Изобретение относится к новым 4-замещенным 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинам, обладающим нейротропной и нейрозащитной активностью, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, в которых они присутствуют.
В публикации ЕР 0458696 описано применение 1-(2-нафтилэтил)4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарств для лечения церебральных и нейронных заболеваний.
В публикации WO 93/11107 предложены пиперидины и тетрагидропиридины с защитной активностью при поражениях, обусловленных гипоксическими/ишемическими состояниями.
В настоящем изобретении установлено, что некоторые фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, замещенные фенильной или пиридильной группой, обладают нейротропным действием на нервную систему, которое подобно действию фактора роста нерва (ФРН), и могут восстанавливать функцию клеток, которые повреждены или проявляют аномалии в своих физиологических функциях.
В соответствии с этим один из объектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I):
где Y представляет собой -CH- или -N-;
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена или CF3, (C3-C4)-алкил или (C1-C4)-алкоксигруппу;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или CF3, (C3-C4)-алкил или (C1-C4)-алкоксигруппу;
каждый из R3 и R4 представляет собой атом водорода или (C1-C3)-алкил;
заместитель X представляет собой:
(a) (C3-C6)-алкил, (C3-C6)-алкоксигруппу, (C3-C7)-карбоксиалкил, (C1-C4)-алкоксикарбонил-(C3-C6)-алкил, (C3-C7)-карбоксиалкокси- или (C1-C4)-алкоксикарбонил-(C3-C6)-алкоксигруппу;
(b) заместитель, выбранный из группы, включающей (C3-C7)-циклоалкил, (C3-C7)-циклоалкокси, (C3-C7)-циклоалкилметил, (C3-C7)-циклоалкиламиногруппу и циклогексенил, причем указанные заместители могут быть возможно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, (C1-C4)алкокси, карбоксильной, (C1-C4)-алкоксикарбонильной, амино- или моно- или ди-(C1-C4)-алкиламиногруппой; или
(с) заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, фенокси, фениламино, N-(C1-C3)-алкилфениламино, фенилметил, фенилэтил, фенилкарбонил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфинил и стирил, причем указанные заместители могут быть замещены по фенильной группе одним или более заместителями, выбранными из галогена, CF3, (C1-C4)-алкильной, (C1-C4)-алкокси-, циано-, аминогруппы, моно- или ди-(C1-C4)-алкиламино-, (C1-C4)-ациламино-, карбоксильной, (C1-C4)алкоксикарбонильной, аминокарбонильной группы, моно- или ди-(C1-C4)-алкиламинокарбонильной группы, амино-(C1-C4)-алкильной, гидрокси-(C1-C4)-алкильной или галоген-(C1-C4)-алкильной группы,
к их солям и сольватам, а также к их четвертичным аммониевым солям.
В настоящем описании термином "(C1-C3)-алкил" обозначают метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы.
Термин "(C1-C4)-алкил" обозначает метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.
Под термином "(C3-C6)-алкил" подразумевается насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.д.
Под термином "алкокси" следует понимать гидроксильную группу, замещенную алкильной, алкенильной или алкинильной группой.
Если заместитель X представляет собой фенильную группу, то используют название бифенильного радикала в соответствии с правилами номенклатуры ИЮПАК, то есть нумерация положений двух колец следующая:
а радикалы, имеющие такую структуру, называются следующим образом:
1) бифенил-4-ил; 2) бифенил-3-ил; 3) бифенил-2-ил.
Соединения формулы (I), в которых заместитель X расположен в положении 4 фенильной группы, их соли, особенно те, которые являются фармацевтически приемлемыми, их сольваты и их четвертичные аммониевые соли являются особенно полезными соединениями.
Одну из предпочтительных групп соединений формулы (I), в которых заместитель X представляет собой набор заместителей (c), составляют соединения, в которых фенил замещен 1-3 атомами галогена, 1-3 CF3-группами, 1-3(C1-C4)-алкильными, 1-3(C1-C4)алкокси-, 1-3 циано-, 1-3 аминогруппами, 1-3 моно- или ди-(C1-C4)-алкиламиногруппами, 1-3 (C1-C4)-ациламиногруппами, 1-3 карбоксильными группами, 1-3 (C1-C4)-алкоксикарбонильными, 1-3 аминокарбонильными группами, 1-3 моно- или ди-(C1-C4)алкиламинокарбонильными группами, 1-3 амино-(C1-C4)-алкильными, 1-3 гидрокси-(C1-C4)-алкильными или 1-3 галоген-(C1-C4)-алкильными группами.
Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которых заместитель Y представляет собой -CH-, а заместитель R1 представляет собой CF3.
Еще одна предпочтительная группа включает соединения формулы (I), в которых заместитель Y представляет собой атом азота, а заместитель R1 - атом хлора.
В соответствии с настоящим изобретением особенно полезными являются следующие соединения:
1-[2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[(2S)-2-(4-изобутилфенил)пропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[(2R)-2-(4-изобутилфенил)пропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-изобутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-изобутилфенил)-2-метилпропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин,
1-[2-(4-изопропилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(3'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(2'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4'-фторбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(3'-трифторметилбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-циклогексилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(бифенил-4-ил)-2-этил]-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(бифенил-4-ил)-2-метилпропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-феноксифенил)-2-этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-бензилфенил)-2-этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-н-бутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(бифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-н-бутоксифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-(3-этоксикарбонилпропокси)фенил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(бифенил-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(2,3'-дихлорбифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(3-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(3', 5'-дихлорбифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(2', 4'-дихлорбифенил-4-ил)этил] -4-3-трифторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(2-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(2-фторбифенил-4-ил)пропил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(4-метоксибифенил-3-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(4'-метоксибифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(4'-гидроксибифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(4'-этоксикарбонилбутоксибифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(бифенил-3-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(3'-хлор-4'-фторфенил-4-ил)этил] 4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
1-[2-(2'-трифторметилбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(3,4-диизобутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(3,4-дипропилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(4-циклогексилфенил)этил]-4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин;
1-[2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин
и их соли.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), их солей сольватов и их четвертичных аммониевых солей, в соответствии с которым
(а) арил-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (II):
где Y и R1 принимают определенные выше значения, реагирует с соединением формулы (III):
где R2, R3, R4 и X принимают определенные выше значения, a L представляет удаляемую группу, такую, например, как атом хлора, брома или йода, метансульфонилокси-, пара-толуолсульфонилокси- или трифторметилсульфонилоксигруппу; и
(b) полученное соединение формулы (I) выделяют и необязательно превращают в соль, сольват или в его четвертичную аммониевую соль.
Реакцию проводят в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя.
В качестве органического растворителя предпочтительно используют алифатические спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или н-пентанол, а также возможно использование других растворителей, таких, как гексан, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонитрил, пиридин и им подобные.
Реакцию целесообразно проводить в присутствии основного агента, такого, как карбонат щелочного металла или триэтиламин, особенно в случае, когда заместитель L представляет собой атом галогена.
Температура реакции может варьироваться от комнатной (приблизительно 20oC) до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, при этом время реакции изменяется соответственно. В общем случае реакция завершается через 6-12 часов кипячения с обратным холодильником и конечный продукт может быть выделен обычными методами в виде свободного основания или в виде соли, причем свободное основание необязательно превращают в соль простым солеобразованием в органическом растворителе, таком, как спирт, предпочтительно в этаноле или изопропаноле, эфир типа 1,2-диметоксиэтана, этилацетат, ацетон или углеводород типа гексана.
С другой стороны, соединения формулы (I), в которых заместитель Y представляет собой -CH-, их соли, сольваты или их четвертичные аммониевые соли, могут быть получены способом, в соответствии с которым
(а) соединение формулы (IV):
где R1 принимает определенные выше значения, взаимодействует с функциональным производным кислоты формулы (V):
где R2, R3, R4 и X принимают определенные выше значения, (b) восстанавливают карбонильную группу соединения (VI):
(c) дегидратируют промежуточный пиперидинол формулы (VII):
(d) полученное соединение формулы (I) выделяют и необязательно превращают в соль, сольват или в его четвертичную аммониевую соль.
Реакцию стадии (а) удобно проводить в среде органического растворителя при температуре от -10oC до температуры кипения с обратным холодильником.
Приемлемыми функциональными производными кислоты формулы (V), которые могут быть использованы, являются свободная кислота [необязательно активированная, например, бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино) фосфоний-гексафтор-фосфатом (BOP)], ангидрид, смешанный ангидрид, активированный эфир или галогенангидрид кислоты, предпочтительно бромангидрид. Из активированных эфиров наиболее предпочтителен пара-нитрофениловый эфир, однако также могут быть использованы метоксифениловый, тритиловый, бензгидриловый и подобные им эфиры.
Температура реакции может варьироваться от -10oC до температуры кипения с обратным холодильником, но в общем случае реакцию проводят при комнатной температуре или при 30-50oC. Может быть предпочтительным проведение реакции на холоду, если она является экзотермичной, как, например, в случае использования хлорида в качестве функционального производного кислоты формулы (V).
В качестве растворителей для реакции предпочтительно использовать галогенированные растворители, такие, как метиленхлорид, дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлороформ и им подобные, или спирты, такие, как метанол или этанол, однако возможно использование других органических растворителей, совместимых с реагентами, например, диоксана, тетрагидрофурана или углеводородов, такого, как гексан.
Реакцию целесообразно проводить в присутствии акцепторов протонов, таких, как карбонат щелочного металла или триэтиламин.
Стадия восстановления (b) может быть проведена с помощью подходящих восстанавливающих агентов, таких, как борановые комплексы, например, боран/диметилсульфид, гидрида алюминия или комплекса литийалюминийгидрида, в инертном органическом растворителе при температуре от 0oC до температуры кипения с обратным холодильником с использованием обычных методик.
Под "инертным органическим растворителем" подразумевается растворитель, который не оказывает воздействия на реакцию. Примерами таких растворителей являются простые эфиры типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана или 1,2-диметоксиэтана.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию проводят с использованием избытка борана/диметилсульфида по отношению к исходному соединению (VI) при кипячении с обратным холодильником, необязательно в инертной атмосфере. Восстановление обычно завершается через несколько часов.
Стадия дегидратации (c) легко осуществима, например, при использовании смеси уксусной и серной кислот при температуре от комнатной до температуры кипячения с обратным холодильником используемого растворителя.
В предпочтительном варианте реакцию стадии (c) проводят в смеси уксусной и серной кислот в объемном соотношении 1/3 при нагревании реакционной смеси при температуре приблизительно 110oC в течение 1-3 часов.
Требуемое соединение выделяют обычными методами в виде свободного основания или соли. Свободное основание может быть превращено в соль простым солеобразованием в органическом растворителе, таком, как спирт, предпочтительно в этаноле или изопропаноле, эфир типа 1,2-диметоксиэтана, этилацетат, ацетон или углеводород типа гексана.
Полученное соединение формулы (I) выделяют обычными методами и необязательно превращают в кислотно-аддитивную соль или, если в молекуле имеется кислотная группа, амфотерная природа соединения позволяет выделять соли либо с кислотами, либо с основаниями.
Соединения формул (VI) и (VII), которые вместе могут быть представлены формулой (i):
где заместители R1, R2, R3, R4, X и Y принимают определенные выше значения, а фрагмент W представляет собой метиленовую или карбонильную группу - ключевые промежуточные вещества в синтезе соединений формулы (I) - являются новыми соединениями и составляют еще один объект настоящего изобретения.
Если соли соединения формулы (I) получены для введения в лекарственные средства, используемые кислоты и основания должны быть фармацевтически приемлемыми. Если соли соединения формулы (I) получены с другой целью, например, для улучшения очистки продукта или для проведения анализа, то могут быть использованы любые кислоты и основания.
Примерами солей с фармацевтически приемлемыми основаниями являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, кальций или магний, и соли с органическими основаниями, такими, как амины, основные аминокислоты (лизин, аргинин, гистидин), трометамол, N-метилглутамин и т.д.
Примерами солей с фармацевтически приемлемыми кислотами являются соли минеральных кислот, такие, как гидрохлорид, гидробромид борат, фосфат, сульфат, гидросульфат и гидрофосфат, и соли с органическими кислотами, такие, как цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталин-2-сульфонат, пикрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, изэтионат, α-кетоглутарат, α-глицерофосфат, глюкозил-1-фосфат и т.д.
Исходные амины формулы (II), где заместитель Y представляет собой -CH-, являются описанными соединениями и могут быть получены методами, которые используются при получении известных соединений.
Исходные амины формулы (II), где заместитель Y представляет собой N, могут быть получены реакцией соответствующего 2-галогенпиридина формулы (p):
с 1,2,3,6-тетрагидропиридином формулы (q):
где Po представляет собой защитную группу, такую, как бензильная группа, a Z представляет собой заместитель, позволяющий осуществлять нуклеофильное замещение галогена в пиридине. Примерами таких заместителей являются триалкилстаннаты, такие как трибутилстаннат, или реактивы Гриньяра.
3атем в подходящих условиях снимают защитную группу 1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина.
Амины приведенной ниже формулы (II'):
где заместитель R'1 представляет собой атом галогена, CF3, (C3-C4)-алкил или (C1-C4)-алкокси, и их соли являются новыми соединениями и составляют еще один объект настоящего изобретения. Соединения формулы (III) могут быть получены
- либо восстановлением кислот формулы (V) до спирта и превращением гидроксильной группы в уходящую группу;
- либо получением соединения формулы (III), где R3=R4=H, реакцией соответствующего бензола формулы (r):
где заместители R2 и X принимают определенные выше значения, с ацилгалогенидом формулы L-CH2-CO-Hal в присутствии кислоты Льюиса по хорошо известной реакции Фриделя-Крафтса и восстановлением полученного кетона формулы (s):
хорошо известными из литературы методами.
В общем случае кислоты формулы (V) являются соединениями, описанными в литературе. Большое число этих соединений описано в качестве противовоспалительных препаратов, примерами которых являются гексапрофен, тетрипрофен, алкофенак, бутипрофен, мексопрофен, ибуфенак, ибупрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенклофенак и т.д.
Исходные соединения (III) и (V), в которых X представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, также могут быть получены оригинальным способом, в соответствии с которым реакцию Судзуки проводят в водной среде по новому способу, который составляет еще один объект настоящего изобретения.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу получения бифенильных производных реакцией конденсации фенильных производных, замещенных уходящей группой, с бензолбороновыми кислотами в присутствии катализатора, сильного основания и катализатора межфазного переноса.
Настоящее изобретение, следовательно, также относится к способу получения соединений приведенной ниже формулы (t):
где бензол может быть необязательно замещен, а заместитель X' представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями из числа атома галогена, CF3, (C1-C4)-алкильной, (C1-C4)-алкокси-, циано-, аминогруппы, моно- или ди-(C1-C4)-алкиламино-, (C1-C4)-ациламино-, карбоксильной, (C1-C4)-алкоксикарбонильной, аминокарбонильной группы, моно-или ди-(C1-C4)-алкиламинокарбонильной группы, амино-(C1-C4)-алкильной, гидрокси-(C1-C4)-алкильной или галоген-(C1-C4)-алкильной группы, и этот способ включает взаимодействие соединения формулы (w):
где бензол может быть необязательно замещен, a L' представляет собой удаляемую группу, принимающую определенные для заместителя L значения, с бензолбороновой кислотой формулы X'-B(OH)2, где заместитель X' принимает определенные выше значения, в водной среде в присутствии палладиевой соли, сильного основания и катализатора межфазного переноса.
Более конкретно, в соответствии с одним из своих предпочтительных признаков, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (t'):
где заместители R2, R3, R4 и X' принимают определенные выше значения, а заместитель G представляет собой карбоксильную группу или группу L-CH2-, в которой заместитель L представляет собой определенную выше удаляемую группу, и этот способ включает взаимодействие соединения формулы (w'):
где заместители R2, R3, R4, G и L' принимают определенные выше значения, с бензолбороновой кислотой формулы X'-B(OH)2, где заместитель X' принимает определенные выше значения, в водной среде в присутствии палладиевой соли, сильного основания и катализатора межфазного переноса.
Предпочтительными удаляемыми группами L' являются атом брома и трифторметилсульфонилокси-группа.
Предпочтительной палладиевой солью является ацетат палладия.
Примеры сильных оснований, которые могут быть использованы, включают гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, такие, как гидроксид или карбонат натрия, или гидроксид или карбонат калия. В качестве катализаторов межфазного переноса могут быть использованы тетраалкиламмонийгалогениды, причем особенно предпочтительным является тетрабутиламмонийбромид.
Реакция хорошо проходит при нагревании в интервале температур от 30oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, особенно в интервале температур 50-80oC, особенно при температуре приблизительно 70oC.
Реакция завершается быстро, обычно за несколько часов, в зависимости от рабочей температуры.
Соединения формулы (t') и кислоты формулы X'-B(OH)2 известны из литературы или могут быть получены методами, аналогичными методам, используемым для получения известных соединений. Тем не менее в экспериментальную часть настоящего описания включены синтетические Примеры.
Активность соединений формулы (I) в отношении нервной системы показана в опытах in vivo с использованием методов, описанных в публикации ЕР 0458696, а для оценки восстановления функции нервных клеток проведен опыт по восстановлению in vitro с использованием нервных клеток, выделенных из вскрытой септальной области эмбрионов крыс.
В частности, септальную область 17-18-ти дневных эмбрионов крыс удаляют в стерильных условиях под препаровальной лупой и затем рассекают в среде тирозин/ЭДТУ/. Клеточную суспензию помещают в колбу с культурой в среду DME/Ham's F12 (об. : об.) (Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/Питательная смесь Хэма F12 - R.G. Ham, Proc. Natl. Sci., 1965, 53:288), которая содержит 5% телячьей сыворотки и 5% лошадиной сыворотки, и выдерживают при 37oC в течение 90 минут. Такая обработка дает возможность исключить клетки, которые не являются нервными клетками.
3атем нейробласты вносят в лунки титровального планшета из расчета 17 · 104 клеток/см2 в бессывороточную среду, содержащую DME/Ham's F12 с селеном (30 нМ) и трансферрином (1,25 мкМ). Каждую лунку вначале обрабатывают поли-L-лизином. 3асеянные планшеты помещают в термостат (37oC, 5% CO2).
Испытуемые соединения растворяют в ДМСО и при необходимости разбавляют культуральной средой.
Нейробласты выдерживают в течение 4 дней в планшетах, содержащих испытуемое соединение или соответствующий растворитель, без обмена среды.
Через 4 дня среду заменяют тетразолиевой солью, растворенной в культуральной среде (0,15 мг/мл). Клетки затем выдерживают в термостате при 37oC в течение 4 часов. Митохондриальные сукцинат-дегидрогеназы живых клеток восстанавливают до формазанового голубого, оптическую плотность которого измеряют при 540 нм после растворения в ДМСО; указанная плотность имеет линейную корреляцию с числом живых клеток (Manthorpe et al., Dev.Brain Res., 1988, 25:191-198).
Различия между группами, содержащими испытуемые соединения и контрольные образцы, оценивают с помощью статистического анализа с использованием двуххвостового теста Даннета.
В указанном тесте соединения формулы (I) проявляют такую же активность или являются более активными, чем соединения, описанные в публикации ЕР 0458696, причем эффективность некоторых соединений формулы (I) с точки зрения восстановления функции нервных клеток в два раза выше, чем эффективность соединения A, описанного в указанной публикации.
Благодаря такой высокой нейрозащитной активности и низкой токсичности, которая совместима с применением в качестве лекарства, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, сольваты и четвертичные аммонийные соли могут быть использованы для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или профилактики всех заболеваний, при которых имеет место разрушение нервных клеток. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы или отдельно, или при совместном применении, или в сочетании с другими активными ингредиентами, воздействующими на центральную нервную систему, например, селективными М1 холиномиметиками, антагонистами NMDA или ноотропики, такие, как пирацетам, особенно при следующих показаниях: расстройства памяти, сосудистая деменция, постэнцефалические расстройства, постинсультные расстройства, посттравматические синдромы вследствие черепного травматизма, заболевания, возникающие при церебральной гипоксии, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, субкортикальное слабоумие, такое, как хорея Хантингтона и болезнь Паркинсона, слабоумие, вызванное СПИДом, невропатия, возникающая при заболевании или повреждении симпатических или сенсорных клеток, заболевания мозга, такие, как церебральный отек, спинномозговые вырождения и вырождения двигательных нейронов, такие, как, например, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко).
В соответствии с другими признаками настоящее изобретение относится к способу лечения указанных выше заболеваний, которое заключается в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения отдельно или в смеси с обычными фармацевтическими носителями.
Соединения изобретения могут быть введены перорально, парентерально, подъязычно или трансдермально. Количество активного соединения, которое должно быть введено при лечении церебральных или нейронных заболеваний с помощью способа настоящего изобретения, зависит от природы и серьезности заболевания, которое необходимо лечить, и веса пациентов. Тем не менее, предпочтительная стандартная доза обычно составляет от 0,5 до 700 мг продукта, предпочтительно от 2 до 300 мг, и предпочтительно от 5 до 150 мг, например, между 5 и 50 мг, а именно: 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 мг. Эти стандартные дозы будут обычно назначаться один или несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 5 раз в день, и предпочтительно 1-3 раза в день, причем полная доза для человека меняется от 1 до 1400 мг в день и преимущественно от 2 до 900 мг в день, например, от 3 до 500 мг, и обычно от 10 до 300 мг в день.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального или ректального введения активный ингредиент может быть введен животному или человеку для лечения названных выше заболеваний в стандартных формах для введения или отдельно, например, в лиофилизированной форме, или в смеси с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие стандартные формы включают формы для перорального применения, такие, как таблетки, которые могут быть разделяемыми, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии, которые могут быть применены перорально, формы для подъязычного или трансбуккального введения, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для локального применения и формы для ректального применения.
При получении твердых композиций в форме таблеток основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем, таким, как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и др. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другим подходящим веществом; кроме того, они могут быть обработаны так, чтобы получить пролонгированное или задержанное проявление активности, или так, чтобы они непрерывно высвобождали определенное количество активного ингредиента.
Препараты в форме желатиновых капсул получают смешением активного ингредиента с разбавителем и заполнением полученной смесью твердых или мягких желатиновых капсул.
Препараты в форме сиропа или эликсира могут содержать активный ингредиент в смеси с подслащивающим агентом, который предпочтительно не содержит калорий, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептиков, добавками, корригирующими вкус и запах, и подходящим красителем.
Вододиспергирующиеся гранулы или порошки могут содержать активный ингредиент, смешанный с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или с суспендирующими агентами, такими, как поливинилпирролидон, а также с подслащивающими агентами или добавками, корригирующими вкус.
Ректальное введение эффективно при использовании свечей, которые готовят с использованием связующих веществ, расплавляющихся при ректальной температуре, например, кокосового масла или полиэтиленгликолей.
Парентеральное введение эффективно при использовании водных суспензий, солевых растворов или стерильных растворов или растворов для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Активные ингредиенты могут также быть приготовлены в виде микрокапсул с одним или несколькими носителями или добавками, если необходимо.
В фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением активный ингредиент может также находиться в виде комплекса включения с циклодекстринами, простыми эфирами или сложными эфирами.
Ниже приведены Примеры, которые более подробно иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
СИНТЕ3 1
2-Трифторметилбензолбороновая кислота
В атмосфере аргона смешивают 1,36 мл (0,01 ммоля) 2-бромтрифторметилбензола и 10 мл безводного диэтилового эфира. Смесь охлаждают до 0oC, добавляют 7 мл BuLi (1,6 М раствор в гексане) и выдерживают при 0oC в течение 2 часов, после чего переносят в охлажденный до -78oC раствор 3 мл триизопропилбората (0,0125 моля) в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота.
Смесь выдерживают при -78oC в течение 3 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи, выливают в 1 н. водный раствор соляной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении.
Остаток обрабатывают гексаном, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 0,7 г названного соединения. Т.пл. 140-143oC.
СИНТЕ3 2
3-Хлорбензолбороновая кислота
Названное соединение получают по методике, аналогичной методике, описанной в Синтезе 1, с использованием 3-бромхлорбензола вместо 2-бромтрифторметилбензола. Т.пл. 176-178oC.
СИНТЕ3 3
(2-Хлор-4-метоксифенил)уксусная кислота
3а) 2-Хлор-4-метоксиацетофенон
К смеси 9,3 мл (0,13 моля) ацетилхлорида и 350 мл метиленхлорида при температуре 0oC добавляют 14,3 г (0,11 моля) 3-хлоранизола и перемешивают в течение 1 часа. 3атем при температуре 0oC добавляют 24 г (0,18 моля) хлорида алюминия и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов, после чего добавляют 20 мл 1н. соляной кислоты и 20 мл воды. Фазы разделяют, органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент циклогексанэтилацетат, 8:2), получают названное соединение.
3b) 4-(2-Хлор-4-метоксибензилтиокарбонил)морфолин
Смесь 5,52 г (0,03 моля) продукта предыдущей стадии, 7,1 мл морфолина и 1,15 г серы нагревают при температуре 130oC в течение 4 часов. К смеси добавляют 1н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Фазы разделяют, органический слой сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывают 2,5 мл этилацетата, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают названное соединение. Т.пл. 100-102oC.
3с) (2-Хлор-4-метоксифенил) уксусная кислота
Смесь 6,6 г продукта предыдущей стадии. 35 мл этанола и раствор 3 г гидроксида натрия в 55 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную массу промывают диэтиловым эфиром, водный раствор подкисляют 1н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение. Т.пл. 115-117oC.
СИНТЕ3 4
(2-Хлор-4-гидроксифенил) уксусная кислота
Раствор 1,6 г (8 ммолей) (2-хлор-4-метоксифенил)уксусной кислоты, полученной в соответствии с методикой Синтеза 3, в 13 мл бромистоводородной кислоты (48% водный раствор) кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. По охлаждении добавляют гидроксид аммония до щелочной реакции и смесь экстрагируют метиленхлоридом. От водной фазы отгоняют воду, остаток несколько раз промывают этанолом, получают названное соединение.
ПРИМЕР 1
Хлоргидрат 1-[2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
1a) Этил-2-(4-изобутилфенил) пропионат
Через раствор 50 г (0,242 моля) 2-(4-изобутилфенил) пропионовой кислоты в 700 мл абсолютного этанола в течение одного часа пропускают газообразный хлористый водород и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Растворитель упаривают, остаток помещают в этилацетат, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
1b) 2-(4-Изобутилфенил) пропиловый спирт
К суспензии 9,55 г литийалюминийгидрида в 50 мл диэтилового эфира при температуре 20oC добавляют раствор 59 г (0,25 моля) соединения предыдущей стадии в 450 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляют раствор 60 мл 95%-ного этанола в 60 мл воды для разрушения непрореагировавшего гидрида, что вызывает саморазогрев. Образовавшиеся соли отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
1с) 2-(4-Изобутилфенил) пропил метансульфонат
Смесь 15,5 г (0,08 моля) соединения предыдущей стадии. 100 мл метиленхлорида и 24,2 г (0,1774 моля) триэтиламина охлаждают до температуры 0-5oC и добавляют раствор 12,9 г (0,1774 моля) метилхлорида в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, раствор промывают 1н. соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
1d) Хлоргидрат 1-[2-(4-изобутилфенил) пропил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 2,63 г (0,01 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина и 4 г (0,01 моля) 2-(4-изобутилфенил)-1- (метилсульфонилокси) пропана в 40 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 8:2). Хлоргидрат продукта в виде масла получают обработкой раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывают и кристаллизуют из ацетона. Т.пл. 190-192oC.
ПРИМЕР 2
Хлоргидрат 1-[(2S)-2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
2a) 1-[(2S)-2-(4-Изобутилфенил) пропионил]-4-гидрокси- 4-(3-трифторметилфенил) пиперидин
Смешивают 2,06 г (0,01 моля) (2S)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, 35 мл метиленхлорида, 2,09 г (0,015 моля) триэтиламина, 2,45 г (0,01 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидинола и 4,42 г (0,01 моля) бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино) фосфоний-гексафторфосфата (ВОР) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К смеси добавляют этилацетат, промывают водой, 1н. соляной кислотой, водой, 1н. раствором гидроксида натрия и вновь водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт в виде масла очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетатциклогексан, 9:1), выделяют 3,3 г названного соединения. Т.пл. 123-125oC [ α
2b) Хлоргидрат 1-[(2S)-2-(4-изoбутилфенил) пропил]-4- гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидина
Смесь 3,0 г (0,0069 моля) продукта предыдущей стадии и 30 мл тетрагидрофурана нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют раствор 2,09 мл (0,02 моля) борандиметилсульфида в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, раствор охлаждают до 10-15oC и осторожно по каплям добавляют 15 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, затем в течение 30 минут при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водным разбавленным раствором аммиака. Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 3,0 г сырого продукта в виде масла. Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают названное соединение. Т.пл. 250-252oC α
2c) Хлоргидрат 1-[(2S)-2-(4-изобутилфенил)пропил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
К раствору 1,3 г (0,0023 моля) продукта предыдущей стадии в 10 мл уксусной кислоты добавляют 3 мл 96%-ной серной кислоты и смесь нагревают при 110oC в течение 2 часов. Смесь выливают в воду со льдом, добавляют концентрированный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 1,25 г сырого продукта в виде масла. Сырой продукт обрабатывают насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают названное соединение, которое перекристаллизовывают из ацетона. Т.пл. 223-225oC [ α
ПРИМЕР 3
Хлоргидрат 1-[(2R)-2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
3а) 1-[(2R)-2-(4 -Изобутилфенил)пропионил]-4-гидрокси- 4-(3-трифторметилфенил) пиперидин
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 2а, но с использованием (2R)-2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты. Т.пл. 122-124oC [ α
3b) Хлоргидрат 1-[(2R)-2-(4-изобутилфенил)пропил] -4- гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 2б, с использованием соединения стадии 3а. Т.пл. 257-260oC. [ α
3с) Хлоргидрат 1-[(2R)-2-(-4-изoбутилфенил)пропил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 2с, с использованием соединения стадии 3b. Т.пл. 224-226oC). [ α
ПРИМЕР 4
Хлоргидрат 1-[2-(4-изобутилфенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина
4а) 1-Бром-2-(4-изобутилфенил) этан
Смесь 5 г (0,0373 моля) изобутилбензола, 67 мл метиленхлорида и 9,86 г (0,0489 моля) бромацетилбромида охлаждают до 0-5oC и добавляют 5,75 г (0,0431 моля) хлорида алюминия. Смесь перемешивают при 0-5oC в течение одного часа и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученные 4,6 г (0,018 моля) масла смешивают с 9,7 мл (0,123 моля) трифторуксусной кислоты и 12,7 мл (0,0792 моля) триэтиламина и нагревают при 80oC в течение 4 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции, смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный в виде масла сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан), получают названное соединение. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан) R1=0,5.
4b) Хлоргидрат 1-[2-(4-изобутилфенил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 2,5 г (0,0095 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина, 50 мл бутанола, 3,94 г (0,0285 моля) измельченного безводного карбоната калия и 2,3 г (0,0095 моля) продукта предыдущей стадии кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переводят в хлоргидрат обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают 2,4 г названного соединения, которое кристаллизуют из изопропанола. Т.пл. 242-246oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1) Rf=0,6.
ПРИМЕР 5
Хлоргидрат 1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
5а) 1-Бром-2-(4-трет-бутилфенил) этан
Названное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 4а, но с использованием трет-бутилбензола вместо изобутилбензола. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан) Rf=0,6.
5b) Хлоргидрат 1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 4b, с использованием соединения со стадии 5а. Т.пл. 261-265oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1) Rf=0,7.
ПРИМЕР 6
Оксалат 1-[2-(4-изобутилфенил)-2-метилпропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
6а) 2-(4-Изобутилфенил)-2-метилпропионат
К раствору 5 г (0,00227 моля) этил 2-(4-изобутилфенил)пропионата (Пример 1а) в 50 мл ДМФ порциями добавляют 1,6 г (0,025 моля) гидрида натрия. Через 30 минут добавляют 3,2 мл (0,0375 моля) метилиодида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 5,7 г масла, которое смешивают с 5,7 г гидроксида калия, 35 мл воды и 35 мл абсолютного этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол упаривают при пониженном давлении, остаток промывают этилацетатом, водную фазу подкисляют соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение в виде полутвердого масла.
6b) 1-[2-(4-Изобутилфенил)-2-метилпропионат] -4- гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидин
Смешивают 2,86 г (0,013 моля) кислоты, полученной на предыдущей стадии, 45 мл метиленхлорида, 2,7 мл (0,0195 моля) триэтиламина, 3,18 г (0,013 моля) 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидина и 5,74 г (0,013 моля) ВОР и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, 1н. соляной кислотой, водой, 1н. раствором гидроксида натрия и вновь водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое кристаллизуют из изопропанола, получают 1,5 г названного соединения. Т. пл. 158-160oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 7: 3) Rf=0,4.
6с) Хлоргидрат 1-[2-(4-изобутилфенил)-2-метилпропил]-4- гидрокси-4-(3-трифторметилфенил) пиперидина
Смесь 2,78 г (0,00622 моля) продукта предыдущей стадии и 30 мл тетрагидрофурана нагревают до кипения и добавляют раствор 1,9 мл (0,0186 моля) боран/диметилсульфида в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, раствор охлаждают до 10-15oC, добавляют 15 мл метанола, перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, затем 30 минут при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток выливают в воду (15 мл), добавляют водный концентрированный раствор гидроксида аммония до щелочной реакции, смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 3 г сырого продукта в виде масла. Полученное масло обрабатывают насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают 1,4 г названного соединения. Т. пл. 263-265oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3) Rf=0,3 (основание).
6d) Оксалат 1-[2-(4-изобутилфенил)-2-метилпропил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 1,2 г (0,0025 моля) соединения предыдущей стадии, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл 96%-ной серной кислоты с обратным холодильником кипятят в течение 2 часов. Смесь выливают в воду со льдом, добавляют 20%-ный водный раствор гидроксида натрия до щелочного значения pH, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают масло. Масло обрабатывают раствором щавелевой кислоты в изопропаноле, получают названное соединение. Т.пл. 164-165oC.
ПРИМЕР 7
Хлоргидрат 1-[2-(4-изопропилфенил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
7а) 1-Бром-2-(4-изопропилфенил) этан
Смесь 4,6 г (0,030 моля) кумола, 50 мл метиленхлорида и 2,86 мл (0,033 моля) бромацетилбромида охлаждают до 0-5oC и добавляют 4 г (0,030 моля) хлорида алюминия. Смесь перемешивают при 0-5oC в течение одного часа и затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную массу выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают в вакууме. 8,5 г полученного масла смешивают с 19 мл (0,246 моля) трифторуксусной кислоты и 24,6 мл (0,154 моля) триэтилсилана и смесь нагревают при 80oC в течение 4 часов. К смеси затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочного значения pH, смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение (10 г).
7b) Хлоргидрат 1-[2-(4-изопропилфенил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 3,7 г (0,014 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина, 74 мл бутанола, 4,8 г (0,035 моля) измельченного безводного карбоната калия и 4 г (0,018 моля) продукта предыдущей стадии кипятят с обратным холодильником 5 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученное масло переводят в хлоргидрат обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают 2 г названного соединения, которое кристаллизуют из изопропанола. Т.пл. 262-263oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1) Rf=0,7.
ПРИМЕР 8
1-[2-(3'-Хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин
8a) 1-Бром-2-(3'-хлорбифенил-4-ил) этан
Смесь 5 г (0,026 моля) 3-хлорбифенила, 50 мл метиленхлорида и 6,95 г (0,034 моля) бромацетилбромида охлаждают до 0-5oC и добавляют 4 г (0,030 моля) хлорида алюминия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную массу выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают 1н. соляной кислотой, сушат сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Полученные 7 г масла смешивают с 12,1 мл (0,156 моля) трифторуксусной кислоты и 15,8 мл (0,0986 моля) триэтилсилана и выдерживают при 80oC в течение 4 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочного значения pH, смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия и сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
8b) 1-[2-(3'-Хлорбифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Смесь 2,63 г (0,010 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина, 80 мл бутанола, 3,5 г (0,025 моля) измельченного безводного карбоната калия и 2,63 г продукта предыдущей стадии кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Соли отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-циклогексан, 3: 7) Rf=0,5. Получают 2 г названного соединения. Т.пл. 85-87oC.
ПРИМЕР 9
Хлоргидрат 1-[2-(2'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
9a) 1-Бром-2-(2'-хлорбифенил-4-ил) этан
Названное соединение в количестве 8 г получают по методике, описанной в Примере 8а, с использованием 5г 2-хлорбифенила вместо 3-хлорбифенила.
9b) Хлоргидрат 1-[2-(2'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Сырой 1-[2-(2'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин получают по методике, описанной в Примере 8b, с использованием в качестве исходного соединения продукта стадии 9а. Полученный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-циклогексан, 2:8). Rf=0,5. Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, кристаллизуют из изопропанола, выделяют 5 г названного соединения. Т.пл. 227-230oC.
ПРИМЕР 10
1-[2-(4'-Хлорбифенил-4-ил) этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
10a) 1-Бром-2-(4'-(4-xлopбифенил-4-ил)этaн
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 8а, с использованием 5 г 4-хлорбифенила вместо 3-хлорбифенила.
10b) 1-[2-(4'-Хлорбифенил-4-ил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Названное соединение в сыром виде получают по методике, описанной в Примере 8b, с использованием в качестве исходного соединения продукта стадии 10а. Полученное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-циклогексан, 2:8). Rf=0,5. Получают 4 г названного соединения в виде твердого вещества белого цвета, которое кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 146-148oC.
ПРИМЕР 11
Хлоргидрат 1-[2-(4'-Фторбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
11а) 1-Бром-2-(4'-фторбифенил-4-ил)этан
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 8а, с использованием 4-фторбифенила вместо 3-хлорбифенила.
11b) Хлоргидрат 1-[2-(4'-фторбифенил-4-ил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Сырой 1-[2-(4'-фторбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают по методике, описанной в Примере 8b, с использованием в качестве исходного соединения со стадии 11а. Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором HCl в изопропаноле и кристаллизуют из изопропанола. Т. пл. 257-259oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1) Rf=0,5.
ПРИМЕР 12
Хлоргидрат 1-[2-(3'-Трифторметилбифенил-4-ил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 8, с использованием в качестве исходного соединения 3-трифторметилбифенила вместо 3-хлорбифенила. Т.пл. 229-233oC.
ПРИМЕР 13
Хлоргидрат 1-[2-(4-циклогексилфенил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
13а) 1-Бром-2-(4-циклогексилфенил) этан
Названное соединение в количестве 5,56 г получают по методике, описанной в Примере 8а, с использованием 10 г циклогексилбензола вместо 3-хлорбифенила.
13b) Хлоргидрат 1-[2-(4-циклогексилфенил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Сырой 1-[2-(4-циклогексилфенил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин получают по методике, описанной в Примере 8b, с использованием в качестве исходного соединения со стадии 13а. Его очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9:1). Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают 2,55 г названного соединения. Т.пл. 255-260oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3) Rf=0,5.
ПРИМЕР 14
Оксалат 1-[2-(бифенил-4-ил)-2-этил] -4-(4-фторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина
Смесь 1 г (0,0047 моля) 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 20 мл бутанола, 1,6 г (0,012 моля) измельченного безводного карбоната калия и 1,2 г 1-бром-2-(бифенил-4-ил) этана кипятят в течение 5 часов с обратным холодильником. Соли отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток в виде масла обрабатывают раствором щавелевой кислоты в ацетоне, получают названное соединение, которое кристаллизуют из этанола. Т.пл. 211-215oC. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1) Rf=0,6.
ПРИМЕР 15
Хлоргидрат 1-[2-(бифенил-4-ил)-2-метилпропил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
15a) Этил бифенил-4-илaцетaт
В 650 мл абсолютного этанола растворяют 45 г бифенил-4-илуксусной кислоты (0,212 моля). Через раствор в течение 1 часа пропускают газообразный хлористый водород и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол упаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 40 г названного соединения.
15b) α,α-Диметилбифенил-4-илуксусная кислота
В 100 мл диметилформамида растворяют 10,8 г (0,0449 моля) продукта предыдущей стадии, охлаждают до 0-5oC и небольшими порциями добавляют 5,04 г 55%-ного гидрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, вновь охлаждают до 0-5oC, добавляют по каплям 7,9 мл метилиодида и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в растворе 12 г гидроксида натрия в 70 мл воды и 70 мл 95%-ного этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, этанол упаривают при пониженном давлении, водную фазу промывают этилацетатом. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 8,2 названного соединения, которое кристаллизуют из 500 мл 50%-ного этанола. Т.пл. 152-157oC.
15с) 1-[2-(Бифенил-4-ил)-2-метилпропионил] -4- гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиперидин
Смешивают 3,6 г (0,015 моля) продукта предыдущей стадии, 60 мл метиленхлорида, 6,3 мл (0,045 моля) триэтиламина, 4,2 г (0,015 моля) хлоргидрата 4-(3-трифторметилфенил)-4-пиперидинола и 6,6 г (0,015 моля) ВОР и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, 1н. соляной кислотой, водой, 1н. раствором гидроксида натрия и вновь водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают масло, которое растворяют в этилацетате. К раствору добавляют силикагель, перемешивают в течение 15 минут, отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 6,3 г названного соединения.
15d) 1-[2-(Бифенил-4-ил)-2-метилпропил] -4-гидрокси-4- (3-трифторметилфенил) пиперидин
Смесь продукта предыдущей стадии и 70 мл безводного тетрагидрофурана нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и по каплям добавляют раствор 3,7 мл (0,039 моля) боран/диметилсульфида в 45 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, раствор охлаждают до 10-15oC и осторожно добавляют 15 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 15 мл воды, добавляют водный раствор аммиака до щелочной реакции. Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение, которое кристаллизуют из 50 мл метанола. Т.пл. 270-272oC.
15e) Хлоргидрат 1-[2-(Бифенил-4-ил)-2-метилпропил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смешивают 1,7 г (0,0035 моля) продукта предыдущей стадии, 14,6 мл ледяной уксусной кислоты и 4,4 мл 96%-ной серной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь выливают в воду со льдом, добавляют гидроксид натрия до щелочного значения pH и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывают насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают названное соединение. Т.пл. 238-240oC.
ПРИМЕР 16
Хлоргидрат 1-[2-(4-феноксифенил)-2-этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
16а) 1-Бром-2-(4-феноксифенил) этан
Смесь 3,31 г (0,038 моля) бромацетилбромида, 50 мл метиленхлорида и 5 г (0,029 моля) дифенилового эфира охлаждают до 0-5oC и добавляют 4,42 г (0,033 моля) хлорида алюминия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную массу выливают в смесь воды со льдом, фазы разделяют, органическую фазу промывают 1н. соляной кислотой, водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3). Из средней фракции выделяют 3,2 г 2-(4-феноксифенил)ацетилбромида. Полученное масло смешивают с 5,9 мл (0,077 моля) трифторуксусной кислоты и 7,7 мл (0,048 моля) триэтилсилана и нагревают при 80oC в течение 4 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и диэтиловый эфир, фазы разделяют, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 7 г названного соединения.
16b) Хлоргидрат 1-[2-(4-феноксифенил)-2-этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
Смесь 2,63 г (0,010 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина, 80 мл бутанола, 3,5 г (0,025 моля) измельченного безводного карбоната калия и 3,05 г (0,11 моля) продукта предыдущей стадии кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Соли отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-циклогексан, 3:7). Выделяют продукт с Rf≈0,5. Обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле получают хлоргидрат. Т.пл. 196-198oC.
ПРИМЕР 17
Хлоргидрат 1-[2-(4-бензилфенил)-2-этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина
17а) 1-Бром-2-(4-бензилфенил) этан
Смесь 2,7 г (0,030 моля) бромацетилбромида, 54 мл метиленхлорида и 4 г (0,0238 моля) дифенилметана охлаждают до 0-5oC и добавляют 3,7 г (0,0274 моля) хлорида алюминия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную массу выливают в смесь воды со льдом, фазы разделяют, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, смесь перемешивают, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 4,5 г 2-(4-бензилфенил)ацетилбромида. Полученный продукт смешивают с 8 мл трифторуксусной кислоты и 4,57 мл (0,048 моля) триэтилсилана и нагревают при 80oC в течение 4 часов. К смеси добавляют раствор бикарбоната натрия и диэтиловый эфир, фазы разделяют, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 6,5 г названного соединения, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9: 1). При этом отделяют первую фракцию, содержащую названное соединение.
17b) Хлоргидрат 1-[2-(4-бензилфенил)-2-этил] -(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Смесь 2,6 г (0,0098 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина, 80 мл бутанола, 3,4 г (0,0246 моля) измельченного безводного карбоната калия и 3 г продукта предыдущей стадии кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Соли отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-циклогексан, 3:7). Выделяют 2 г основания. Обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле получают названное соединение, которое кристаллизуют из ацетона. Т.пл. 169-172oC.
ПРИМЕР 18
Оксалат 1-[2-(4-н-бутилфенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина
18а) 1-Бром-2-(4-н-бутилфенил) этан
Названное соединение в количестве 2,5 г получают по методике, описанной в Примере 8а, с использованием 4,7 мл (0,030 моля) н-бутилбензола вместо 3-хлорбифенила. По тонкослойной хроматографии (элюент циклогексан) R1=0,4.
18b) Оксалат 1-[2-(4-н-бутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- -1,2,3,6-тетрагидропиридина
Сырой 1-[2-(4н-бутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин получают по методике, описанной в Примере 8b, с использованием в качестве исходного соединения со стадии 18а. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-циклогексан, 1:1). Оксалат получают обработкой раствором щавелевой кислоты в ацетоне, кристаллизуют из изопропанола, получают 1,18 г названного соединения. Т.пл. 162-165oC.
ПРИМЕР 19
1-[2-(Бифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин и его хлоргидрат
19а) Этил-бифенил-4-илaцетат
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 1а, с использованием бифенил-4-уксусной кислоты вместо 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты.
19b) Бифенилл-4-илэтиловый спирт
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 1b с использованием продукта стадии 19а. Т.пл. 75-80oC.
19с) 2-(Бифенил-4-ил)этил метансульфонат
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 1с, с использованием продукта стадии 19b. Т.пл. 75-77oC.
19d) 1-[2-(Бифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
Смесь 8,3 г (0,03 моля) продукта предыдущей стадии, 100 мл изопропанола, 12,8 мл (0,0915 моля) триэтиламина и 7,91 г (0,03 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 70 мл этилацетата. Смесь дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 1-[2-(бифенил-4-ил) этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, который кристаллизуют из 30 мл изопропанола. Т.пл. 114-116oC.
Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают названное соединение, которое кристаллизуют из 95%-ного этанола. Т.пл. 262-263oC.
ПРИМЕР 20
Хлоргидрат 1-[2-(4-н-бутоксифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
20а) 1-[2-(4-Гидроксифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропирядин и его хлоргидрат
Смесь 5,6 г (0,0211 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридина, 7,3 г (0,0528 моля) карбоната калия, 112 мл амилового спирта и 3,3 г (0,0211 моля) 4-гидроксифенетилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Соли отфильтровывают, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают 3 г названного соединения. Т.пл. 220-222oC.
20b) Хлоргидрат 1-[2-(4-н-бутоксифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 1 г (0,0029 моля) продукта предыдущей стадии в виде основания, 15 мл ДМСО и 150 мг (0,0038 моля) 60%-ного гидрида натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 0,4 мл (0,0038 моля) 1-бромбутана и 150 мг (0,001 моля) йодида калия, перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре и выливают в смесь воды со льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле, получают 500 мг названного соединения. Т.пл. 212-214oC.
ПРИМЕР 21
Хлоргидрат 1-[2-(4-(3-этоксикарбонилпропокси)фенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Синтез осуществляют в соответствии с методикой Примера 20b с использованием этил 4-бромбутирата вместо 1-бромбутана. Получают названное соединение, которое кристаллизуют из изопропанола. Т.пл. 204-205oC.
Элементный анализ; %C; %H; %N
вычислено: 62,71; 6,27; 2,81
найдено: 62,69; 6,34; 2,80
ПРИМЕР 22
1-[2-(Бифенил-4-ил)этил] -4-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3 6- тетрагидропиридин
22a) (1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)трибутилстаннат
Смесь 15,85 г (0,0837 моля) 1-бензил-4-пиперидона в 140 мл безводного диметоксиэтана и 25 г (0,0837 моля) трисилидразина (trisilidrazine) в 140 мл безводного диметоксиэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 420 мг безводного гексана и добавляют 420 мл безводного тетраметилэтилендиамина. Смесь охлаждают до -78oC и по каплям добавляют 156 мл н-бутиллития (0,25 моля) (1,6 М раствор в гексане). Через приблизительно 30 минут температуру поднимают до 0oC, перемешивают в течение 15 минут и добавляют 45 мл (0,167 моля) хлористого трибутилстанната. Через 1 час с большой осторожностью добавляют смесь воды со льдом, смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 70 г сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 95: 5), получают названное соединение в виде масла. Спектр 1H ЯМР, δ, м.д. (CDCl3): 0,84 (9Н, м, CH3), 1,19-1,58 (18Н, м, CH2-цепь), 2,31 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 3,02 (2Н, м), 3,56 (2Н, с, бензил метилен), 5,76 (1Н, м*), 7,14-7,18 (5Н, м, аром). * полосы сателлитов 3Jцис(1H-117Sn) и 3Jцис(1H-119Sn)
22b) 1-Бензил-4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
В 200 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота растворяют 18,5 г (0,04 моля) продукта предыдущей стадии. К полученному раствору добавляют 11,8 г (0,08 моля) 2,6-дихлорпиридина, 0,64 г Pd(II)(Ph3P)2Cl2, 4,38 (0,04 моля) тетраметиламмонийхлорида и 2,76 г (0,02 моля) карбоната калия. Смесь нагревают в течение 6 часов при 110oC и выливают в 100 мл 5%-ной серной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, к водной фазе добавляют водный раствор аммиака до щелочного значения pH и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1), получают названное соединение. Т.пл. 100-102oC.
22c) Хлоргидрат 4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Раствор 7,0 г (0,024 моля) соединения предыдущей стадии в 110 мл дихлорэтана охлаждают до 0-5oC и добавляют 5,8 мл (0,054 моля) хлорэтилхлорформиата. Смесь перемешивают в течение 5 минут и затем кипятят 1,5 часа. Растворитель упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют метанол и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, растворитель упаривают, остаток обрабатывают изопропанолом, твердое вещество отфильтровывают, получают названное соединение, которое кристаллизуют из 90%-ного этанола. Т. пл. 305-307oC.
22d) 1-[2-(Бифенил-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин
Смесь 1,35 г (0,0053 моля) 4-(2-бромэтил)бифенила, 25 мл бутанола, 1,72 г (0,0125 моля) измельченного безводного карбоната калия и 1,16 г (0,005 моля) продукта предыдущей стадии кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 30 мл диизопропилового эфира, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают названное соединение, которое кристаллизуют из изопропанола. Т.пл. 135-136oC.
ПРИМЕР 23
Хлоргидрат 1-[2-(2,3'-дихлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
23a) Этил (3-xлop-4-трифторметилсульфонилметил)ацетат
Через раствор 5 г (27 ммолей) (3-хлор-4-гидрокси-фенил) уксусной кислоты в 60 мл этанола при охлаждении на ледяной бане в течение одного часа пропускают газообразный хлористый водород и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель упаривают, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт фильтруют, сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3), получают этил 3-хлор-4-гидроксифенилацетат.
К раствору 4 г (18,6 ммоля) этого соединения в 14 мл пиридина при температуре 0oC в течение 1 часа по каплям добавляют 3,36 мл (20 ммолей) ангидрида трифторметансульфокислоты. Смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат 9:1), получают названное соединение.
23d) Этил (2,3'-дихлорбифенил-4-ил) ацетат
Смесь 4,9 г (14 ммолей) продукта предыдущей стадии, 2,45 г (16 ммолей) 3-хлорбензолбороновой кислоты, 63 мг (0,28 ммоля) ацетата палладия, 4,84 г (35 ммолей) карбоната калия и 4,5 г (14 ммолей) тетрабутиламмонийбромида в 19 мл воды перемешивают при 70oC в течение 1 часа. Смеси дают охладиться и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9:1), получают названное соединение в виде масла.
22 c) (2,3'-Дихлорбифенил-4-ил) уксусная кислота
Смесь продукта предыдущей стадии, 1,57г (28 ммоля) гидроксида калия и 39 мл метанола нагревают при 80oC в течение 2 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток промывают 1н. соляной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывают гексаном, образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают, кристаллизуют из смеси гексан-этилацетат, получают 1,4 г названного соединения. Т.пл. 92-94oC.
23d) 1-[(2,3'-Дихлорбифенил-4-ил)ацетил] -4-гидрокси-4 -(3-трифторметилфенил) пиперидин
Смесь 1,2 г (4,3 ммоля) продукта предыдущей стадии, 1,2 г (4,3 ммоля) 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидина, 17,2 мл метиленхлорида, 1,54 мл (11 ммолей) триэтиламина и 1,9 г (4,3 ммоля) ВОР перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь выливают в воду, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают 1н. соляной кислотой, водой, 1н. раствором гидроксида натрия и вновь водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1), получают названное соединение в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 154-155oC.
23e) 1-[2-(2,3'-Дихлорбифенил-4-ил)этил] -4-гидрокси- 4-(3-трифторметилфенил) пиперидин
Смесь 1,6 г (3,15 ммоля) соединения предыдущей стадии и 17 мл тетрагидрофурана нагревают до кипения, добавляют раствор 0,92 мл (9,3 ммоля) боран/диметилсульфида в 12 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор охлаждают до 0oC, добавляют 15 мл метанола и смесь перемешивают в течение 30 минут при кипячении с обратным холодильником. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 15 мл воды, добавляют концентрированный водный раствор аммиака до щелочного значения pH, смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 1:1), получают 1,2 г названного соединения в виде масла.
23f) Хлоргидрат 1-[2-(2,3'диxлopбифил-4-ил)этил]- 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 1,2 г (2,43 ммоля) продукта предыдущей стадии, 12,7 мл ледяной кислоты и 3 мл 96%-ной серной кислоты нагревают при 100oC в течение 1 часа. Смесь выливают в воду со льдом, добавляют 20%-ный раствор гидроксида натрия до щелочного значения pH и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3). Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в изопропаноле.
Получают твердое вещество белого цвета. Т.пл. 204-206oC.
ПРИМЕР 24
Хлоргидрат 1 [2-(3-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
24а) Этил (2-хлор-4-трифторметилсульфонилфенил) ацетат
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23а, с использованием (2-хлор-4-гидроксифенил) уксусной кислоты, полученной в Синтезе 4, вместо (3-хлор-4-гидроксифенил) уксусной кислоты.
24b) Этил (3-хлорбифенил-4-ил) ацетат
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23b, с использованием продукта предыдущей стадии вместо продукта стадии 23а и бензолбороновой кислоты вместо 3-хлорбензолбороновой кислоты.
24с) (3-Хлорбифенил-4-ил) уксусная кислота
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23с, с использованием эфира с предыдущей стадии.
24d) 1-[(3-Хлорбифенил-4-ил)ацетил] -4-гидрокси-4- (3-трифторметилфенил)пиперидин
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23d, с использованием продукта предыдущей стадии вместо продукта стадии 23с.
24e) 1-[2-(3-Хлорбифенил-4-ил)этил]-4-гидрокси-4-(3- трифторметилфенил) пиперидин
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23e, с использованием продукта предыдущей стадии вместо продукта стадии 23d.
24f) Хлоргидрат 1-[2-(3-Хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23f, с использованием продукта предыдущей стадии вместо продукта стадии 23e. Т.пл. 227oC.
ПРИМЕР 25
Хлоргидрат 1-[2-(3', 5'-дихлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
25a) 2-(3',5'-Дихлорбифенил-4-ил)этанол
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23b, с использованием 2-(пара-бромфенил)этанола вместо этил (3-хлор-4-трифторметилсульфонилфенил)ацетата и 3,5-дихлор-бензолбороновой кислоты вместо 3-хлорбензолбороновой кислоты.
25b) 2-(3',5'-Дихлорбифенил-4-ил)этил метансульфонат
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 1с, с использованием продукта предыдущей стадии вместо 2-(4-изобутилфенил)пропилового спирта.
25с) Хлоргидрат 1-[2-(3',5'-дихлорбифенил-4-ил)этил]-4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 1d с использованием продукта предыдущей стадии вместо 2-(4-изобутилфенил)пропил метансульфоната. Т.пл. 200-202oC.
ПРИМЕР 26
Хлоргидрат 1-[2-(2', 4'-дихлорбифенил-4-ил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 25, с использованием 2,4-дихлорбензолбороновой кислоты вместо 3,5-дихлорбензилбороновой кислоты. Т.пл. 204-206oC.
ПРИМЕР 27
Хлоргидрат 1-[2-(2-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
27а) (2-Хлорбифенил-4-ил) уксусная кислота
В соответствии с методикой, описанной в Примере 23b, но с использованием бензолбороновой кислоты вместо 3-хлорбензолбороновой кислоты, получают названное соединение в виде твердого вещества, которое кристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 103-105oC.
27b) 1-[(2-Хлорбифенил-4-ил)ацетил]-4-гидрокси-4-(3- трифторметилфенил) пиперидин
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23d, с использованием продукта предыдущей стадии вместо (2,3'-дихлорбифенил-4-ил) уксусной кислоты. Т.пл. 46-49oC.
27c) Хлоргидрат 1-[2-(2-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примерах 23e и 23f, с использованием продукта предыдущей стадии вместо 1-[(2,3'-дихлорбифенил-4-ил)ацетил] -4-гидрокси-4-(3- трифторметилфенил) пиперидина. Т.пл. 210-212oC.
ПРИМЕР 28
Хлоргидрат 1-[2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпропил] - 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
28a) Этил 2-(4-бромфенил)-2-метилпропионат
В 120 мл ДМФА растворяют 7,5 г (31 ммоль) этил 4-бромфенилацетата и медленно добавляют 2,5 гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 10oC, добавляют 4,1 мл (61 ммоль) метилйодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную массу выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 95:5), получают названное соединение.
28b) 2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпропионовая кислота
Смесь 2,18 г (8 ммолей) продукта предыдущей стадии, 1,38 г (8,8 ммоля) 3-хлорбензолбороновой кислоты, 2,76 г (20 ммолей) бикарбоната калия, 2,58 г (8 ммолей) тетрабутиламмонийбромида и 40 мг ацетата палладия в 11 мл воды нагревают при 70oC в течение 3 часов в атмосфере аргона. После охлаждения смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении.
Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9:1), получают 1,85 г этилового эфира названной кислоты. Этот продукт смешивают с 0,7 г гидроксида калия в 14 мл метанола и смесь нагревают при 80oC в течение 3 часов. Растворитель упаривают и остаток выливают в воду. Смесь подкисляют 1н. раствором соляной кислоты, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси гексан-этилацетат, получают 1 г названного соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. 145-146oC.
28с) Хлоргидрат 1-[2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпропил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примерах 23d, 23e и 23f, но вместо (2,3'-дихлорбифенил-4-ил) уксусной кислоты используют соединение предыдущей стадии. Т.пл. 215-217oC.
ПРИМЕР 29
Хлоргидрат 1-[2-(2-фторбифенил-4-ил)пропил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примерах 23d, 23е и 23f, но используют флурбипрофен (flubiprofen) вместо (2,3',-дихлорбифенил- 4-ил)уксусной кислоты. Т. пл. 181-183oC (свободное основание). Т.пл. 204-206oC (хлоргидрат).
ПРИМЕР 30
Хлоргидрат 1-[2-(4-метоксибифенил-3-ил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 1-[2-(4'- метоксибифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин
Смешивают 11,5 г (0,0652 моля) 4-метоксибифенила, 50 мл дихлорэтана и 5,42 г (0,625 моля) бромацетилбромида. Смесь охлаждают до -10oC и добавляют 9,3 г (0,070 моля) хлорида алюминия. Смесь перемешивают при -10oC в течение 2 часов и подкисляют 1н. раствором соляной кислоты, разделяют две фазы и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9: 1). Отделяют фракцию с R1 ≈ 0,3, состоящую из смеси 3-бромацетил-4-метоксибифенила и 4'-бромацетил-4-метоксибифенила в соотношении 75: 25. Смесь 5,8 г (0,019 моля) вышеуказанной смеси изомеров с 11,6 мл трифторуксусной кислоты и 5,8 мл триэтилсилана кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь выливают на лед, добавляют 1н. раствор гидроксида натрия до щелочного значения pH и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 160 мл бутанола и добавляют 5,1 г (0,019 моля) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 5,9 г (0,0427 моля) карбоната калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, образовавшиеся соли отфильтровывают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3). Выделяют фракцию с R1 ≈ 0,5 (тонкослойная хроматография, элюент циклогексан-этилацетат, 1:1). Продукт с немного большим значением Rf, соответствует 1-[2-(4-метоксибифенил-3-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридину, хлоргидрат которого получают обработкой раствором соляной кислоты в этиловом эфире, получают 0,9 г. Т.пл. 185-187oC (ацетон).
Продукт с немного меньшим значением Rf, соответствующий 1-[2-(4'- метоксибифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридину, выделяют из диизопропилового эфира в виде твердого вещества. Т.пл. 120-123oC.
ПРИМЕР 31
Хлоргидрат 1-[2-(4'-гидроксибифенил-4-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
В 3,5 мл 33%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте растворяют 0,5 г (1,14 ммоля) 1-[2-(4'-метоксибифенил-4-ил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученного в соответствии с Примером 30, и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов, затем выливают на лед и к смеси добавляют концентрированный раствор гидроксида аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3). Хлоргидрат получают обработкой раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире, выделяют 0,43 г названного соединения, которое кристаллизуют из 95%-ного этанола. Т.пл. 248-254oC.
ПРИМЕР 32
Хлоргидрат 1-[2-(4'-этоксикарбонилбутоксибифенил-4-ил) этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Смесь 400 мг (0,9 ммоля) продукта Примера 31 (свободного основания), 5 мл ДМСО и 49 мг 60%-ного гидрида натрия выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляют 46 мг йодида калия и 0,17 мл (1 ммоль) этил 1-бромбутирата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 8:2). Хлоргидрат получают обработкой насыщенным раствором соляной кислоты в смеси диэтиловый эфир-изопропанол, получают названное соединение. Т.пл. 242-247oC.
ПРИМЕР 33
Хлоргидрат 1-[2-(бифенил-3-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
33а) 2-(Бифенил-3-ил)этанол
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23b, но используют 3-бромфенэтиловый спирт вместо эфира (3-хлор-4-трифторметилсульфонилфенил) уксусной кислоты и бензолбороновую кислоту вместо 3-хлорбензолбороновой кислоты. Т.пл. 58-60oC.
33b) 2-(Бифенил-3-ил) этил-п-толуолсульфонат
Смесь 0,7 г (3,5 ммоля) продукта предыдущей стадии и 1 г (5,2 ммоля) тозилхлорида в 5 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в 1н. раствор соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 3М раствором гидроксида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9:1 и затем 8:2), получают названное соединение в виде масла.
33с) Хлоргидрат 1-[2-(бифенил-3-ил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике Примера 1d с использованием продукта предыдущей стадии вместо 2-(4-изобутилфенил) пропил метансульфоната. Т.пл. 191-192oC.
ПРИМЕР 34
Хлоргидрат 1-[2-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4-ил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
34а) 2-(3'-Хлор-4'-фторбифенил-4-ил)этанол
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23b, с использованием 2-(п-бромфенил)этанола вместо этил (3-хлор-4-фторметилсульфонилфенил) ацетата и 3-хлор-4-фторбензолбороновую кислоту вместо 3-хлорбензолбороновой кислоты.
34b) 2-(3'-Хлор-4'-фторбифенил-4-ил)этил метансульфонат
Названное соединение получают по методике Примера 1с с использованием продукта предыдущей стадии вместо 2-(4-изобутилфенил)-пропилового спирта.
34с) Хлоргидрат 1-[2-(3'-хлор-4'фторбифенил-4'ил)этил]- 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике Примера 1d с использованием продукта предыдущей стадии вместо 2-(4-изобутилфенил) пропил метансульфоната. Т.пл. 218-220oC.
ПРИМЕР 35
Хлоргидрат 1-[2-(2'-трифторметилбифенил-4-ил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
35а) 2-(4-Бромфенил)-2,2-диметоксиэтан
Смесь 2 г (0,01 моля) 4-бромацетофенона, 5,6 мл триметилортоформиата, 5,6 мл метанола и 0,67 г Amberlite® IR кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения смесь фильтруют на целите и отфильтрованный раствор упаривают, получают 2,4 г названного соединения в виде масла.
35b) 2,2-Диметокси-2-(2'-тpифторметилбифенил-4-ил)этан
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 23b, с использованием продукта предыдущей стадии вместо этил (2,3'-дихлорбифенил-4-ил) ацетата и 2-трифторметилфенилбензолбороновую кислоту вместо 3-хлорбензол-бороновой кислоты.
35с) 4-(2-Трифторметилфенил)ацетофенон
К раствору 4,6 (0,0105 моля) продукта предыдущей стадии в 4 мл метиленхлорида добавляют раствор 4 мл трифторуксусной кислоты в 4 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 9:1), получают 1,97 г названного соединения.
35d) α- Бром-4-(2-трифторметилфенил) ацетофенон
К раствору 1,97 г (7,5 ммоля) продукта предыдущей стадии в 5,4 мл метанола при 0oC добавляют по каплям 0,38 мл (7,5 ммоля) брома. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 2,3 г названного соединения.
35e) 1-Бром-2-(2'-трифтopметилбифенил-4-ил)этан
Смешивают 1,2 г (3,5 ммоля) продукта предыдущей стадии, 4,4 мл трифторуксусной кислоты и 2,3 мл триэтилсилана и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем выливают в смесь, состоящую из концентрированного раствора гидроксида натрия и льда, реакционную массу экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении и получают названное соединение.
35f) Хлоргидрат 1-[2-(2'-тpифтopметилбифенил-4-ил)этил]-4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике Примера 1d с использованием продукта предыдущей стадии вместо 2-(4-изобутилфенил) пропил метансульфоната. Т.пл. 176-178oC.
ПРИМЕР 36
Оксалат 1-[2-(3,4-диизобутилфенил)этил] -4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
36а) 1,2-Диизобутилбензол
Раствор 9,4 г (0,07 моля) 1,2-дифтальдегида в 30 мл ТГФ добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 2 М раствора изопропилмагнийхлорида в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и выливают в насыщенный раствор хлорида аммония. ТГФ упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент циклогексан-этилацетат, 7:3). Полученный диол растворяют в 110 мл абсолютного этанола и добавляют 5 мл 96%-ной серной кислоты и 0,67 г 10%-ного Pd/C. Смесь гидрируют при атмосферном давлении и при комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода (приблизительно 7 часов) катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, смесь промывают водным раствором бикарбоната и снова водой. Органическую фазу сушат, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают 3,9 г названного соединения в виде масла.
36b) 1-Бром-2-(3,4-диизобутилфенил)этан
Названное соединение получают по методике Примера 4а с использованием продукта предыдущей стадии вместо изобутилбензола.
36с) Оксалат 1-[2-(3,4-Диизобутилфенил)этил]-4-(3- трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 4b, с использованием продукта предыдущей стадии вместо 1-бром-2-(4-изобутилфенил) этана и при обработке полученного основания щавелевой кислотой вместо соляной кислоты. Т.пл. 175-178oC.
ПРИМЕР 37
Оксалат 1-[2-(3,4-дипропилфенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
37а) 1,2-Дипропилбензол
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 36а, с использованием 1,2-дикарбоксиальдегида вместо 1,2-дифтальдегида.
37b) 1-Бром-2-(3,4-дипропилфенил) этан
Названное соединение получают по методике Примера 36b с использованием продукта предыдущей стадии вместо 1,2-диизобутилбензола.
37c) Оксалат 1-[2-(3,4-дипропилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 36 с, с использованием продукта предыдущей стадии вместо 1-бром-2-(3,4-диизопропилфенил) этана. Т.пл. 180-182oC.
ПРИМЕР 38
1-[2-(4-Циклогексилфенил)этил] -4-(6-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 22d, с использованием 1-бром-2-(4-циклогексилфенил)этана (получен по методике Примера 19а) вместо 4-(2-бромэтил) бифенила.
ПРИМЕР 39
1-[2-(4-Изобутилфенил)пропил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин
Названное соединение получают по методике, описанной в Примере 1d, с использованием 4-(6-хлорпирид-2-ил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина (получен по методике Примера 22с) вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Т.пл. 185-190oC.
Изобретение относится к новым 4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинам ф-лы (I), где Y-CH или -N-; R1-H, галоген, CF3; R2-H, галоген, (C3 - C4)алкил или (C1 - C4)алкокси; R3 и R4 - H или (C1 - C3)алкил; X представляет собой: a) (C3 - C6)алкил, (C3 - C6)алкокси или (C1 - C4)алкоксикарбонил(C3 - C6)алкокси, b) (C3 - C7)циклоалкил или c) заместитель, выбираемый из группы, включающей фенил, феноксибензил, их солям, сольватам или четвертичным аммониевым солям. Соединения ф-лы (I) обладают нейротропной и нейрозащитной активностью и могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний центральной нервной системы. изобретение относится также к промежуточным соединения ф-лы (II'), где R'1-галоген или CF3, и ф-лы (i), где R1 - R4 и Y имеют указанные значения для соединений ф-лы (I), и W обозначает метиленовую или карбонильную группу. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
где Y представляет собой -CH- или -N-;
R1 - атом водорода, атом галогена или CF3;
R2 - атом водорода, атом галогена, (C3 - C4)алкил или (C1 - C4)алкоксигруппа;
R3 и R4 каждый - атом водорода или (C1 - C3)алкил;
X - (а) (C3 - C6)алкил, (C3 - C6)алкокси или (C1 - C4)алкоксикарбонил(C3 - C6)алкокси, (b) (C3 - C7)циклоалкил или (с) заместитель, выбираемый из группы, включающей фенил, фенокси, бензил, причем указанные заместители могут быть замещены в фенильной группе одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, CF3, (C1 - C4)алкокси, гидрокси и (C1 - C4)алкоксикарбонил(C3 - C6)алкокси;
их соли и сольваты или их четвертичные аммониевые соли.
где Y и R1 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) в п.1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
где R2, R3, R4 и X имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) в п.1;
L - удаляемая группа,
и (b) полученное соединение формулы (I) выделяют или в случае необходимости превращают в его соль, сольват или четвертичную аммониевую соль.
где R1 имеет значения, определенные для соединений формулы (I) в п.1,
подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (V)
где R2, R3, R4 и X имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) в п.1;
(b) восстанавливают карбонильную группу полученного соединения формулы (VI)
(с) дегидратируют полученный промежуточный пиперидинол формулы (VII)
(d) полученное соединение формулы (I) выделяют или в случае необходимости превращают в его соль, или сольват, или четвертичную аммониевую соль.
где R'1 - атом галогена или CF3,
или их соли.
где R1 - R4 и Y имеют значения, определенные для соединений формулы (I) в п.1;
W - метиленовая или карбонильная группа,
или их соли.
| Аппарат для термообработки мелкодисперсного материала | 1971 |
|
SU458696A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИАРОИЛЕНТРИАЗОЛОВ | 0 |
|
SU398578A1 |
| 1971 |
|
SU412901A1 | |
| DE 4325855 A1, 09.02.1995 | |||
| Способ получения производных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро4-пиридил-метилкарбоновой кислоты | 1971 |
|
SU444363A1 |
