ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/73 A61K31/435 

Описание патента на изобретение RU2071772C1

Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-/α, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетата] -циклоферона® (заявка на товарный знак N 93006831/50 от 24.03.93), и может быть использовано для лечения рассеянного склероза.

Известна парентеральная форма лекарственного средства на основе химического аналога циклоферона замещенного акриданона (патент США, кл. С 07D 37/20, заявл. 09.04.71, опубл. 01.08.72), принятого за прототип по структуре. Прототип имеет следующий состав:
в качестве активного вещества замещенный акриданон натриевую соль 10-карбоксиметил-9-акриданон структурной формулы
,
поверхностно-активное вещество,
гидроокись натрия,
воду растворитель.

Средство не использовалось для лечения рассеянного склероза.

Известное средство по указанному прототипу обладает следующими недостатками: выраженным раздражающим и болевым действием, обусловленным высоким значением pH (9); опасностью возникновения некрозов и гемокоагуляции; недостаточной концентрацией активного вещества (55 мг/мл ≈ 5%), что требует увеличения объема вводимого раствора для проявления лечебного эффекта (до 10 мл и более).

С целью уменьшения болевого эффекта при введении препарата нами была проведена попытка стабилизации указанной в прототипе лекарственной формы расширенными в Фармакопее средствами, например буферными растворами, комплексообразователями.

В процессе эксперимента мы пытались снизить pH лекарственной формы ниже 8, однако это не привело к положительному результату.

При pH ниже 8 происходило постепенное выпадение осадка акридонуксусной кислоты, что свидетельствует о невозможности создания качественной лекарственной формы.

В настоящее время для лечения рассеянного склероза чаще всего применяют глюкокортикостероидные гормоны (преднизалон, триамцинолон, дексаметазон) (1,2). С целью уменьшения побочных явлений гормонотерапии одновременно назначают этимизол.

В стадии ремиссии больным с признаками иммунодефицита назначают иммуностимуляторы гамма-глобулин, левамизол, дробные переливания крови и кровезаменителей, препараты вилочковой железы: фторурацил (тимазин), тималин, тактивин и симптоматическое лечение (1,2).

Задача изобретения создание качественного, эффективного, малотоксичного, универсального средства для лечения рассеянного склероза.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве, содержащем активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества использовано соединение N-метил-N-/α, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетат, структурной формулы

а в качестве растворителя вода при следующем соотношении компонентов, мас.

активное вещество 18,0-22,5
вода остальное
В настоящее время медикобиологическими испытаниями установлено, что эффективная суточная лечебная доза циклоферона составляет 360-450 мг на человека при однократном введении. В соответствии с предложенной терапевтической дозой заявителем была проведена большая работа по созданию эффективной и качественной лекарственной формы. Разработка лекарственной формы проводилась для ампул объемом 1,2 и 5 мл, применяемых для получения лекарственной формы.

Для получения парентеральной лекарственной формы заявитель использовал заданное количество акридонуксусной кислоты и воды для инъекций и различные количества разрешенного в Фармакопее N-метилглюкозамина.

Лекарственную форму получали по способу, описанному ниже.

Результаты полученных исследований приведены в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что при использовании N-метилглюкозамина менее 96,5 г лекарственная форма не стабильна: образуется муть или выпадает осадок при хранении. При использовании N-метилглюкозамина более 96,5 г раствор имеет pH выше 9 и обладает сильным местным раздражающим действием.

Таким образом, оптимальным соотношением компонентов является 96,5 г N-метилглюкозамина на 125 г акридонуксусной кислоты в водном растворе.

С учетом оптимального соотношения компонентов лекарственной формы, оптимальной терапевтической суточной дозы 360-450 мг на человека при однократном введении, а также выпускаемых стандартных ампул (1,2 и 5 мл) была получена оптимальная концентрация активного вещества в лекформе 18,0-22,5 мас.

Результаты полученных исследований приведены в табл. 2. При использовании ампул объемом 5 мл с концентрацией активного вещества 7,2-9,0% объем раствора слишком велик для однократного введения. При использовании ампул в 1 мл с концентрацией активного вещества 45% лекарственная форма нетехнологична вследствие большой вязкости и дает инфильтраты при парентеральном введении препарата.

В табл. 3 приведена сравнительная характеристика качественных показателей заявляемой лекарственной формы и прототипа по структурной сущности.

Как следует из табл. 3, заявляемое лекарственное средство обладает следующими преимуществами:
полным отсутствием раздражающего и болевого действия при парентеральном введении препарата вследствие близкого к физиологическому pH (pH крови 7,3);
в 5-20 раз более высокой концентрацией активного вещества в растворе, позволяющей получать выраженный терапевтический эффект при минимальных объемах вводимого препарата;
отсутствием биологических примесей (комплексоны, компоненты буфера);
при получении лекарственной формы не требуется специальной аппаратуры для запайки ампул под инертным газом.

Лекарственную форму получают следующим образом.

В химический стакан вместимостью 2 л наливают 1 л воды для инъекций, загружают 193 г N-метилглюкозамина, перемешивают до полного растворения и прибавляют 250 г акридонуксусной кислоты и вновь перемешивают до растворения. Контролируют pH раствора потенциометрически, доводят объем раствора до 2 л водой для инъекций, фильтруют через миллипору и разливают в ампулы и флаконы. Ампулы запаивают и автоклавируют. Флаконы укупоривают резиновыми пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и автоклавируют.

В результате проведенных медикобиологических исследований была установлена высокая эффективность лекарственного средства при лечении рассеянного склероза.

Приведем пример, подтверждающий лечебную активность препарата.

Больная К. 35 лет. Диагноз: рассеянный склероз (множественный склероз), цереброспинальная форма. Больна с января 1987 г. (в ноябре 1986 г. прививка от гриппа). Инвалид II группы по основному заболеванию. Многократно обследовалась и лечилась в клиниках нервных болезней ГИДУВа, ВМА им. Кирова, СПбМИ им. акад. Павлова, обследована всеми специалистами и всеми обычными и самыми современными методами (включая ЯМР-томографию). Прошла полное обследование (для ВТЭК). Лечилась гормонами, тренталом, курантилом, препаратами тимуса без стойкого эффекта. С 20.04. с. г. после всестороннего обследования проведено курсовое лечение препаратом циклоферон по схеме:
первый курс: 1 инъекция по 8 мл 22,5% раствора, через 3 дня 4 мл 22,5% раствора, затем по 4 мл 22,5% раствора каждый пятый день, а затем по 4 мл 22,5% раствора каждую неделю, всего введено внутримышечно 20 ампул по 2 мл 22,5% раствора каждая.

На фоне лечения отмечено четкое улучшение клинических данных как субъективных улучшение настроения, появление веры в выздоровление, так и объективных изменение в лучшую сторону зрения, уменьшение нистагма, появление ранее отсутствовавших брюшных рефлексов, существенное снижение мышечного гипертонуса нижних конечностей, улучшение походки, письма, речи). Клиническое улучшение сопровождалось четкой нормализацией показателей лабораторного обследования больной (см. табл. 4, 5). При компьютерной томографии (24.06) отмечена положительная динамика по сравнению с аналогичным исследованием от 13.03.93.

Таким образом, данный пример демонстрирует несомненное положительное лечебное действие препарата при рассеянном склерозе и отсутствие побочных эффектов.

Кроме того, препарат существенно отличается (в лучшую сторону) по эффекту и механизму действия от всех используемых в настоящее время средств.

Похожие патенты RU2071772C1

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1993
  • Купчинский Р.А.
  • Чижов Н.П.
  • Коваленко А.Л.
  • Алексеева Л.Е.
  • Борисова М.А.
RU2076710C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМОВ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА, В ТОМ ЧИСЛЕ ВИЧ-ОБУСЛОВЛЕННЫХ 1993
  • Чижов Н.П.
  • Купчинский Р.А.
  • Аспель Ю.В.
  • Коваленко А.Л.
  • Алексеева Л.Е.
  • Борисова М.А.
  • Ершов Ф.И.
RU2071773C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ 1993
  • Купчинский Р.А.
  • Чижов Н.П.
  • Коваленко А.Л.
  • Алексеева Л.Е.
  • Борисова М.А.
RU2071768C1
N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1993
  • Чижов Н.П.
  • Купчинский Р.А.
  • Алексеева Л.Е.
  • Коваленко А.Л.
  • Борисова М.А.
RU2036198C1
ТВЕРДАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ) 1995
  • Чижов Н.П.
  • Коваленко А.Л.
  • Алексеева Л.Е.
  • Борисова М.А.
RU2115415C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2001
  • Алексеева Л.Е.
  • Коваленко А.Л.
RU2182004C1
ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2002
  • Алексеева Л.Е.
  • Коваленко А.Л.
RU2203671C1
РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ И ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ 2000
  • Алексеева Л.Е.
  • Коваленко А.Л.
RU2173155C1
СОЛИ 1-ДЕЗОКСИ-1-N-МЕТИЛАМИНОГЕКСАСПИРТОВ С N-АКРИДОНУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ 1998
  • Травкин О.В.
RU2135474C1
Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения 2020
  • Коваленко Алексей Леонидович
  • Петров Андрей Юрьевич
RU2739247C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 071 772 C1

Реферат патента 1997 года ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-/α, Д-глюкопиранозил/аммония-9-он-10-ил/ацетата] -циклоферона, и может быть использовано для лечения рассеянного склероза. Задача изобретения - создание качественного, эффективного, малотоксичного, универсального средства для лечения рассеянного склероза. Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве, содержащем активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества использовано соединение N-метил-N-/a, Д-глюкопиранозил/аммония-2-акридон-9-он-10-ил/ацетат, а в качестве растворителя - вода при следующем соотношении компонентов, мас.%:
активное вещество - 18,0-22,5
вода - остальное
5 табл.

Формула изобретения RU 2 071 772 C1

Лекарственное средство для лечения рассеянного склероза, содержащее активное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит соединение N-метил-N-(α,,D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат формулы

а в качестве растворителя воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Активное вещество 18,0 22,5
Вода Остальноеч

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2071772C1

Машковский М.Д
Лекарственное средство
- М.: Медицина, 1986, с .509, ч
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1

RU 2 071 772 C1

Авторы

Купчинский Р.А.

Чижов Н.П.

Коваленко А.Л.

Алексеева Л.Е.

Борисова М.А.

Даты

1997-01-20Публикация

1993-07-19Подача