предлагается способ получения не описанных в литературе тр.ициклических производных общей формулы
Г I I Г
й-к™(снг)-соок Т
где
А(СН2)ш-, -СН СН-, -(СН2)р-0,
(CH2)p-S-; (CH2)-S02- - (СН2)р -NRi-и SO2NP2, где ш 1-Зр; , RI - юодород, низший ал1кил, содержащий 1-5 атомов углерода, а R2 - иизший алкил, содержащий до 5 атомов углерода;
X и Y - каждый одновременно или переменно водород либо галоген, например фтор, хлор, бром;
R и R - одинаковые или различные « означают водород или низший алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью;
п 1-12.
соединениями, способными образовывать соли с основаниями щелочных либо щелочноземельных металлов, нанример с гидроокисями, карбонатами и бикарбонатами натрия, калия или кальция, и соли с неорганическими либо органическими кислотами например с соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, метансульфоновой, винной, лимонной, щавелевой или бензойной. Производные формулы I, когда R-алкил, являются основаниями, образующими соли с выщеуказаниыми минеральными или органическими кислотами. Новые соединения обладают фармакологической активностью и могут найти щирокое применение в медицинской промышленности.
Известный способ получения производных дибензо- а, dl-циклогептатриена общей формулы II:
где X - галоид, алкил, алкилтио-, алкансульфинильный или алкансульфонильный ра30 дикал;
А-углеводородный радикал с прямой или разветвленной ценыо, содержащий 2-5 атомов углерода;
Z - амнно-, моноалкиламино- или диалкиламинорадикал, состоит в том, что амин формулы Н-Z, где Z нмеет вьплеуказанные значения, подвергают взанмодействию с производным дибензо- а, с1 -циклогентатриена формулы III:
Сложный эфир омыляют в водноспиртовой щелочи или в водноспиртовом растворе сильной кислоты.
Исходные галоиднроизБодные формулы IV
получают известными способами из соответствуюпи1Х оксипроизводпых (гидроксильпых
производпых), которые обрабатывают сухим
хлористым водородом либо хлористым тионилом. Оксипроизводные получают из соответствующих кетонов, преимуп1ественно известных.
Физические константы исходных веществ, т. е. кетонов, спиртов или галогенидов, даны в следующих примерах.
Пример 1. Получение хлоргидрата дибепзо-(а, d)-цпклогептадпен11л-5 -7 - аминогептаповой кислоты формулы V: где у и X имеют вышеуказаппые значения, а Y - остаток реакцноппоспособного эфира. Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя нри темнературе кипения последиего. Согласно изобретению, способ получения трициклпческих соединений формулы I заключается в том, что галоидпроизводное общей формулы IV: где А, X и Y имеют приведенные в формуле I значения, а Hal - хлор или бром, конденсируют с алифатическим со-аминоэфиром общей формулы I.NH-(СН2)п-COOR, где R II п нмеют указанные в формуле I значения, а R - низший алкпл, содержащий 1-5 атомов углерода, в среде органического растворителя, например питрометана, ацетонитрила или диметилформамида, в присутстВИИ акцептора образующейся в процессе реакции кислоты. Этим акцептором может служить избыток ш-аминоэфира, третичпый амин, пиридиновое основание, карбонат или бикарбонат нхелочиого либо щелочноземельного металла. Реакция несколько экзотермична и ее ведут при температуре 20-100°С. Н-КН(СНг)--СООН При комнатной температуре смешивают 0,5 г 5-хлор-10, 11-дигидро-5М-дпбензо-{а, d)циклогептана в 60 мл цитрометана с 10,8 г этилового эфира 7-аминогептановой кислоты в 12 мл нитрометана. Реакция экзотермическая. Реакционную смесь оставляют на ночь, после чего растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают нормальной соляной кислотой, а полученный осадок высушивают. Получают 10,5 г неочищенного хлоргидрата этилового эфира дибензо-(а, d)циклогептадиенил-5 -7-аминогептановой кислоты, образец которого после нерекристаллизации из беизола плавится мгновенно нри 166-168°С. Полученный неочищенный хлоргидрат эфира загружают в 25 Л1л 2 п. соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником 2 час. Происходит раствореиие, а затем и осаждение (выпадение) нового хлоргидрата. После охлаждения сушат полученный неочищенный хлоргидрат кислоты, промывают его ледяной водой, затем перекристаллизовывают из дистиллировашюй воды. Получают 5,7 г хлоргидрата дибензо-(а, и)-циклогептадиенил-5 7-аминогептановой кислоты с т. пл. 226- 230С. Примеры 2-11. Онпсанным в примере 1 способом получают производные, чьи заместители и точки плавления указаны в табл. 1.
Таблица
Пример 12. Получение хлоргидрата 8-.хлорД11бе1 зо-(1), е) - тиепипил- 1 -7-ал 11погептановой кислоты формулы VI:
-скН-Н} -(СНг),гСООН ©
за
2 г 4-хлор-{сс - фенилмеркапто)толзилоБОП кислоты вносят в раствор 7,2 г фосфорного ангидрида (PgOs) в 5 .ил фосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 час при 100°С, раз.лагают льдом, а затем экстрагируют бензолом. Бензольную фазу нромывают разбавлениыд едким натром, йотом водой, нослс чего сунтт и выиаривают. Остаток перекристалл изовывают из циклогексана. Получают 1 г. 8-хлордибензо-(Ь, с)-тиенинона-11 с т. ил. 152-153°С (микро-Кофлер).
4,5 г 8-хлордибензо-(Ь, е)-тиенинона-11 в 50 мл метанола обрабатывают 1,31 г боргидрида натрия. После обработки получают 4 г соответствующего неочищенного снирта с т. 1ТЛ. ПО-115°С. После нерекристаллизацни из водного этанола получают 3,2 г 8-хлордибензо-(Ь, е)-тиепинол-11 с т. пл. 115-117°С.
2,8 г 8-хлордибензо-(Ь, с)-тиснинола-11 вносят в 50 .мл хлорнстого тноиила. Смесь иагревают с обратным холодильником 1 час, затем избыток реагента отгоняют иод вакуумом. Кристаллический оса.цок (остаток) перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 2 г 8,11-дихлорднбензо-(Ь, е)-тиенина с т. пл. 121 -123°С.
Описанным в примере 1 способом подвергают взаимодействию 7,2 г 8,11-дихлорбензо(Ь, е)-тиспина с 9 г этилового эфира 7-амииогептановой кислоты в ннтрометане. Получают 10,9 г продукта, состоящего па 99% пз этилового эфира 8-хлордибензо - (Ь, е)-тненинил-11 -7-аминогентаиовой кислоты в виде некристаллизующейся смолы, 9,9 г полученного эфира обрабатывают 60 .ил соляной (нор 1альной) кис.чоты, кипятят с обратным холодп.чьнпком в течение 2 час, затем упаривают (полностью) под вакуумом. Остаток обрабаплпают 50 мл анетоннтрила, нагревают до кипення (с обратным хо,10Д льником), носле чего фильтруют горячим. Продукт высущивают (досуха) и перекристаллнзовывают из дистиллированной воды. Получают 6 г хлоргидрата d, 1-(8-хлордибензо-(b, е)-тиепинил11 l-7-амниогептаиовой кислоты с т. нл. (момент.) 200-210Т.
Примеры 13-27. Онисагщым в примере 12 способом получают производные, заместители которых и точки плавления указаны в табл. 2 (здесь указаны также точки плавлеиия тех из исходных веществ, которые в литературе не описаны).
Пример 28. Получение d, 1- 10-дикето-11 метилдибензо- (с, f) - (1,2) -тиазепинил-5- 6-аминогексановой кислоты формулы VII:
1Н-(СНг)5- та
В хорошо перемешиваемую суспензию 7,3 г (0,025 моль) 5-хлор-10-дикето-11-метилдибензо-(с, f)-(l,2)-THa3enHHa в 40 мл перегнанного нитрометана загружают (в один прием) раствор 8 г (0,05 моль) свел еперегнанного этилового эфира б-аминокапроновой кислоты в 10 мл Ннтрометана. При этом отмечается слегка экзотермическая реакция, температура поднимается до 35°С, происходит полное растворение галоидпроизводного. Перемешивание продолжают еще 30 мин, реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 30 мл воды. Нерастворимое масло экстрагируют бензолом, бензольную фазу промывают водной и затем сушат над сульфатом натрия (безводным). Растворитель отгоняют под вакуумом и получают 10,7 г неочишенного маслянистого этилового эфира 10-дикето-11метилдибензо-(с, f) - (1,2) - тиазепиинл-5 - 6аминогексановой кислоты с 95%-ным содержанием указанного продукта (определение нроведено титрованием хлорной кислотой в уксуснокислой среде).
10,4 г полученного эфира обрабатывают 1 г едкого натра в 60 мл этанола и 10 мл воды. Смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 45 мин, затем упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают
30 мл воды, а водный раствор экстрагируют эфиром. Водную фазу осторожно подкисляют до рН 4,б-Б. Выпавшую кислоту экстрагируюг хлороформом. Хлороформную фазу промывают, сушат и упаривают. Полученные 7,3 г
неочишенной кислоты перекристаллизовывают из 10 мл этанола и получают 5,5 г d, 1- 10-дпкето-1 Ьметнлднбснзо- (с, f)-(1,2)-тиазепинил-5 -6 аминогексановой кислоты с т. пл. (момент.) 118°С.
Пример 29. Получение хлоргидрата этилового эфира d, 1- 10-дикето-11-метилдибензо(с. f)-(1,2)-тиазепинил-5 -3 - аминопропионовой кислоты формулы VIII:
&QZсн1-1-КН-(СНг).гСОО-СгН5 Описанным в примере 28 способом из 11,6 г 5-хлор-10-дикето-11 -метилдибензо- (с, f) - (1,2) тгиазепина и 9,4 г этилового эфира р-аминопропиновой кислоты получают 15 г этилового эфира d, 1 - 10-дикето-11 - метилдибензо- (с, f) (1,2)-тиазепинил-5 -3-аминопропиновой кислоты, содержащих 94% чистого продукта (титрование хлорной кислотой). 15 г полученного эфира растворяют в 150 мл безводного эфира и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отсасывают, промывают эфиром и сушат. Получают 15,5 г хлоргидрата неочиш;енного этилового эфира d, 1- 10-дикето-11-метилдибензо - (с, f) -(1,2) - тиазепинил 5 -3-аминопропиновой кислоты, который после перекристаллизации из воды дает 12,3 г продукта с т. пл. (момент.) 210°С. Пример 30. Натриевая соль 8-хлор-10дикето-11-метилдибензо-(с, f) - (1,2) - тиазепинил-5 -7-аминогептановой кислоты. В суспензию 26,2 г (0,08 моль 5,8-дихлор10-дикето-11-метилдибензо -(с, f)-(I,2) - тиазепина в 120 мл нитрометана вносят в один прием при перемешивании раствор 27,6 г (0,16 моль свежеперегнанного этилового эфира 7-аминогептановой кислоты в 40 мл нитрометана, нагревают 30 мин при 55°С, затем растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток обрабатывают водой. Неочиш,енный эфир экстрагируют серным эфиром. После отгонки серного эфира получают 36 г неочищенного сложного эфира, из которого 30 е (0,065 моль) обрабатывают при температуре кипения (с обратным холодильником) раствором 2,8 г (0,07 моль едкого натра в 75 мл этанола и 25 .чл воды. После нагревания 1 час при температуре кипения спирт отгоняют под вакуу.мом. Остаток обрабатывают 150 мл воды, экстрагируют в два приема 75 мл хлороформа и водную фазу упаривают под вакуумом. Натриевую соль растворяют в 150 мл хлрооформа, раствор сушат над сульфатом натрия и осаждают безводным серным эфиром. Соль отсасывают, промывают серным эфиром и сушат при 50°С. Получают 13 г натриевой соли 8-.лор-10-дикето-11-метилдибеи30-(с, f) - (1,2) - тиазепинил-5 -7 - аминогептановой кислоты с т. пл. (прп разложении) 180°С. Пример 31. Хлоргидрат d, .xлop-10дикeтo-l 1-метилдибензо - (с, f)-(l,2) - тиазепинил-5 -8-аминооктановой кислоты. В суспензию 8,2 г (0,025 моль 5.8-дихлор10-дикето-11-метил-дибензо-(с, f)-(l,2) - тиазепина в 60 мл иитрометана вносят в одщ) TipiieM ирн перемеилшаипи 9,35 г (0,050 моль} свежеперегнанного этилового эфира 8-аминооктановой кислоты, выдерживают 20 мин при 45-50°С, зате1 г растворитель отгоняют иод вакуумом, а нeoчищeнfIый сложный эфир экстрагируют в соответствии с описанным в иредыдущих примерах. Неочищенный сложиый эфир смеипшают с 25 мл 2 и. соляной кислоты, смесь доводят до кипения в течение 1 час, упар1шают под вакуумом досуха, остаток иерекристаллизовывают из 75 мл ацетонитрила и получают 7 г хлоргидрата d, 1- 8-хлор-10-дикето-11-метилдибензо (с, f) - (1,2) -тпазепинил-5 -8-ами1гаоктаиовой кислоты с т. ил. (момент.) 188-190°С. П р и Л1 е р ы 32-44. Аналогичным прпмерам 28-31 способом получают производные, заместители которых и точки плавления нриведены в табл. 3 (иснользуемые в примерах 28-44 5-хлор - 10 - дикето-11 - метплдибензо(с, )-(1,2)-тиазеиииы описаны во французском патенте Л9 1566191. Т а б л II ц а 3 предмет изобретения Способ получения трицпклических производных общей формулы 12 -12, отличающийся тем, что соединение общей (1)ормулы
R-N -(ПНг)у,-СООР
или их солеи,
А(СН2)т-, -СН СН-, -(СН2)р-0-,
(CH2), -(CH2)p-S02-, -(СН2)р-NR, и SO2NR2, г-де , р 1-2, RI - водород, низщий алкал, содержащий 1-5 атомов углерода, а R2 - низший алкил, содержащий до 5 атомов углерода;
X и Y - каждый одновременно или переменно водород либо галоген, иаиример фтор, хлор, бром;
R и R - одинаковые или различные и означают водород или низший алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью;
где А, X и Y имеют вышеуказанные значения, Hal - хлор )1ли бром, конденсируют с али(-})атическим о)-аминоэфиром общей формулы
R-NH-(CH,-COOR,
где R и п имеют вышеприведенные значеНИН, а R - низший алкил, содержащий 1-5
атомов углерода, с последующим выделением
целевого продукта известными ириемами в
виде эфира или соли либо омылеиием иолученпого эфира и выделением целевого иродукта в виде кислоты или соли.
