cell interaction resistans to interferon-gamma.// Immunobiol. - 1993. - Vol. 188. - P. 259-262. Dahl M.V.S. aureus with atopic dermatitis.// Arch. Dermatol. - 1983. - Vol. 119. - P.840-846).

Для больных АД характерна колонизация кожи золотистым стафилококком в высокой степени плотности. Ряд экзотоксинов S. aureus обладает свойствами суперантигенов и стимулирует Т-лимфоциты как к специфическому, так и к неспецифическому ответу с переключением на опосредованный Th₂-лимфоцитами тип иммунного ответа с гиперпродукцией IgE (Майорова Г.Ф. Сенсибилизирующие свойства различных по токсигенности штаммов стафилококка в реакциях немедленной гиперчувстительности.// Журнал микобиологии. - 1976. - №9. - С.108-112. Buslau M., Kappus R., Gerlach D. et al. Streptococcal and staphylococcal superantigens (ETA, SEB): presentation by human VENEROL. (Stockh.). - 1993. - Vol.73. - P.156-161).

Для лечения АД предложено множество подходов, основанных на системном и местном применении детоксикационных, десенсибилизирующих, антигистаминных, противовоспалительных (в том числе кортикостероидных), иммунодепрессивных и седативных лекарственных средств, а также физиотерпевтических воздействий. Однако известные подходы к лечению АД в ряде случаев бывают малоэффективными и приводят к развитию побочных реакций (Самсонов В.А., Знаменская Л.Ф., Резайкина С.Ю., Мельник И.В., Кульчиева О.В. Патогенетические подходы к лечению атопического дерматита. // Materia medica. - 2000. - №1. - С.50-59).

Эффективность фармакотерапии АД может быть повышена применением иммунобиологических лекарственных средств, в частности, препаратов из лимфоцитов Immodin и Imunor (Чехия), Hebertrans (Куба), Transfer Factor (Китай, Италия, США, Австралия, Мексика), IMREG-1, SII и Transfer Factor Plus (США) и RCTF-1 (Япония), содержащих антигенспецифичные Т-клеточные цитокины, аффинно связывающиеся с гомологичными антигенами и называемые по традиции "трансфер-факторами".

В качестве прототипа следует рассматривать способ лечения АД японскими трансферфакторным препаратом RCTF-1-L (Sasakawa S., Tarenouchi К., Matsumoto С., Muro Т., Saito S., Akashi К., Tanaka S., Hashimoto Y. Clinical trials of dialyzable leukocyte extracts (RCTF-1) in Japan.// Institute of Virology Slovak Academy of Scienes. - Bratislava. - 1987. - P.419-435): в 31 случае АД с тяжелым и среднетяжелым течением 5 недель подкожно вводили по 1,5 ед. (эквивалентно 7,5×10⁸ лейкоцитов) препарата в неделю; в 21 (68%) случае было получено выраженное клиническое улучшение. Однако столь высокую эффективность терапии с использованием RCTF-1-L в тех же дозах не удалось воспроизвести в другом наблюдении (Likura Y., Nagakura Т., Walsh G. M., Obata Т., Kishida М., Okuma M., Sasagawa S., Takenouchi K., Matsumoto C., Tanaka S. Clinical trial of human leukocyte extracts in allergic diseases and the study of their transfer factor content.// Institute of Virology Slovak Academy of Scienes. - Bratislava. - 1987. - P.460-477): в 7 случаях АД улучшение наступило лишь у одного пациента. Недостаточную иммуноспецифическую активность трансферфакторного препарата и неоптимальную нозологию его применения можно считать наиболее вероятными причинами низкой воспроизводимости лечебного эффекта.

Технический результат заявленного способа заключается в повышении эффективности лечения АД путем полииммуноспецифического воздействия в сочетании с уменьшением сенсибилизации к стафилококку.

Для достижения указанного технического результата в способе лечения атопического дерматита, включающем базовую фармакотерапию и введение препарата низкомолекулярных антигенспецифичных цитокинов, согласно изобретению, в качестве последнего используют аффинолейкин и дополнительно вводят “анатоксин стафилококковый очищенный жидкий”, который один раз в неделю инъецируют подкожно в постепенно возрастающих дозах, начиная с 0,1 мл и доводя за 10-15 инъекций разовую дозу до 1 мл, при этом аффинолейкин вводят подкожно с пятого или шестого дня лечения один раз в день дважды в неделю, начиная с дозы 0,25-0,5 ед. и увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25-0,5 ед. до максимального значения разовой дозы 2,0-4,0 ед., при этом курсовая доза аффинолейкина составляет 20-50 ед.

Кроме того, при легком и среднетяжелом течении атопического дерматита введение аффинолейкина начинают с дозы 0,5 ед., увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,5 ед. до максимального значения разовой дозы 4,0 ед. и курсовой дозы 20-40 ед., при этом анатоксин стафилококковый очищенный жидкий вводят 10-12 инъекциями.

Кроме того, при тяжелом течении атопического дерматита введение аффинолейкина начинают с дозы 0,25 ед., увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25 ед. до максимального значения разовой дозы 2,0 ед. и курсовой дозы 30-50 ед., при этом анатоксин стафилококковый очищенный жидкий вводят 15 инъекциями.

Кроме того, базовая фармакотерапия включает противовоспалительные, десенсибилизирующие, антигистаминные лекарственные средства, пищеварительные ферменты, седативные и транквилизирующие препараты, а также местные средства противовоспалительного, адсорбирующего, кератопластического и кератолитического действия.

Кроме того, курс базовой фармакотерапии, включающий аффинолейкин и анатоксин стафилококковый очищенный жидкий, повторяют через 2-4 месяца.

Вводят трансферфакторный препарат аффинолейкин, который выпускается серийно Пермским НПО "Биомед" (Регистрационный №98/366/1; Сертификат производства №000740 2000-73024; ВФС 42-3187-98). 1 ед. аффинолейкина соответствует тому количеству трансферфакторных цитокинов, которое можно выделить из 5 х 10⁸ лимфоцитов, содержащихся в 400 мл донорской крови. Среди трансферфакторных препаратов аффинолейкин представляет собой наиболее близкий аналог RCTF-1-L, однако два оригинальных технологических момента производства (патент Российской Федерации №2076715 от 10.04.97) обеспечивают более высокую удельную иммуноспецифическую активность конечного продукта, представляющего собой низкомолекулярные (5-8 kDa) белки. В отличие от RCTF-1-L афинолейкин получают из лимфоцитов, активированных заражением культуры парамиксовирусами (вакцинный штамм вируса ньюкаслской болезни или парагриппа) и солюбилизирует клеточные мембраны в кислой среде в присутствии этилендиаминтетраацетата натрия.

Аффинолейкин содержит набор трансферфакторных белков, специфичных к антигенам повсеместно распространенных инфекционных возбудителей, с которыми на протяжении жизни встречаются доноры лимфоцитов и которые, в частности, заселяют кожу и слизистые больных АД. Это - герпесвирусы, стрепто- и стафилококки, коринебактерии, микобактерии и дрожжеподобные грибы и т.д. Благодаря этому аффинолейкин проявляет свою полииммуноспецифическую активность - индуцирует или восстанавливает клеточный иммунитет в отношении представителей резидентной микрофлоры, подавленный у больных АД (Мац А.Н. Вновь о препаратах "трансфер-фактора" как средстве специфической иммунотерапии.// Медицинская иммунология. - 2001. - Том 1. - №2. - С.328-329. Мац А.Н., Перепечкина Н.П., Райхер Л.И., Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И., Горячев Ю.Е., Щекотова И.Г., Воейкова Е.С., Пархоменко Т.Г., Позднякова В.В., Старкова Б.А. Аффинолейкин - биофармацевтический препарат для инструктивной противоинфекционной иммунотерапии при недостаточности клеточного иммунитета.// Журнал Микробиология. - 1998. - №2. - С.78-83).

Однако иммуноспецифической активностью трансферфакторных препаратов, в том числе и аффинолейкина, обусловлено транзиторное обострение воспалительной симптоматики (усилении гиперемии, отечности, эритематозно-папулезных высыпаний, потливости, зуда и незначительное повышение температуры тела), возникающее после 2-й, 3-й и исчезающее при последующих инъекциях препарата (Heim L.R. Atopic dermatitis, specific virus infections, and Behcet's syndrom. Transfer Factor therapy.// Academic Press. - 1979. - Vol. 5. - P.530-535. Navarro - Cruz D., Serrano - Miranda E., Orea M., Estrada - Parra S., Teran - Ortiz L., Gomez - Vera J., Flores - Sandoval Q. Transfer factor in moderate and severe atopic dermatitis.// Rev. Alerg. Мех. - 1996. - Vol. 43. - P.116-123. Navarro - Cruz D., Serrano - Miranda E., Orea M., Estrada - Parra S., Teran - Ortiz L., Gomez - Vera J., Flores - Sandoval G. Transfer factor as a good therapeutic agent in moderate and severe atopic dermatitis// XI^th International Congress on Transfer Factor. - Monterrey, Nuevo Leon, - 1999. - P.1). Кроме того, в некоторых случаях остаточная побочная фармакологическая активность аффинолейкина проявляется кратковремеенным ощущением боли или жжения, либо возникновением парестезии в месте подкожной инъекции препарата.

Согласно изобретению оба вида нежелательных реакций на введение аффинолейкина, системных и локальных, удается ослабить или вовсе избежать, вводя препарат нарастающими дозами в зависимости от тяжести АД по принципу: чем выше индекс SCORAD, тем более плавно увеличиваются последовательные дозы.

Для повышения резистентности организма к стафилококковой инфекции при АД предлагается использовать анатоксин стафилококковый очищенный жидкий (АСО), который прежде с успехом применялся в терапии пиодермии и инфекционных послеоперационных осложнений. В литературе есть сведения о высокой эффективности АСО у гинекологических больных (Савельева Г.М., Антонова Л.В., Прозоровская К.М., Семенова И.Б. Использование анатоксина стафилококкового очищенного жидкого в комплексе лечебных мероприятий при воспалительных заболеваниях придатков матки.// Метод. Рекоменд. - М. - 1994. - 18 с. Савельева Г.М., Антонова Л.В., Прозоровская К.М., Семенова И.Б., Краснопольский В.И., Буянова С.Н. Иммунокоррекция в профилактике послеоперационных осложнений у гинекологических больных.// Метод. Рекоменд. - М.: РГМУ. - 1994. - 8 с.).

АСО (НИИЭиМ им. Н.Ф.Гамалеи) представляет собой фильтрат бульонной культуры стафилококка, обезвреженный формалином и теплом и очищенный от баластных веществ. В 1 мл содержится (12+2) ед. связывания стафилококкового анатоксина.

Лечение АСО может проводиться в сочетании с другими лекарственными средствами, за исключением антистафилококкового иммуноглобулина и антистафилококковой плазмы. Препарат обладает низкой реактогенностью. Общие реакции характеризуются слабостью, недомоганием, изредка повышением температуры до 37,5°С; местные - гиперемией и легкой болезненностью, исчезающими через 1-2 дня.

Противопоказаниями для применения АСО являются: острые инфекционные (не стафилококковой этиологии) заболевания; болезни сердечно-сосудистой системы; тяжелые формы заболеваний печени, поджелудочной железы, почек, эндокринной системы; беременность.

В таблице приведены характеристики курсов анатоксина стафилококкового очищенного жидкого и аффинолейкина в группах больных с различной степенью тяжести АД.

Благодаря применению анатоксина стафилококкового очищенного жидкого и аффинолейкина в оптимальном режиме дозирования в сочетании со средствами базовой фармакотерапии заявленный способ лечения АД эффективен у 94% больных, при этом у 66% пациентов наблюдается выраженный, а у 28% - умеренный терапевтический эффект при рефрактерности 6% больных. После проведенного лечения отмечается значительное уменьшение симптомов воспаления, быстрее заживают экскориации, сокращаются и исчезают очаги пиогенизации, ослабевает зуд и нормализуется сон.

Таким образом, заявленный способ представляет собой новый подход в лечении АД, имеющий высокую клиническую эффективность и заслуживающий внедрения в медицинскую практику.

Примеры осуществления заявленного способа

Пример 1. Больная К., 17 лет. АД в стадии резкого обострения. Жалобы на сильный зуд, усиливающийся к вечеру, нарушение сна. Больна хронически с детства. При поступлении индекс SCORAD 62 (тяжелое клиническое течение), распространенный процесс выраженного воспалительного характера на коже лица, шеи, области декольте, спины, рук и ног, вокруг грудных сосков. Эритематозно-лихеноидные (местами папулезные) высыпания. Множественные экскориации с гнойно-геморрагическими корками. Инфильтрация и лихенизация кожи. Вокруг грудных сосков очаги мокнутья. Стойкий белый дермографизм. Увеличены до размера фасоли подмышечные лимфоузлы, безболезненные и плотноэластичные на ощупь.

Фармакотерапия: анатоксин стафилококковый очищенный жидкий: 0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,8-0,9-0,9-1,0-1,0-1,0-1,0 мл (15 инъекций). Аффинолейкин дважды в неделю в режиме: 0,25-0,5-0,75-1,0-1,25-1,5-1,75-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0-2,0 ед. подкожно - всего 31 ед.; 10 внутривенных инъекций 10 мл 30% раствора натрия тиосульфата внутривенно дважды в неделю; диазолин по 100 мл дважды в сутки, фестал по 1 драже трижды в день; экстракт валерианы по 3 драже на ночь. Наружно: дерматоловая и борнодегтярная пасты.

На 2-й - 3-й неделе лечения уменьшились воспалительные явления и зуд; улучшился сон; стало меньше экскориаций. К 3-й - 4-й неделе начали исчезать гнойно-геморрагические корки и практически разрешились очаги мокнутья вокруг сосков, стали быстрее заживать расчесы. В конце курса аффинолейкина индекс SCORAD снизился до 25.

Пример 2. Больной К., 34 года. АД в стадии обострения. Высыпания на коже лица, шеи, рук и ног. Жалобы на зуд и нарушение сна. Болен в течение 6 лет. Рецидивы обострений происходят по 2-3 раза в год. При поступлении индекс SCORAD 30 (заболевание средней тяжести). Процесс имеет хронический распространенный воспалительный характер. Кожа в области поражений лихенизирована, гиперемирована, отечна и инфильтрирована. Имеются множественные экскориации и трещины; на кистях - шелушение. Веки отечны, с избыточной складчатостью, углы рта инфильтрированы. Увеличен до размеров лесного ореха, безболезнен и плотноэластичен на ощупь подчелюстной лимфоузел справа. Стойкий белый дермографизм.

Фармакотерапия: анатоксин стафилококковый очищенный жидкий: 0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,9-1,0-1,0-1,0 мл (12 инъекций). Аффинолейкин дважды в неделю в режиме: 0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,0-4,0-4,0 ед. подкожно, всего 30 ед.; 10 внутривенных инъекций 10 мл 30% раствора натрия тиосульфата внутривенно дважды в неделю; телфаст - по 180 мг в сутки; мезим-форте - по 1 таблетке трижды в день; феназепам - по 1 таблетке на ночь. Наружно: дерматоловая паста и цинковая паста с фторокортом. Трещины смазывали флукорцином.

В конце 1-й и в начале 2-й недели лечения существенно уменьшился зуд и нормализовался сон. В начале 3-й недели отмечено уменьшение воспалительных явлений - инфильтрации и количества экскориаций - и почти полное исчезновение отечности. В конце курса аффинолейкина индекс SCORAD снизился до 18.

Пример 3. Больной М., 18 лет. АД в стадии обострения. Жалобы на зуд, усиливающийся к вечеру, и высыпания, периодически появляющиеся на коже локтевых сгибов, кистей и лица. Болен с детства. Обострения 1-2 раза в год. При поступлении индекс SCORAD 18 (легкое клиническое течение). Процесс имеет хронический воспалительный характер, ограничен кожей лица, локтевых сгибов и кистей, представлен эритематозно-лихеноидными элементами. Углы рта несколько инфильтрированы, веки умеренно отечны с усиленной складчатостью и пигментацией. На коже локтевых сгибов - умеренная инфильтрация, лихенизация и единичные экскориации.

Фармакотерапия: анатоксин стафилококковый очищенный жидкий: 0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8-0,9-1,0 мл (10 инъекций). Аффинолейкин дважды в неделю в режиме: 0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,0 ед. подкожно - всего 22 ед.; 10 внутривенных инъекций 10% раствора кальция глюконата по 10 мл дважды в неделю; телфаст - по 180 мг в сутки; мезим-форте - по 1 таблетке трижды в день; диазолин - по 100 мг дважды в сутки; экстракт валерианы - по 3 драже на ночь. Наружно: АСД паста.

На 2-й неделе лечения уменьшились воспалительные явления и зуд. На 3-й - 4-й неделе практически исчезла инфильтрация и экскориации. В конце курса аффинолейкина индекс SCORAD снизился до 10.

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, и может быть использовано для лечения атопического дерматита. Сущность изобретения состоит в том, что способ лечения атопического дерматита представляет собой комбинированную фармакотерапию, включающую применение анатоксина стафилококкового очищенного жидкого и иммунотерапевтического препарата - аффинолейкина. Техническим результатом является повышение эффективности лечения атопического дерматита. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения атопического дерматита, включающий базовую фармакотерапию и введение препарата низкомолекулярных антигенспецифичных цитокинов, отличающийся тем, что в качестве последнего используют аффинолейкин и дополнительно вводят анатоксин стафилококковый очищенный жидкий, который один раз в неделю инъецируют подкожно в постепенно возрастающих дозах, начиная с 0,1 мл и доводя за 10-15 инъекций разовую дозу до 1 мл, при этом аффинолейкин вводят подкожно с пятого или шестого дня лечения один раз в день дважды в неделю, начиная с дозы 0,25-0,5 ед. и увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25-0,5 ед. до максимального значения разовой дозы 2,0-4,0 ед., при этом курсовая доза аффинолейкина составляет 20-50 ед.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при легком и среднетяжелом течении атопического дерматита введение аффинолейкина начинают с дозы 0,5 ед., увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,5 ед. до максимального значения разовой дозы 4,0 ед. и курсовой дозы 20-40 ед., при этом анатоксин стафилококковый очищенный жидкий вводят 10-12 инъекциями.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при тяжелом течении атопического дерматита введение аффинолейкина начинают с дозы 0,25 ед., увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25 ед. до максимального значения разовой дозы 2,0 ед. и курсовой дозы 30-50 ед., при этом анатоксин стафилококковый очищенный жидкий вводят 15 инъекциями.4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что базовая фармакотерапия включает противовоспалительные, десенсибилизирующие, антигистаминные лекарственные средства, пищеварительные ферменты, седативные и транквилизирующие препараты, а также местные средства противовоспалительного, адсорбирующего, кератопластического и кератолитического действия.5. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что курс базовой фармакотерапии, включающий аффинолейкин и анатоксин стафилококковый очищенный жидкий, повторяют через 2-4 месяца.