ПРОИЗВОДНЫЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕКСАГИДРОАЗЕПИНОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D223/04 A61K31/55 

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям класса гексагидроазепинов.

В патенте Франции N 2249659 описываются соединения формулы:

в которой:
A'₁ представляет группу -CH₂-CH₂- или -CH = CH -;
R'₁ представляет группу циклогексил или группу фенил;
R'₂ представляет водород или галоген;
R'₃ представляет атом водорода или группу алкил с C₁ - C₃;
или R'₃ и R'₄, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероциклическую группу.

Все специфические продукты, описанные в вышеуказанном документе, имеют транс конфигурацию, если A = -CH=CH- и описаны как продукты, обладающие противодепрессивной активностью.

В европейском патенте N 040744 описаны соединения формулы:

в которой:
R₁ и R₂ представляют группу алкил или составляют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл;
R₃ - водород или группа алкил;
X - группа кето или оксим формулы
Y - группа алкил, галоген, группа галогеналкил, группа алкокси, группа алкилтио, группа циклоалкил, группа галогеналкилтио или группа циано:
n - 0, 1, 2 или 3.

Эти соединения проявляют фунгицидную активность.

С другой стороны известны из патента США N 4104383 соединения, близкие по структуре к заявленным соединениям.

Так, этот патент США описывает соединения формулы:

где
A представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH=CH-транс.

Однако согласно этому патенту получают виниленовые соединения только конфигурации транс.

Заявителем разработан новый класс производных гексагидроазепинов, которые не обладают противодепрессивной активностью, но которые обладают неожиданными и удивительными свойствами антипсихотических препаратов - избирательно связываться с рецепторами сигма и отсутствием сродства к допаминергическим рецепторам.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым N - замещенным гексагидроазепинам формулы:
(I)
в которой
A - группа, выбранная из: -CO-CH₂-; -CH(OH)-CH₂-; -CH=CH-цис; -C≡C-;
X представляет водород или галоген;
Y - группа 1) циклогексил или 2) фенил, если X=H, при условии, если Y означает циклогексил, X = H, то A не обозначает -CH(OH)-CH₂-; если Y означает фенил, то A не означает -CH(OH)-CH₂ или -CO - CH₂;
а также к их солям с минеральными или органическими кислотами.

Используемыми кислотами могут быть такие кислоты, которые позволяют осуществлять выделение или соответствующую кристаллизацию соединений формулы (I), например, пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная кислота или кампосульфоновая кислота, кислоты, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогеносульфат, дигидрогенофосфат, метансульфонат, ацетат, бензоат, цитрат, глутамат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой Y - группа циклогексил.

Особенно предпочтительным является хлоргидрат цис-3/1-гексагидроазепин-ил/-1/3-хлор-4 циклогексилфенил/-1-пропена.

Соединения формулы (I) могут быть получены следующими способами:
а) проводят реакцию конденсации формальдегида и гексагидроазепина,
- либо с ацетофеноном формулы:
(II)
в которой X и Y имеют вышеприведенные значения для (I), для получения соединения формулы (I), в которой A означает группу -CO-CH₂-,
- либо с фенилацетиленовым производным формулы:
(III)
в которой X и Y имеют вышеприведенные значения, для получения соединений формулы (I), в которой A означает группу -C≡C-;
б) затем при необходимости проводят реакцию восстановления соединения формулы (I), в которой A означает группу -CO-CH₂-, для получения соединений формулы (I), в которой A означает группу -CHOH-CH₂-;
в) либо проводят гидрирование соединения формулы (I), в которой A означает группу -C≡C- , для получения соединений формулы (I), в которой A означает группу -CH=CH- в виде смеси цис и транс-изомеров, или проводят гидрирование в присутствии металлического катализатора на носителе для получения виниленового соединения формулы (I) в виде цис;
г) полученные соединения формулы (I), в которой A означает группу -CH= CH- или группу -C≡C-, при необходимости гидрируют для получения соединений формулы (I), в которой A представляет группу -CH₂-CH₂-;
д) и затем при необходимости получают аддитивную соль одного соединения формулы (I) путем добавления соответствующей минеральной или органической кислоты.

Когда проводят конденсацию с ацетофеноном формулы (II), действуют в кислой среде в таком растворителе, как, например, этанол или диметоксиэтан.

Когда осуществляют конденсацию с фенилацетиленовым производным формулы (III), работают при нагревании в таком инертном растворителе, как диоксан или диметоксиэтан; для облегчения реакции конденсации в качестве катализатора можно использовать такую металлическую соль, как хлористая медь или хлорная медь.

На этапе б) восстановителем предпочтительно является металлический гидрид, например, борогидрид натрия, а реакцию предпочтительно проводят в спиртовом растворителе при температуре ниже 10^oC.

На этапе в) гидрирование можно осуществлять путем воздействия цинка в уксусной кислоте; либо, если гидрирование осуществляют в присутствии металлического катализатора на носителе, то используют палладий на сульфате бария или на карбонате кальция, или никель Ренея, в спиртовом растворителе или содержащем часть спирта; можно действовать в присутствии хинолеина для облегчения реакции; выполненное таким образом каталитическое гидрирование приводит только к соединениям (I) цис-конфигурации.

На этапе г) классического гидрирования работают в присутствии катализатора, например, окиси платины.

Продукт формулы (I) выделяют в виде свободного основания или соли известными методами.

Если соединение формулы (I) получают в виде свободного основания, то перевод в соль осуществляют путем обработки его кислотой в органическом растворителе. Например, свободное основание растворяют в таком спирте, как, например, изопропанол, и обрабатывают раствором кислоты, в таком же растворителе с получением соответствующей соли, которую выделяют по обычным методикам. Таким образом, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогеносульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

Соединение формулы (I) может выделяться в виде одной из его солей, например, хлоргидрата или оксалата; в этом случае при необходимости свободное основание может быть получено путем нейтрализации указанной соли минеральным или органическим основанием, таким как гидроокись натрия или триэтиламина, или щелочным карбонатом или бикарбонатом, таким как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Изобретение относится также к применению соединений формулы I, в которой A = -CH₂ - CH₂- и -CH = CH-(транс), которые описаны в патенте США N 4104383 и охарактеризованы в качестве гипотензивных психостимулирующих и антиспазматических агентов.

Эти же соединения были описаны также в основной заявке того же заявителя N 4895622.04, объектом которой был способ получения соединений общей формулы (I), где A группа: -CO - CH₂ -; -CH(OH)-CH₂-; -CH₂ - CH₂-; -CH=CH- (цис и транс); -C≡C-;
В процессах исследования новых соединений формулы (I), а также известных соединений формулы (I), в которой A означает группу -CH₂ - CH₂- и -CH=CH-транс, заявитель обнаружил у тех и других соединений новое ценное свойство специфически связываться с рецепторами сигма мозга, в частности с рецепторами центральной нервной системы, что позволяет их расценивать как потенциальные антипсихотические агенты. Это специфическое свойство не было отмечено у известных соединений. Следовательно, изобретение относится также к применению соединений формулы (I)
(I)
где
A = группа -CH₂ - CH₂ или -CH=CH-(транс),
X означает водород или галоген,
Y означает циклогексил или, если X = H, фенил,
или их солей с минеральными или органическими кислотами в качестве антипсихотропного агента.

При биохимических и фармакологических испытаниях соединения формулы (I) и их соли показали свою способность к взаимодействию с рецепторами сигма. Эти испытания проводились in vitro на мембранах мозга крысы с использованием в качестве лиганд либо ³H-(+)-3 PPP по методике Zargent и др., J.Pharmacol Exp. Ther, 1986, 238, 739-740, либо ³H-ДТГ по методике Weber и др., Proc Nat. Acad. Sei USA. 1986, 83, 8784-8788, и in vivo на мышах с лигандой ³H-3 PPP по методике B. Kenneth Koe и др., European J. Pharmacol, 1989, 161, 263-266.

Способность соединений настоящего изобретения связываться с рецепторами сигма является неожиданным свойством, так как известные продукты, описанные в цитированных выше патентах Франции и США, не являются активными на этих рецепторах или их активность является очень посредственной.

Эти же самые соединения и их соли показали себя активными в качестве антагониста в тесте на гиперактивность, наведенную у мышей d-амфетамином по методике P. Simon и др. La farmaeotearapia nella Schizofrenia, 1970, 49-66, Milan, Pacioni. Mariotti, Pisa Ed, тест, предвосхищающий антипсихотическую активность.

Эти соединения не имеют как in vitro, так и in vivo средства к допаминергическим рецепторам в испытаниях, выполненных по методике Filds и др., Brain Research, 1987, 136, 578-584 и Jeslie и др., Brain Research 1987, 253-262.

Следовательно, соединения согласно изобретению оказываются согласно этим биохимическим испытаниям потенциальными антипсихотическими препаратами без непосредственного вмешательства на допаминергическом уровне.

Соединение по примеру 2, как наиболее показательное, сравненное ниже с известным антипсихотическим препаратом, показывает следующие свойства.

Из таблицы 1 следует, что соединение по примеру 2 имеет более высокое и/или более избирательное связывание с сигма, чем галоперидол. In vivo соединение по примеру 2 показало себя активным на мышах относительно смещения лиганды (+)-3PPP, на уровне мозга, а также относительно гиперактивности, наведенной d-амфетамином.

Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению являются в качестве лекарств, в частности для лечения психических расстройств.

Соединения настоящего изобретения являются малотоксичными; в частности их острая токсичность совместима с их использованием в качестве лекарства. Для такого использования млекопитающим вводят эффективное количество соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения настоящего изобретения можно выпускать в форме единичных доз. Предпочтительно единичная доза указывается в фармацевтических композициях, в которых активное вещество смешивается с фармацевтическим экспициентом.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в качестве активного вещества одно соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтические композиции можно выпускать в формах для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, через кожу, локального или ректального введения животным и людям в виде единичных доз активного начала в смеси с обычными фармацевтическими добавками. Так, для орального введения, они могут иметь форму таблетки, пилюли, порошка, гранулы и растворов или суспензий, а также форму для подкожного, внутримышечного, внутривенного введения или введения через нос или через глаз и формы ректального введения.

Когда получают твердую композицию в виде таблеток, основной активный ингредиент смешивают с таким фармацевтическим носителем, как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные носители. Таблетки можно покрыть оболочкой из сахарозы или других соответствующих веществ или же можно обработать их таким образом, чтобы они обладали пролонгированной активностью и чтобы они непрерывно высвобождали заранее определенное количество активного вещества.

Пилюли получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые пилюли.

Состав в виде сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подслащивающим средством, предпочтительно, бесцветным, в качестве антисептика, метилпарабен и пропилпарабен, а также вещество, придающее вкус и соответствующий цвет.

Порошки или гранулы, растворимые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с агентами растворения или со смачивателями, или с веществами, образующими суспензию, например, поливинилпирролидоном, а также с подслащивающими средствами или с корректорами вкуса.

Для ректального введения прибегают к свечам, которые изготавливают вместе со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального, внутриносового или внутриглазного введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные инъецируемые растворы, которые содержат диспергаторы и/или фармакологически совместимые смачиватели, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активное вещество может формироваться также в виде микрокапсул в известных случаях с одной или несколькими подложками или добавками.

Вышеуказанные соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в ежедневных дозах от 0,01 до 100 мг на килограмм веса тела обрабатываемого млекопитающего, предпочтительно в ежедневных дозах от 0,1 до 50 мг/кг. У людей доза может изменяться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, более конкретно от 2,5 до 1000 мг в зависимости от возраста пациента и от вида помощи: профилактика или лечение. Преимущественно единицы дозировки содержат от 0,5 - 1000 мг активного вещества формулы (I).

Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение без его ограничения.

Пример 1.

Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропина
А) 3-Хлор-4-циклогексил-1-этилбензол
Небольшими фракциями, за 30 минут, добавляют 129 г пентахлорида фосфора к 118,3 г 3-хлор-4-циклогексилацетофенона. За один час нагревают до 105^oC, выдерживают эту температуру в течение полутора часов, затем до 115^oC и снова выдерживают в течение полутора часов при этой температуре. Образовавшуюся смолу экстрагируют этиловым эфиром, эфирную фазу промывают посредством 5%-ной NaOH, высушивают и концентрируют. Получают 107 г 3-хлор-4- циклогексилхлорстирола. Этот продукт растворяют в 450 мл этанола, затем нагревают в рефлюксе в течение 24 часов в присутствии 94 г КОН. Концентрируют основную часть спирта, который заменяют водой, экстрагируют этиловым эфиром, высушивают и концентрируют для получения 72,5 г сырого продукта. После дистилляции при пониженном давлении получают 41,7 г жидкого продукта.

Точка кипения: 102-104^oC при 4 мм рт.ст. (533 Па).

Б) Хлоргидрат 1-(гексагидроазепин-1-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропина.

При температуре окружающей среды перемешивают смесь 9,5 г продукта, полученного выше согласно А) и 0,18 г хлористой меди в 40 мл диметоксиэтана. Затем в этот раствор добавляют, по каплям, смесь 5,16 г гексагидроазепина и 6,28 г 35%-ного формальдегида в воде, растворенную в 40 мл диметоксиэтана и затем реакционную смесь нагревают в рефлюксе в течение 1 часа.

Растворители концентрируют в вакууме, осадок поглощают 5%-ным раствором NaOH, экстрагируют эфиром, промывают водой с насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают на Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Осадок поглощают 250 мл этилацетата, а добавка хлористоводородного эфира позволяет получать хлоргидрат, который кристаллизируют и выделяют путем фильтрации.

Масса = 14,8 г.

Точка плавления = 198^oC.

Пример 2
Хлоргидрат цис 3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-пропена
Гидрируют при атмосферном давлении и при температуре среды 12,8 г свободного основания соединения, полученного по примеру 1, в растворе 100 мл этилацетата и 5 мл метанола, в присутствии 0,4 г 5%-ного Pd на сульфате бария.

Катализатор отделяют путем фильтрации, фильтрат концентрируют в вакууме, а остаточное масло хроматографируют на силикагеле, элюант: дихлорметан/метанол: 98/2 - 95/5. Фракцию чистого продукта концентрируют в вакууме, осадок поглощают 150 мл этилацетата, а добавка хлористоводородного эфира позволяет получать хлоргидрат, который отделяют путем фильтрации.

Масса = 8,8 г.

Точка плавления = 168^oC.

Пример 3.

Хлоргидрат 1-(гексагидроазепин-1-ил)-2(3-хлор-4-циклогексилбензоил)этана.

Смесь 50 г 4-циклогексил-3-хлорацетофенона, 37,7 г хлоргидрата гексагидроазепина, 8,5 г триоксиметилена и 50 мл этанола нагревают в рефлюксе в течение 2 часов в присутствии 0,85 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь схватывается в горячем состоянии.

Осадок охлаждают, фильтруют и промывают этанолом. Осадок рекристаллизируют в минимуме этанола. Полученные бесцветные кристаллы промывают этанолом, затем высушивают.

Масса = 42,7 г.

Точка плавления = 208^oC.

Пример 4
Хлоргидрат 1-(гексагидроазепин-1-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-3-пропанола
В суспензию 30 г соединения, полученного по примеру 3, 250 мл метанола, добавляют 20 мл гидроокиси натрия, затем охлаждают до температуры ниже +5^oC. Затем добавляют, выдерживая температуру, 7,7 г борогидрида натрия малыми фракциями. Смесь делают однородной путем добавления 100 мл Т.Г.Ф. Оставляют до повышения температуры и перемешивают в течение 12 часов. Затем добавляют 700 мл холодной воды и экстрагируют смесь эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральности, высушивают и, наконец, концентрируют в вакууме. Получают 26,9 г масла, 6,9 г которого растворяют в 200 мл изопропилового эфира. В этанол добавляют раствор хлористоводородной кислоты до получения кислого pH. Образовавшийся осадок выделяют, затем кристаллизируют в этаноле. Получают 4,8 г бесцветного соединения.

Точка плавления 198 - 200^oC.

Пример 5
Хлоргидрат транс 3-(1-гексагидроазепин-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-1-пропена
Нагревают в рефлюксе 20 г основания, соответствующего соединению, полученному по примеру 4, и 16,3 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, в 500 мл толуола, в течение 24 часов в аппарате, снабженном водоотделителем. Смесь охлаждают и добавляют смесь 10 мл гидроокиси натрия в 300 мл воды. Органическую фазу отделяют в то время, как водную фазу экстрагируют эфиром. Совмещенные органические фазы промывают водой, высушивают, затем концентрируют. Получают 18,2 г масла, которое поглощают изопропиловым эфиром и подкисляют раствором хлористоводородной кислоты в этаноле. Осажденный хлоргидрат фильтруют, промывают и, наконец, рекристаллизируют в ацетонитриле. Получают 10,7 г бесцветного соединения.

Точка плавления 216^oC.

Пример 6
Хлоргидрат 1-(1-гексагидроазепин-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфенил)пропана
Раствор 5 г соединения, полученного по примеру 2, гидрируют под обычным давлением в присутствии 250 мг палладия на угле (5%). Теоретический объем (304 мл) водорода абсорбируется примерно за 1/2 часа. Затем фильтруют катализатор и раствор концентрируют досуха. Рекристаллизированный в ацетонитриле остаток дает 3,2 г бесцветного соединения.

Точка плавления = 196 - 197^oC.

Пример 7.

Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропина-1.

А) Бифенилметилкетонполукарбазон (SR49435A)
В 1 литре этанола растворяют 40 г бифенилацетофенона.

Готовят раствор 22,72 г хлоргидрата полукарбазида и 16,7 г ацетата натрия в 1 литре воды. Смешивают оба раствора, затем нагревают в течение двух часов до 70^oC и выдерживают при перемешивании при температуре окружающей среды в течение одной ночи. Отжимают осадок, промывают водой, ацетоном, затем простым эфиром и высушивают, получая 47,6 г желаемого продукта.

В) (Бифенил-4-ил)ацетилен
Готовят суспензию из 20 г полукарбазона, полученного на этапе А и 10,2 г тонко размолотой окиси селена в 500 мл ледяной уксусной кислоты. Нагревают до 60^oC в течение 1 часа, затем до 80^oC в течение 2 часов. Образовавшееся производное - селенодиазол нагревают в течение полутора часов, то есть до полного разложения, которому соответствует прекращение выделения азота. Среду выпаривают досуха, извлекают с помощью простого эфира, фильтруют, органическую фазу промывают водой, раствором щелочи натрия (5%-ным), затем снова водой. Осуществляют кремниевую хроматографию, элюируя хлороформом, и получают 8,14 г искомого продукта.

С) Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропина-1.

К смеси 9,4 г соединения, полученного на предыдущем этапе, с 0,2 г хлорида меди (II) в 50 мл диметоксиэтана добавляют по капле 7,9 мл 30%-ного водного раствора формальдегида, затем раствор 6,3 г дексагидроазепина в 30 мл диметоксиэтана. Нагревают до 70^oC в течение 1 ч 30 мин, а затем оставляют на ночь при помешивании при температуре окружающей среды. Реакционную среду концентрируют в вакууме, извлекают маслянистый остаток с помощью простого эфира, трижды промывают водой, высушивают на сульфате магния и выпаривают в вакууме. Растворяют полученное масло в 500 мл простого эфира и барботируют газообразным хлористым водородом. Отжимают образовавшийся осадок, промывают простым эфиром и сушат. Получают 14,5 г искомого продукта, F = 190-200^oC (температура плавления).

Пример 8
Хлоргидрат цис(гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифенил-4-ил)-1-пропена-1 (SR 49430A)
Растворяют 5 г соединения, полученного в примере 7, в 70 мл этилацетата и 40 мл метанола, добавляют 1 г палладия на сульфате бария и помещают на одну ночь в водородную среду при атмосферном давлении. Фильтруют катализатор, промывают метанолом, затем выпаривают досуха. Получают 3,3 г искомого продукта с температурой плавления F = 180 - 181^oC.

Пример 9
Хлоргидрат (гексагидроазепин-1-ил)-1-бифенил-4-ил)-3-пропана) (SR 49431A)
Растворяют 5 г соединения, полученного в примере 7 в 100 мл метанола, добавляют 1 г палладия на угле и помещают в водородную среду при атмосферном давлении на одну ночь. Фильтруют катализатор, промывают метанолом и выпаривают досуха. Получают 4,53 г искомого продукта с температурой плавления F = 194 - 195^oC.

Были проведены сравнительные биологические испытания по специфическому связыванию с рецепторами сигма согласно описанному выше тесту на смещение лиганд на уровне оболочек мозга крыс.

В качестве сравнения исследовались:
- соединение по примеру 5 американского патента F-4-104383 (4-(3-диэтиламино-транспропен-1-ил)-бифенил),
- соединение по примеру 1 указанного американского патента A-4-104383 (3-хлор-4-циклогексил-1-(3-диэтиламино-транспропен-1-ил)бензол).

- соединение по примеру 4 этого американского патента А-4 104383 (3-хлор-4-циклогексил-1-(3-пирролино-транспропен-1-ил)бензол).

Цифры, приведенные в таблице 2, подтверждают, что соединения согласно изобретению проявляют более высокое и/или более специфическое связывание с рецепторами сигма.

Примеры фармацевтических композиций
Композиция 1
Соединение А - 1,0 мг
Моногидрат лактозы (экстра-мелкие кристаллы) - Достат. кол-во
Модифицированный крахмал кукурузу - 158,0 мг
Коллоидная безводная двуокись кремния - 2,6 мг
Стеарат магния - 1,3 мг
Для одной желатиновой капсулы, заполненной до - 525,0 мг
Композиция 2
Соединение А - 5,0 мг
Моногидрат лактозы (экстра-мелкие кристаллы) - Достат. кол-во
Модифицированный крахмал кукурузы - 158,0 мг
Коллоидная безводная двуокись кремния - 2,6 мг
Стеарат магния - 1,3 мг
Для одной желатиновой капсулы, заполненной до - 525,0 мг
Композиция 3
Соединение А - 10,0 мг
Моногидрат лактозы (экстра-мелкие кристаллы) - Достат.кол-во
Модифицированный крахмал кукурузы - 158,0 мг
Коллоидная безводная двуокись кремния - 2,6 мг
Стеарат магния - 1,3 мг
Для одной желатиновой капсулы, заполненной до - 525,0 мг
Композиция 4
Соединение А - 40,0 мг
Моногидрат лактозы (экстра-мелкие кристаллы) - Достат. кол-во
Модифицированный крахмал кукурузы - 100,0 мг
Коллоидная безводная двуокись кремния - 2 мг
Стеарат магния - 2 мг
Для одной желатиновой капсулы, заполненной до - 400,0 мг
Соединение А - хлоргидрат цис 3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексил-фенил)-1-пропена.

Изобретение относится к новым производным N-замещенных гексагидроазепинов общей формулы (I), в которой А - группа, выбранная из -COCH₂-, -CH(OH)-CH₂-, -СН=СН-(цис), -C≡C-, X означает водород, галоген, Y - означает циклогексил; или Х означает водород, а Y означает фенил, при условии, что если Y означает циклогексал, а Х - это водород, то А отличается от группы -CH(OH)-CH₂-, если Y означает фенил, то А отличается от группы -CH(OH)-CH₂- или от -CO-CH₂-, а также к их солям с минеральными или органическими кислотами. Соединения (I) обладают антипсихотической активностью при низкой токсичности и могут найти применение в медицине для лечения психических расстройств. Соединения (I) получают из гексагидроазепина, формальдегида и производного бензола. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей антипсихотической активностью, которая содержит в качестве активного начала соединение формулы (I) в эффективном количестве. 3 c. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Производные N-замещенных гексагидроазепинов общей формулы I

в которой A - группа, выбранная из -CO-CH₂-, -CH(OH)-CH₂-, -CH=CH-(цис), -C≡C-;
X - водород или галоген;
Y - циклогексил;
или X означает водород, а Y означает фенил, при условии, что, если Y означает циклогексил, а X - это водород, то A отличается от группы -CH(OH)-CH₂; если Y означает фенил, то A отличается от группы -CH(OH)-CH₂- или от -CO-CH₂-
а также их соли с минеральными или органическими кислотами. 2. Производные по п.1, представляющие собой аддитивные фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I. 3. Производные по п.1 формулы I, отличающиеся тем, что Y означает циклогексил. 4. Хлоргидрат цис 3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексил-фенил)-1-пропена. 5. Производное по п.1 формулы I, отличающееся тем, что Y означает фенил. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное гексагидроазепина формулы I

в которой A - группа, выбранная из -CO-CH₂-, -CH(OH)-CH₂-, -CH=CH-(цис), -C≡C-;
X - водород или галоген;
Y - циклогексил;
или X означает водород, а Y означает фенил при условии, что, если Y означает циклогексил, а X - это водород, то A отличается от группы -CH(OH)-CH₂; если Y означает фенил, то A отличается от группы -CH(OH)-CH₂- или от -CO-CH₂-
или одну из его солей с минеральными или органическими кислотами, в эффективном количестве. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она находится в форме единичной дозы, в которой активное начало находится в смеси с фармацевтическим эксципиентом. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит 0,5 - 1000 мг активного начала формулы I на единичную дозу.