СПОСОБ ОЧИСТКИ β -(3-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛЕНАМИНО-2,4,6-ТРИЙОДФЕНИЛ) ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1996 года по МПК C07C251/06 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, касается очистки b--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты - промежуточного продукта в синтезе рентгеноконтрастного препарата билимина (натриевой соли β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты).

Известны способы очистки β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты через ее гидрохлорид [1 3] В литературе отсутствуют сведения о каких-либо иных способах очистки указанной кислоты.

Согласно прототипу хлоргидрат β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты, полученный конденсацией β--(3-амино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты (П) с хлорокисью фосфора в смеси диметилфлормамида и хлороформа, после выделения из реакционной смеси промывки на фильтре хлороформом и ацетоном, растворяют в горячей воде, содержащей едкий натр до pН 8. Выделение целевой β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты ведут смешением образовавшегося щелочного раствора с разбавленной соляной кислотой до pН 5,5. Образовавшийся осадок фильтруют и кристаллизуют из эталона. Получают целевую кислоты с т.пл. 168 169^o С с выходом [3] (82,5%).

Однако прототипу присущи недостатки:
1. Осадок хлоргидрата соединения 1 довольно легко переходит в раствор, но при незначительном увеличении кислотности раствора растворимость хлоргидрата 1 резко уменьшается (в сильнокислой среде хлоргидрат 1 практически нерастворим). Это приводит к необходимости дополнительного извлечения хлоргидрата 1 и самого соединения 1 из промывных вод.

2. Образовавшийся осадок соединения 1 имеет аморфную структуру, вследствие чего его фильтрование и промывка весьма затруднительны.

3. Выделенное соединение 1 дает далее билимин (натриевую соль соединения 1), растворы которого в этиловом спирте могут опалесцировать, что является браком целевого продукта.

4. В этих условиях не всегда удается полностью разделить хлоргидрат соединения 1 и исходную кислоту П, в результате чего соединение 1 может быть частично (до 2-3%) загрязнено кислотой П.

Целью изобретения является разработка способа очистки β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты, позволяющего получать билимин лучшего качества, уменьшить отходы производства и упростить технологию его получения.

Поставленная цель достигается обработкой соединения 1 раствором серной кислоты при нагревании с последующим фильтрованием и выделением последовательной обработкой 20%-ным раствором едкого натра до pН 5-6 и насыщенным раствором ацетата натрия до pН 7. Осадок соединения 1 фильтруют, промывают на фильтре водой.

Отличительными признаками предлагаемого решения являются:
1. Очистка соединения 1 путем растворения в серной кислоте, т.е. через его сульфат взамен хлоргидрата.

2. Выделение соединение 1 из его соли проводят нейтрализацией раствора последовательно 20% -ным раствором едкого натра и ацетата натрия взамен перещелачивания 20%-ным раствором едкого натра до pН 12 с последующей нейтрализацией уксусной кислотой.

Использование предложенного метода очистки обеспечивает по сравнению с известными техническими решениями большую селективность, позволяет получать соединение 1 (для спиртовых растворов полученного далее билимина не наблюдается опалесценция) в удобном технологическом режиме при минимальном термическом воздействии.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1-8. Очистка соединения 1 в предлагаемых условиях.

При растворении 10 г соединения 1 (т.пл. 168 169^o С [3]) в разбавленной серной кислоте (2 мл концентрированный кислоты (96 98%) в 150 мл воды) очищаемый продукт вносят порциями при перемешивании. Доводят температуру раствора до 75^o С. (В случае опалесценции раствора добавляют осветляющий уголь и перемешивают с углем 30 мин, затем раствор фильтруют, отделяя от угля). Раствор охлаждают и нейтрализуют действием едкого натра (20%-ный водный раствор) до pН 5 6 и насыщенным раствором ацетата натрия до pН 7. Высаживают соединение 1 добавлением раствора 1,6 г ацетата натрия в 5 мл воды. Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой. Очищенное таким образом соединение 1 при растворении не давало опалесценции спиртовых растворов далее полученного билимина. Выход соединения 1 в результате очистки предлагаемым способом приведен в таблице.

Соединение 1 представляет собой индивидуальное химическое соединение с т. пл. 171^o C. Индивидуальность полученной β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты подтверждена ТСХ на силуфоле в системе гексан-амиловый спирт-этиловый спирт 80:15:15 (Rf 0,42) и ПМР спектром.

Таким образом, предложенный способ очистки соединения 1 позволяет обеспечить качество получаемой β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты и снизить потери на стадии ее выделения. Соединение 1 за счет селективности взаимодействия с серной кислотой не содержит примеси исходной кислоты П, осадок соединения 1 (полученного в предлагаемых условиях) легко фильтруется и легко выделяется из реакционной смеси.

Для реализации предлагаемого способа не требуется дополнительных затрат, внедрения новой техники и технологии, а также использование новых дорогостоящих реактивов. ТТТ1

Использование: в качестве полупродукта в синтезе рентгеноконтрастного препарата. Сущность: Бета-(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трииодфенил) пропионовую кислоту очищают путем обработки водным раствором серной кислоты с последующим фильтрованием, отфильтрованный кислый раствор последовательно обрабатывают водным раствором едкого натра до pН 5 - 6 и насыщенный водным раствором ацетата натрия pН 7 и выделением целевого продукта. 1 табл.

Способ очистки b-(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил) пропионовой кислоты путем обработки водным раствором неорганической кислоты с последующим фильтрованием, отличающийся тем, что в качестве неорганической кислоты используют серную кислоту и отфильтрованный кислый раствор последовательно обрабатывают водным раствором едкого натра до рН 5 6 и насыщенным водным раствором ацетата натрия до рН 7 и выделением целевого продукта.