СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВ Советский патент 1973 года по МПК C07C257/14 C07C257/22 

ИэобрвТение относится к способу получения новых амидилав, которые находят применение в каче1бтве рентгеноконтрастных веществ.

Предчпагаемый сШособ оснойаю на иавестной в органической химии реагкщии получения карбОНовьпх (КИСЛОТ омылением соотает ствующих сложных эфИров или амидов кислот.

Предлатаепся способ получ1ения амйдинов общей формулы 1

J

сн-соон

R

Д

R,

RH I

RV

где RI, Кз и R4 р-авны или различны и означают атомы водорода или низшие алкилы, Ra и R4 в-месте с ато,мо,м азота; образуют гетйроцккличеокий остаток, который может содержать еще один гетероатом; R2 - НИ13ШИЙ алкил,

или их солей омылением соедивений общей формулы 2

,- СН-со-Х

R. ЕЗ

1где RI, R2, Rs и R4 имеют указанные з.начевия;

X - реакционноопособная группа, например эфирная или а.миногруппа.

Для получения соединений общей формулы 2 соответствующую р-(2,4,6-трийод-3-ами.нофенил);нропионовую жислоту подвергают этерификации, а затем ацилируют аминогруппу ангидридом. На полученные эфиры действуют пятихлористым фосфором., обр-абатьгаают аммиаком или аминами и выделяют обычными прием1ами соединения общей

формулы 2, которые омыляют, .полученную

кислоту .выделяют или переводят в соль

oi6 ыч н Ы1МИ «приема м и.

ДлЯ перевода полученной 1кислоты в соль

используют физиологически допустимые основания: натриевую щелочь, -метилглюкамин, щелючн.оземельные гидроокиси и этан1оламин;.

Пример 1. А. В р-(2,4,6-трийод-3-ами1нофенил)пропионовую кислоту добавляют -расTiBop 1,1 моль слористого тиснила в метаноле, а 13атам о бычньгм способом: ацилируют хлористым ацетилом. Суспензию, состоящую из 22 г сложного метилового эфира р-(2,4,6-трийод-3-аЦетиламинофе«ил)|прО1ПИОнювой кислоты (т. 1ПЛ1. 194-196°С), перемешивают в течение 30 мин IB 370 мл хлористого MieTHwenia с 9,2 г пятихлористОГО фосфора до иолучеиия раствора. См.есь охлаждают льдо|М и в течение 3-5 час вводят газообразный а1ммиак. Благодаря охлаждению температура держится ,в .пределах 30°С. После 20 час перемешивания раствЮр отделяют от осадка, сушат, растворяют ,в 400 мл бензола, промывают разбавленной щелочью и водой и испаряют под в акуумом. Выход метилового/ эфира р- (2,4,6-трийод-З - адетамидинофенил) протаионовой (кислюты 17 г, т. пл. выше 127°С.

Б. 12 г сложного метилового эфира р-(2,4,6трийод - 3 - ацетамидинофенил)прапионОво1Й кислоты омыляют в течение 30 мин на водяной бане, добавив 60 мл диоксана, 60 мл воды и 1,83 мл концентрированного раствора едкого -натра. Затем диоксан отгоя-яют под в акуумом и ,за1Л1еняют водой. PacTBiop. подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6. Осадок отсасывают и сушат иод (при 50°С. Сырой продукт (11,4 г) перемеши1Вают с 115 мл аюды и 58 мл ледяиой уксусной кислоты. Мутный раствор отфильтровыВагот, охлаждают льдом и добавляют в него 92 мл 6 HI. раствора едкого натра. Получают 9,5 г (73% от теоретического) ацетата Р-(2,4,6-трийод-З - ацетамидинофенил)пропиоНОВОЙ кислоты с т. пл. 158-161°С.

В. К 6,4 г этого ацетата приливают 30 мл ВОДЫ, растворяют в IQ мл 2 н. NaOH и добавляют 1К нему эквивалентное количество ацетата кальция. При этом осаждают труднор.астворимую соль кальция р-(2,4,6-трийод3-ацетамидинофенил)|пропионовой кислоты, выхода 5,5 г (91% от теоретического), т. пл. 283-285°С (с разложением).

Пример 2. А. р-(2,4,6-трийод-3-ами1нофе ил)Пропионо1вую КИслоту этерифищируют этанолом |при добавлюнии сервой ;ки1слоты, а затем ее обрабатывают ацетилхлоридоМ. Суспензию, лриготовленную из 18,3 г сложного этилового эфира р-(2,4,6-трийод-3-ацетиламинофенил)|пропионовой а ислоты (т. пл. 187-188°С) в 300 мл метиленхлорида, этеремешИВатот в течение 30 мин с 6,3 пятихлор.истого фосфора до получения раствора. Полученное вещество охлаждают льдО(М и одноВременяю медленно вводят в него 10 мл метиламина. Перемешивание без охлаждения продолжают еще в течение 20 час. Затем осадок отсасыВают я сушат под (вакуумом. После переработки согл-асно примеру 1А получают 16,2 г (86,5.% от теоретического) сырого сложного этилового эфира р-(2,4,6трИйод-3 - метилацетамидинофе.нил)пропионовой кислоты с т. пл. 129-131 °С. После перекристаллизации из ацетоиитрила т. пл. равна 133-135°С.

Б. Омылением сырого продукта (15 г) согласно примеру 15 и подкислением соляной кислотой до рН 6 .получают осадок, из которого готовят суспензию в 60 мл Воды, а затем добавляют полуко.Н1центрираванный раствор едкого натра до полч-чениЯ рН 9. После растворения осаждают 13,6 г (76%) н.атр«евой соли р-(2,4,6-трийод-3-Н-метила.цетамид.инофе.нил)проционовой кислоты, т. пл. ниже 257°С с разложением.

При.мер 3. А. 50 г сложного, этилового эфира Р- (2,4,6-трийод-З-ацетиламинофенил)

пропионовой кислоты Обрабатывают аналогично примеру 2А пятихлюристым фосфором и диметиламином.

Осадок растворяют в эфире, обрабатьюают углем, сушат, промывают гексаном и отфильтровывают. Выхо.д сложного этилового эфира Р- (2,4,6- трийод - 3-N - диметилапетамидинофенил)пропионовой 1КИСЛОТЫ 41,6 г (80% от теоретического), т. пл. 82-84°С. Б. После омыления сложного эфир.а (21 г)

согласно примеру 1Б и прибавления концентрированной соляной кислоты до рН 1 получают сырой хлоргидрат .кислоты с т. ПЛ1. 264- 265°С (р-азложение). Его растворяют в воде с добавлением раствора едкого натра до получения рП 8, а затем цолуконцентрированНОЙ соляной кислоты до рН 5 и осаждают в виде свободной кислоты. Выход р-(2,4,6трнй.од - 3-N - диметилацетамид.инофениЛ)пропионовой кислоты 15,1 г (75% от теоретического), т. пш. 108-110°С.

Пример 4. А. Сложный этиловый эфир р-(2,4,6-трийод-3 - ацетиламинофенил)пропионовой КИСЛОТЫ обрабатывают аНалогично прим.еру 2А пятихлористым фосфором и моноэтиламином, затем подвергают дальнейшей обработке. Сьгрой сложный этилов-ый эфир Р(2,4,6-трий.од- 3 - N - этилацета1М1Идинофенил) пропионовой кислоты количественно осаждают в виде масла.

Б. После омыления и переработки сыр.ого продукта согласно примеру 2Б ползают хлоргидрат кислоты (т. юл. вьгше 175°С) и из него свободную р-(2,4,6-тр«йод-3-К-этилацетамидинофенил)|пропионо1вую кислоту,

т. ПЛ1. выше 120°С, выход 65i%.

Пример 5. А. Сложный этиловъгй эфир Р-(2,4,6-трийод-З - ацетиламин1офенил)пропионовой кислоты обрабатывают аналогично примеру 2А пятихлористы.м фосфорам-и пирролидином. Сырой сложргый этиловый эфир Р- (2,4,6-трийод - 3-N - тетраметиленацетаМИдинофенил)пропионовой кислоты осаждают в виде масла.

Б. После о.мыления сырого Продукта согласно примеру 1Б и осаждения соляной кислотой образ.овавШуюся кислоту растворяют в 2 н. уксусной кислоте, отфильтровывают до получения .прозр ачного раствора и добавляют концентрированную соляную кислоту до

рП 1. Выход хлоргидрата р-(2,4,6-трийод