ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКОКСИАКРИЛАТОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК C07D413/04 C07D413/14 

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным алкоксиакрилатов, обладающих высокой фунгицидной активностью, способу их получения и использованию в сельском хозяйстве.

Предметом настоящего изобретения являются гетероциклические соединения, имеющие общую формулу (I)
(I)
в которой:
A, B, D, одинаковые или разные и представляют атом азота, или C G группу;
G представляет атом водорода, атом галогена, нитро группу, циано группу, -COOR₅ группу, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ галоалкильную группу;
R₁, R₂ и R₅, одинаковые или разные, представляют C₁-C₆ алкильную или C₁-C₆ галоалкильную группы;
R₃ и R₄, одинаковые или разные, каждое представляет атом водорода, C₁-C₂ алкильную группу, -COOR₆ группу, циано группу, или совместно образуют связь;
R₆ представляет C₁-C₆ алкильную группу;
Y, W, одинаковые или разные, представляют водород, галоген, C₁-C₆ алкилы, фенил, гетероцикл с 5 6 атомами, в котором гетероатомами являются O, N, S, причем указанный фенил, гетероцикл, или C₁-C₆ алкилы также могут замещаться галогенами, C₁-C₄ алкилами или C₁-C₄ галоалкилами, C₁-C₄ алкоксилами или C₁-C₄ галоалкоксилами, фенильными группами, феноксильными группами, гетероциклоксильными группами или гетероциклоксильными бензоконденсатами с возможностью замещения. Подходящие заместители включают, например, галогены, трифторметил, метоксил, феноксил и пиридоксил. Структура общей формулы (I) может иметь по меньшей мере одну E/Z изомерию.

Соединения, имеющие общую формулу (I), можно получить добавлением альдоксимного соединения с формулой (II):
(II)
к ненасыщенному соединению с формулой (III):
(III)
в присутствии галогенирующего агента, такого, как гипохлорид натрия, хлор, бром, чтобы получить соединение с формулой (IV):
(IV)
которое в последующем реагирует с алкилформиатом, имеющим
формулу (V):
HCOOR₇ (V)
в которой R₇ представляет C₁-C₃ алкильную группу, в биполярном протонном или апротонном растворителе, в присутствии основания при температуре от -10^oC до 80^oC, чтобы получить соль соединения, имеющего формулу (VI):
(VI)
из которой реакцией с R₂-X алкилирующим агентом, в котором Х представляет атом галогена (C₁, Br, I) или активированный эфир такой, как n-толуолсульфонат, при температуре от -10^oC до 80^oC получается желаемое соединение с формулой (I).

Соединения, имеющие формулу (II), можно получить реакцией (VII) с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания:
(VII)
Соединения, имеющие формулу (VII), можно получить обработкой гетероциклических соединений с формулой (VIII) подходящим основанием:
(VIII)
и уксусным эфиром, имеющим формулу (IX):
R₁-OOC-CH₂-X (IX)
Соединения, имеющие общую формулу (VIII) можно получить различными способами, в зависимости от характера A, B и D.

Если A, B и D представляют группуC-G, соединения с формулой (VIII) можно получить в соответствии со способами синтеза пирролов, упомянутых, например, в "Chemistry of rocyclic compounds" vol. 48, часть 1, R.A.Jones (Ed.) Wiley 1990.

В том случае, если A и D обаN- и B представляет группуC-G, соединения с формулой (VIII) можно получить по методам синтеза 1,2,3-триазолов, упомянутым, например, в "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 39, J.A. Montgomery (Ed.) Wiley, 1980.

Если A и B обаN- и D представляетC-G группу, соединения с формулой (VIII) можно получить в соответствии с методами синтеза 1,2,4-триазолов, упомянутых, например, в "Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 37, J.A. Montgomery (Ed.) Wiley, 1981.

Если A и D оба представляют группыC-G и BN-, соединения с формулой (VIII) можно получить в соответствии с методами синтеза имидазолов, упомянутыми, например, в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" vol. 5, с. 373, K.T.Potts (Ed.) Pergamon, 1984.

Если A, B и DN-, соединения, имеющие формулу (VIII) можно получить по методам синтеза тетразолов: D.Moderhack, Chem. Ber. 1975, 108, 887; D. Moderhack, Chem. ZTG, 1977, 101, 403 (C.A. 1978, 88, 37 706).

Соединения с формулой (III) можно получить методами, известными в данной области.

Если R₃ и R₄ вместе представляют связь углерод-углерод, эти соединения можно получить в соответствии с методами синтеза алкинов, описанного, например, в "Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", vol. 5/2a, 1977; и L. Brandsma" Preparative Acetylenic Chemistry", Elsevier Publishing Co. 1971.

Соединения, имеющие формулу (III), где R₃ и R₄ имеют одно из других принятых во внимание значений, можно получить по методам синтеза алкенов, описанных например, в Houben Weyl "Methoden der Organischen Chemie", vol. 5/1в, 1972.

Соединения с общей формулой (I) обладают особо высокой фунгицидной активностью по отношению к фитопатогенным грибкам, которые поражают культуры винограда, злаков, фруктовых деревьев и Cocurbitacee.

Далее следует перечень заболеваний растений, с которыми можно бороться с помощью соединений настоящего изобретения: Helminthosporium злаков Phytium овощей; Plasmopara viticola винограда; Sphaerotheca fuliginea тыквенных (например, огурцов); Septoria злаков; Erysiphe graminis злаков; Rhypchosporium злаков; Podosphaera leucotricha яблонь; Uncinula necator винограда; Venturia inequalis яблонь; Piricularia oryzae риса; Botrytis cineria; Fusarium злаков;
Соединения с формулой (I) способны оказывать фунгицидное действие, которое является и лечебным и превентивным и практически не имеют фитотоксичности или имеют очень небольшую.

Для практического использования в сельском хозяйстве полезны фунгицидные композиции, содержащие одно или несколько соединений, соответствующих формуле (I), возможно также в изомерной форме, в качестве активного вещества.

Эти соединения можно применять на любую часть растения, например, на листья, стебли, ветви и корни, или на семена до проращивания или даже на почву, где растет растение.

Композиции можно использовать в виде сухих порошков, смачиваемых порошков, эмульсионных концентратов, микро-эмульсий, паст, хлопьев, гранул, растворов, суспензий и прочее; выбор типа композиции зависит от специфики использования.

Композиции готовятся известными способами, например, разбавлением или растворением активного вещества с растворителем и/или твердым разбавителем, возможно в присутствии поверхностно-активных агентов (ПАВ).

Твердыми разбавителями или носителями, которые могут использоваться, являются: кремнезем, каолин, бентонит, тальк, инфузорная земля, доломит, карбонат кальция, магнезия, мел, глины, синтетические силикаты, аттапульгит, сепиолит.

В качестве жидких разбавителей можно использовать кроме воды, различные типы растворителей, например, ароматические (ксилол или смеси алкилбензолов), хлорароматические (хлорбензол), парафины (нефтяные фракции), спирты (метанол, пропанол, бутанол, октанол), амины, амиды (N,N'-диметилформамид, N-метилпирролидон), кетоны (циклогексан, ацетофенон, изофорон, этиламилкетон), эфиры (изобутилацетат).

В качестве ПАВ: соли натрия, кальция или триэтаноламин алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфонатов; полиэтоксилированные алкилфенолы, жирные спирты, конденсированные этиленоксидом, полиоксиэтилированные жирные кислоты, полиоксиэтилированные эфиры сорбита, лигнинсульфонаты.

Композиции могут также содержать специальные присадки для определенных целей, например, связующие агенты, такие, как арабская камедь, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон.

При желании, можно также добавить к композициям настоящего изобретения другие совместимые активные вещества такие, как фунгициды, фиторегуляторы, антибиотики, гербициды, инсектициды, удобрения.

Концентрация активного вещества в вышеупомянутых композициях может меняться в большом диапазоне, в зависимости от активного соединения, культивации, патогена, условий окружающей среды и вида используемого препарата.

В общем концентрация активного вещества меняется от 0,1 до 95% предпочтительно от 0,5 до 90%
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Получение (Z)-3-метокси-2-{2-[5-(4-хлорфенил)изооксазол-3-ил] -пиррол-1-ил} метилакрилата (соединение N 1).

0,32 г 80% (вес/вес) гидрида натрия в парафине диспергировались в 10 см³ безводного ДМФ. Затем к раствору по каплям добавлялись 1,7 г 2-{2-[5-(4-хлорфенил)изооксазол-3-ил] пиррол-1-ил}метилацетата в 6,5 см³ этилформиата и 10 см³ безводного ДМФ в течение 30'.

Полученная таким образом смесь нагревалась до 50^oC 4 ч. Она охлаждалась до 5^oC и добавлялось 3,3 см³ CH₃l. Смесь выдерживалась при комнатной температуре 4 ч и затем разбавлялась водой и экстрагировалась этилацетатом. Органическая фаза промывалась рассолом, обезвоживалась на сульфате натрия и концентрировалась при пониженном давлении.

Полученное масло очищалось хроматографией на силикагеле и элюировалось гексан/этилацетатом 8/2. Было получено 1,07 г соединения N 1 с температурой плавления 170^oC172 ^o C, структура его показана в таблице 1, а ЯМР спектроскопические данные в Таблице 2.

Примеры 2-18. С использованием той же процедуры, описанной в примере 1, были получены соединения 2 18; их структура показана в Таблице 1 и соответствующие данные ЯМР-спектров в Таблице 2.

Пример 19. Получение 2-{2-[5-(4-хлорфенил)изооксазол-1-ил]пиррол-1-ил} метила-цетата.

51 см³ водного раствор 7% HClO c 0,45 г NaOH добавлялись по каплям при 5-10^oC в раствор из 5 г 2-[(2-гидроксииминометил)пиррол-1-ил]метилацетата и 7,5 г 4-хлорфенилацетилена в 60 см³ CH₂Cl₂. Двуфазный раствор подвергался энергичному перемешиванию всю ночь при комнатной температуре.

Органическая фаза отделялась, и после промывания рассолом, обезвоживалась Na₂SO₄ и концентрировалась при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищался силикагелевой хроматографией, с элюированием гексан/этилацетатом 8/2. Было получено 1,7 г целевого соединения.

Пример 20. Получение 2-[(2-гидроксииминометил)пиррол-1-ил]-метилацетата.

Суспензия из 30 г 2-карбоксиальдегид-1-метокси-карбонилметилпиррола, 18,1 г гидроксиламингидрохлорида и 20,1 г ацетата натрия в 200 см³ этанола энергично перемешивалась 20 ч при комнатной температуре.

Она разбавляется 500 см³ воды и этанол дистиллируется при пониженном давлении. Полученный водный раствор экстрагируется этиловым эфиром, который затем промывается водой, высушивается над Na₂SO₄ и концентрируется при пониженном давлении.

Полученный маслянистый сырой продукт (41 г) очищается силикагелевой хроматографией, с элюированием смесью гексан/этилацетат 85/15.

В виде вещества светло-желтого цвета было получено 16,4 г нужного соединения.

Пример 21. Определение превентивной фунгицидной активности по отношению к мучнистой росе огурцов (Sphaerotheca fuligines "Schlech" Salmon).

Растения огурцов сорта Marketer, выращенные в вазе в кондиционированной среде, подвергались распылению на обратные поверхности листьев продуктами данного изобретения в 20% водноацетоновом растворе в ацетоне (об/об).

Затем растения выдерживались в кондиционированной среде 1 день и затем на верхние стороны листьев распылялась водная суспензия конидий Sphaerotheca fuliginea (200 000 конидий на см³).

Далее растения помещались обратно в кондиционную среду при 20^oC и 70% относительной влажности.

В конце инкубационного периода грибков (8 дней) оценивалась тяжесть заражения с индексами шкалы оценки от 100 (= здоровое растение) до 0 (= полностью зараженное растение).

Соединение N 3 продемонстрировало контроль свыше 90, при концентрации 500 частей на миллион.

Пример 22. Определение превентивной фунгицидной активности по отношению к Helminthosporium teres.

На обе стороны листьев овса сорта Arna, выращенного в вазе в кондиционированной среде, распылялись продукты изобретения в 20% гидроацетоновом растворе в ацетоне (об/об).

После нахождения в течение 2 дней в кондиционированной среде при 20^oC и 70% относительной влажности на обе стороны листьев растений распылялась водная суспензия конидий Helminthosporium teres (250000 конидий на см³).

После 24 ч нахождения в среде, насыщенной влагой, при 21^oC, растения выдерживались в кондиционированной среде для инкубации грибков.

В конце этого периода (12 дней), тяжесть заражения оценивалась с индексом шкалы оценки от 100 (= здоровое растение) до 0 (= полностью зараженное растение).

Используя соединения 2 и 3 в концентрации 500 част/млн был достигнут индекс свыше 90.

Пример 23. Определение лечебной фунгицидной активности по отношению к ложной мучнистой росе винограда (Plasmopara viticola) (B. et C.) (Bertl et de Toni).

На нижнюю поверхность листьев винограда сорта выращенного в вазе в кондиционированной среде при 25^oC и 60% относительной влажности, распылялась водная суспензия конидий Plasmopara viticola (200 000 конидий на см³).

После 24 ч нахождения в среде, насыщенной влагой при 21^oC, на обе стороны листьев растений распылялись продукты изобретения в 20% гидроацетоновом растворе ацетона (об/об).

В конце инкубационного периода грибков (7 дней) тяжесть заражения оценивалась с индексами шкалы оценки от 100 (= здоровое растение) до 0 (= полностью зараженное растение).

Использование соединения N 3 в концентрации 125 част/млн был достигнут индекс 100.

Пример А. Определение фунгицидной профилактической активности против мучнистой росы винограда /Plasmopora viticola/ /B и C/ /Berl et De Toni/.

Листья винограда сорта Дольсетто, выращенного в сосуде в кондиционированных условиях при 20±1^o и 70% относительной влажности, опрыскивают с обеих сторон поверхности листа соединениями 1 18 при испытании 20%-ным водно-ацетоновым раствором /объем/объем/ ацетона.

Затем растения оставляют в кондиционированных условиях на 1 день, а затем опрыскивают листья с обеих сторон водной суспензией конидий Plasmopora viticola /200000 конидий в см³/. Растения выдерживают в атмосфере, насыщенной влагой, при 21^o C для инкубации грибка.

В конце инкубационного периода грибка /7 дней/ оценивают тяжесть заражения, которую определяют по оценочной шкале от 100 /здоровое растение/ до 0 /полностью зараженное растение/. Полученные результаты приведены в Таблице 3.

Пример В. Определение профилактической фунгицидной активности против Hetminthosporium teres.

Листья ячменя сорта Арна, выращенного в сосуде в кондиционированных условиях, обрызгивают с обеих сторон соединениями 1 18 при исследовании 20%-м водно-ацетоновым раствором ацетона объем/объем. Затем растения выдерживают в кондиционированных условиях при 20±1^o и 70%-й относительной влажности в течение 1 дня, а затем опрыскивают с обеих сторон листьев водной суспензией конидий Helminthosporium teres /250000 конидий в см³/.

Растения выдерживают в среде, насыщенной влагой, при 21^oC для инкубации грибка.

В конце инкубационного периода грибка /7 дней/ оценивают тяжесть заражения, которую определяют по оценочной шкале от 100 /здоровое растение/ до 0 /полностью зараженное растение/. Полученные результаты приведены в следующей Таблице 3.

Пример С. Определение профилактической фунгицидной активности против настоящей мучнистой росы огурцов /Sphaerotneca fuliginea "Schlech Salmon/.

Растения огурцов сорта Маркетер, выращенные в сосуде в кондиционированных условиях при 20±1^oC и 70%-й относительной влажности, опрыскивают с обеих сторон поверхности листьев соединениями 1 18 при испытании 20%-м водно-ацетоновым раствором в ацетоне /объем/объем/.

Затем растения выдерживают в кондиционированных условиях в течение 1 дня, а затем опрыскивают с обеих сторон поверхности листьев водной суспензией конидий Sphaerotheca fuliginea /200000 конидий в см³/.

Растения выдерживают в условиях насыщенной влагой при 21^oC для инкубации грибка.

В конце инкубационного периода грибка /8 дней/ оценивают тяжесть заражения, которую определяют по оценочной шкале от 100 /здоровое растение/ до 0 /полностью зараженное растение/. Полученные результаты приведены в табл. 3. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4

Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих фунгицидной активностью. Сущность: продукт-гетероциклические производные алкоксиакрилатов формулы, где A, B, D являются =CH-группой, R₁ и R₂ - низший алкил, R₃ и R₄ -H или вместе они образуют связь, W-H, Y-низший алкил, который может быть замещен низшими алкоксифенильными группами, дигалоидфеноксигруппами или C₁<196>C₄- галогенированными алкилфеноксигруппами, фенильная группа, которая может быть замещена 1 - 2 атомами галогена, алкилом, галоидалкилом, фенилом, галоидалкоксигруппами, тиофеновая группа. Способ получения соединений формулы 1 заключается во взаимодействии соединения формулы 2 с соединением формулы 3 в присутствии галогенирующего агента, полученное соединение подвергают взаимодействию с алкилформиатом формулы 5 HCOOR₇, в биполярном протонном или апротонном растворителе в присутствии основания при (-)10 град.С -(+)80 град.С с получением соединения формулы 6, которая реагирует с алкилирующим агентом R₂ - X. 2 с., 6 з.п.ф-лы, 3 табл. Структура соединений формулы 1, 2, 3, 4, 5, 6:
(1)
(2)
(3)
(4)

1. Гетероциклические производные алкоксиакрилатов общей формулы I

где А, В, DСН-группа,
R₁ и R₂ С₁-С₆-алкильные группы;
R₃ и R₄ атом водорода или вместе они образуют связь;
W атом водорода;
Y С₁-С₆-алкильная группа, которая может быть замещена низшими алкоксифенильными группами, дигалоидфенокси группами или С₁-С₄ галогенированными алкилфеноксигруппами; фенильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 атомами галогена, С₁-С₄ - алкильными группами, С₁-С₄ галоидалкильными группами, фенильными группами, С₁-С₄ галоидалкоксигруппами; тиофеновой группой. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А, В, D С Н, R₁ и R₂ СН₃, R₃, R₄ Н или вместе образуют связь, W - атом водорода, Y фенил, замещенный С₁-С₄-галоалкилом и/или галогеном, С₁-С₆-алкил, С₁-С₄-алкилфенил. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой (Z)-3-метокси -2-{2-[5-(4-хлорфенил) изооксазол-3-ил] пиррол-1-ил} метилакрилат. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в нем R₃, R₄ H, Y п-хлорфенил. 5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в нем R₃, R₄ образуют связь между собой, Y трет-бутиловая группа. 6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в нем R₃, R₄ H, Y п-метоксибензил. 7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в нем R₃ и R₄ образуют между собой связь, Y- м-трифторметилфенильная группа. 8. Способ получения соединений общей формулы I, где А, В, D СН - группа, R₁ и R₂ С₁-С₆-алкильные группы, R₃ и R₄ атомы водорода или вместе они образуют связь, W водород, Y - С₁-С₆-алкильная группа, которая может быть замещена низшими алкоксифенильными группами, дигалоидфеноксигруппами или С₁-С₄-галогенированными алкил-феноксигруппами; фенильной группой, которая может быть замещена 1 или 2 атомами галогена, С₁-С₄-алкильными группами, С₁-С₄-галоидалкильными группами, фенильными группами, С₁-С₄-галоидалкильными группами, тиофеновой группой, отличающийся тем, что добавляют альдоксимное соединение формулы II

к ненасыщенному соединению формулы III

в присутствии галогенирующего агента, такого, как гипохлорит натрия, хлор, бром, с получением соединения формулы IV

которое затем реагирует с алкилформиатом с формулой V
HCOOR₇,
где R₇ С₁-С₃-алкил,
А, В, D, R₁ R₄ и Y имеют указанные значения,
в биполярном протонном или апротонном растворителе в присутствии основания при температуре от -10 до 80^oС, с получением соли соединения формулы VI

которая реагирует с алкилирующим агентом формулы
R₂ Х,
где Х галоген (Cl, Br, J) или активированный эфир, такой, как п-толуолсульфонат,
при температуре от -10 до 80^oС.