СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСАГИДРОАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С МИНЕРАЛЬНЫМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ Российский патент 1996 года по МПК C07D223/02 

Изобретение относится к области получения производных гексагидроазепинов общей формулы:

где A означает -C≡C-,, -CН=CН-(цис), -CН₂-CH₂-,
X водород или галоген,
Y циклогексиловая группа, или если X водород, то Y фенил
или их солей с минеральными или органическими кислотами, обладающие свойством специфически связываться с рецепторами сигма, в частности, с рецепторами центральной нервной системы, что позволяет их использовать как противопсихозные агенты.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения соединений гексагидроазепинового ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.

При биохимических и фармакологических испытаниях соединения I и их соли показали свою способность к взаимодействию с рецепторами сигма. Эти испытания проводились in vitro на мембранах мозга крысы с использованием в качестве лиганд либо ³H-(+)-3 РРР, либо ³Н-ДТГ и in vivo на мышах с лигандой ³Н-3 РРР.

В таблице приведены фармакологические испытания для соединений настоящего изобретения в сравнении с соединениями из патента US.

Цифры, приведенные в таблице, подтверждают, что соединения I согласно изобретению проявляют более высокое и/или более специфическое связывание с рецепторами сигма.

Соединения I являются малотоксичными, в частности, их острая токсичность совместима с их использованием в качестве лекарств.

Пример 1. Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропина.

А) 3-хлор-4-циклогексил-1-этинилбензол.

Небольшими фракциями за 30 минут добавляют 129 г пентахлорида фосфора к 118,3 г 3-хлор-4-циклогексилацетофенона. За один час нагревают до 105^oC, выдерживают эту температуру в течение полутора часов, затем снова выдерживают в течение полутора часов при температуре 115^oC. Образовавшуюся смолу экстрагируют этиловым эфиром, эфирную фазу промывают посредством 5%-ного NaОН, высушивают и концентрируют. Получают 107 г 3-хлор-4αциклогексилхлорстирола. Этот продукт переводят в раствор в 450 мл этанола, затем нагревают в рефлюксе 24 часов в присутствии 94 г КОН. Концентрируют основную часть спирта, который заменяют водой, экстрагируют этиловым эфиром, высушивают и концентрируют для получения 72, 5 г продукта брутто. После дистилляции при пониженном давлении получают 41,7 г жидкости. Точка кипения: 102 104^oC при 4 мм рт. ст. (533 Па).

Б) Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропина.

При температуре окружающей среды перемешивают смесь 9,5 г продукта, полученного выше согласно А) и 0,18 г хлористой меди в 40 мл диметоксиэтана. В этом случае в этот раствор добавляют по каплям смесь 5,16 г гексагидроазепина и 6,28 г 35%-ного формальдегида в воде в растворе в 40 мл диметоксиэтана и затем реакционную смесь нагревают в рефлюксе в течение 1 часа. Растворители концентрируют в вакууме, осадок поглощают 5%-ным раствором NaОН, экстрагируют эфиром, промывают водой с насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают на Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Осадок поглощают 250 мл этилацетата, а добавка хлористоводородного эфира позволяет получать хлоргидрат, который кристаллизируют и выделяют путем фильтрации. Масса 14,8 г. Точка плавления 198^oC.

Пример 2.

Хлоргидрат цис 3-(1% гексагидроазепин-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-пропена.

Гидрируют при атмосферном давлении и при температуре окружающей среды 12,8 г свободного основания соединения, полученного по примеру 1, в растворе 100 мл этилацетата и 5 мл метанола в присутствии 0,4 г 5%-ного Pd на сульфате бария. Катализатор отделяют путем фильтрации, фильтрат концентрируют в вакууме, а остаточное масло хроматографируют на силикагеле, элюант: дихлорметан/метанол 98/2 95/5. Фракцию чистого продукта концентрируют в вакууме, осадок поглощают 150 мл этилацетата, а добавка хлористоводородного эфира позволяет получать хлоргидрат, который отделяют путем фильтрации. Масса 8,8 г. Точка плавления 168^oC.

Пример 3.

Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-2(3-хлор-4-циклогексилбензоил)этана.

Смесь 50 г 4-циклогексил-3-хлорацетофенона, 37,7 г хлоргидрата гексагидроазепина, 8,5 г триоксиметилена и 50 мл этанола нагревают в рефлюксе в течение 2 часов в присутствии 0,85 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь переходит в горячую массу. Осадок охлаждают, фильтруют и промывают этанолом. Осадок рекристаллизируют в минимуме этанола. Полученные бесцветные кристаллы промывают этанолом, затем высушивают. Масса 42,7 г. Точка плавления 208^oC.

Пример 4.

Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропанола.

В суспензию 30 г соединения, полученного по примеру 3, в 250 мл метанола добавляют 20 мл гидроокиси натрия, затем охлаждают до температуры ниже +5^oC. Затем добавляют, выдерживая температуру, 7,7 г борогидрида натрия малыми фракциями. Смесь делают однородной путем добавления 100 мл T.Н.F. Оставляют до повышения температуры и перемешивают в течение 12 часов. Затем добавляют 700 мл холодной воды и экстрагируют смесь эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральности, высушивают и, наконец, концентрируют в вакууме. Получают 26,9 г масла, 6,9 г которого растворяют в 200 мл изопропилового эфира. В этанол добавляют раствор хлористоводородной кислоты до получения кислого рН. Образовавшийся осадок выделяют, затем кристаллизируют в этаноле. Получают 4,8 г бесцветного соединения. Точка плавления 198 200^oC.

Пример 5.

Хлоргидрат транс 3-(1-гексагидроазепин-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-пропена.

Нагревают в рефлюксе 20 г основания, соответствующего соединению, полученному по примеру 4, и 16,3 г моногидрата паратолуолсульфокислоты в 500 мл толуола в течение 24 часов в аппарате, снабженном водоотделителем. Смесь охлаждают и добавляют смесь 10 мл гидроокиси натрия в 300 мл воды. Органическую фазу отделяют в то время, как водную фазу экстрагируют эфиром. Совмещенные органические фазы промывают водой, высушивают, затем концентрируют. Получают 18,2 г масла, которое поглощают изопропиловым эфиром и подкисляют раствором хлористоводородной кислоты в этаноле. Осажденный хлоргидрат фильтруют, промывают и, наконец, рекристаллизируют в ацетонитриле. Получают 10,7 г бесцветного соединения. Точка плавления 216^oC.

Пример 6.

Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)пропана.

Раствор 5 г соединения, полученного по примеру 5, гидрируют под обычным давлением в присутствии 250 мг палладия на угле (5%). Теоретический объем (304 мл) водорода абсорбируют примерно за 1/2 часа. Затем фильтруют катализатор и раствор концентрируют досуха. Рекристаллизированный в ацетонитриле остаток дает 3,2 г бесцветного соединения.

Точка плавления 196 197^oC.

Пример 7.

Хлоргидрат(гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропина-1.

А) Бифенилметилкетонполукарбазон (SR 49435A).

В 1 л этанола растворяют 40 г бифенилацетофенона. Готовят раствор 22,72 г хлоргидрата полукарбазида и 16,7 г ацетата натрия в 1 литре воды. Смешивают оба раствора, затем нагревают в течение двух часов до 70^oC и выдерживают при перемешивании при температуре окружающей среды в течение одной ночи. Отжимают осадок, промывают водой, ацетоном, затем простым эфиром и высушивают, получая 47,6 г желаемого продукта.

В) (бифенил-4-ил)ацетилен.

Готовят суспензию из 20 г полукарбазона, полученного на этапе А и 10,2 г тонко размолотой окиси селена в 500 мл ледяной уксусной кислоты. Нагревают до 60^oC в течение 1 часа, затем до 80^oC в течение 24-х часов. Образовавшееся производное селенодиазол нагревают в течение полутора часов, то есть до полного разложения, которому соответствует прекращение выделения азота. Среду выпаривают досуха, извлекают с помощью простого эфира, фильтруют, органическую фазу промывают водой, раствором щелочи натрия (5%-ным), затем снова водой. Осуществляют кремниевую хроматографию, элюируя хлороформом, и получают 8,14 г искомого продукта.

С) Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропина-1.

К смеси 9,4 г соединения, полученного на предыдущем этапе, с 0,2 г хлорида меди (II) в 50 мл диметоксиэтана добавляют по капле 7,9 мл 30%-ного водного раствора формальдегида, затем раствор 6,3 г гексагидроазепина в 30 мл диметоксиэтана. Нагревают до 70^oC в течение 1 ч 30 мин, а затем оставляют на ночь при помешивании при температуре окружающей среды. Реакционную среду концентрируют в вакууме, извлекают маслянистый остаток с помощью простого эфира, трижды промывают водой, высушивают на сульфате магния и выпаривают в вакууме. Растворяют полученное масло в 500 мл простого эфира и барботируют газообразным хлористым водородом. Отжимают образовавшийся осадок, промывают простым эфиром и сушат. Получают 14,5 г искомого продукта, F 190 200^oC (температура плавления).

Пример 8.

Хлоргидрат цис(гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропена-1(SR 49430A).

Растворяют 5 г соединения, полученного в примере 7, в 70 мл этилацетата и 40 мл метанола, добавляют 1 г палладия на сульфате бария и помещают на одну ночь в водородную среду при атмосферном давлении. Фильтруют катализатор, промывают метанолом, затем выпаривают досуха. Получают 3,3 г искомого продукта с температурой плавления F 180 181^oC.

Пример 9.

Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-1-(бифенил-4-ил)-3-пропана) (SR 49431A). Растворяют 5 г соединения, полученного в примере 7 в 100 мл метанола, добавляют 1 г палладия на угле и помещают в водородную среду при атмосферном давлении на одну ночь. Фильтруют катализатор, промывают метанолом и выпаривают досуха. Получают 4,53 г искомого продукта с температурой плавления F 194 195 ^oC.

Использование: в качестве веществ, обладающих свойством связываться с рецепторами сигма. Сущность изобретения: продукт: производные гексагидроазепина общей формулы I

где A - -C≡C-, -CН=CН-(цис), -CН₂-CH₂-, X - водород или галоген, Y - циклогексил, или если X - водород, то Y - фенил, или их соли с минеральными или органическими кислотами.

Способ получения производных гексагидроазепинов общей формулы I

где A -C≡C-, -CH=CH-(цис), -CH₂-CH₂-;
X водород или галоген;
Y циклогексиловая группа, или, если X водород, то Y фенил,
или их солей с минеральными или органическими кислотами, отличающийся тем, что формальдегид и гексагидроазепин подвергают взаимодействию с фенилацетиленовым производным общей формулы

где X и Y имеют указанные значения,
полученное соединение I, где A -C≡C-, в случае необходимости либо подвергают гидрированию в присутствии металлического катализатора на носителе до получения соединения I, где A -CH=CH-(цис), которое при желании гидрируют до соединения I, где A -CH₂-CH₂-, либо ацетиленовое производное I, где A -C≡C-, гидрируют до соединения I, где A -CH₂-CH₂-, и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей с минеральными или органическими кислотами.