Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-/α, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетата] -циклоферона® (заявка на товарный знак N 93006831/50 от 24.03.93), и может быть использовано для лечения синдромов приобретенного иммунодефицита (СПИД), в том числе ВИЧ-обусловленных.
Известна парентеральная форма лекарственного средства на основе химического аналога циклоферона замещенного акриданона (патент США N 3681360, кл. С 07D 37/20, заявл. 09.04.71, опубл. 01.08.72), принятого за прототип по структуре. Прототип имеет следующий состав:
в качестве активного вещества замещенный акриданон натриевую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона структурной формулы
,
поверхностно-активное вещество,
гидроокись натрия,
воду растворитель.
Средство не применялось для лечения СПИД.
Известное средство по указанному прототипу обладает следующими недостатками: выраженным раздражающим и болевым действием, обусловленным высоким значением рН (9); опасностью возникновения некрозов и гемокоагуляции; недостаточной концентрацией активного вещества (50 мг/мл ≈ 5%), что требует увеличения объема вводимого раствора для проявления лечебного эффекта (до 10 мл и более).
С целью уменьшения болевого эффекта при введении препарата была проведена попытка стабилизации указанной в прототипе лекарственной формы разрешенными в Фармакопее средствами, например буферными растворами и комплексообразователями. В процессе эксперимента мы пытались снизить pH лекарственной формы ниже 8, однако это не привело к положительному результату. При pH ниже 8 происходило постепенное выпадение осадка акридонуксусной кислоты, что свидетельствует о невозможности создания качественной лекарственной формы.
В настоящее время для лечения ВИЧ инфицированных и больных СПИДом применяют различные ингибиторы вирусов (сурамин, рибавирин, препараты интерферона и др.), которые подавляют размножение ВИЧ (1-5). Однако вышеназванные препараты либо обладают недостаточно выраженной специфической активностью, либо высокотоксичны.
Единственным разрешенным в настоящее время для применения препаратом для лечения ВИЧ/СПИД является препарат 3-азидо-3-дезокситимидин (азидотимидин), оказывающий специфическое ингибирующее действие на обратную транскриптазу вируса (6) прототип по лечебному действию.
Однако лечение азидотимидином является недостаточно эффективным, не предупреждает возникновения ряда тяжелых осложнений ВИЧ-инфекций и СПИДа, оказывает ингибирующее и токсическое действие при длительной терапии на костный мозг и кроветворение, дает выраженные побочные эффекты.
Задача изобретения создание качественного, эффективного, малотоксичного средства для лечения СПИДа, в том числе ВИЧ-обусловленного.
Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве, содержащем активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества использовано соединение N-метил-N-/α, Д-глюкопиранозил)аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетат формулы
,
а в качестве растворителя вода при следующем соотношении компонентов, мас.
активное вещество 18,0 22,5
вода остальное
В настоящее время медикобиологическими испытаниями установлено, что эффективная суточная доза циклоферона составляет 360-450 мг на человека при однократном введении. В соответствии с предложенной терапевтической дозой заявителем была проведена большая работа по созданию эффективной и качественной лекарственной формы. Разработка лекарственной формы проводилась для ампул объемом 1,2 и 5 мл, применяемых для получения стандартной лекформы.
Для получения парентеральной лекарственной формы заявитель использовал заданное количество акридонуксусной кислоты и воды для инъекций и различные количества разрешенного в Фармакопее N-метилглюкозамина.
Лекарственную форму получали по способу, описанному ниже.
Результаты полученных исследований приведены в табл. 1.
Из табл. 1 следует, что при использовании N-метилглюкозамина менее 96,5 г лекарственная форма не стабильна: образуется муть или выпадает осадок при хранении. При использовании N-метилглюкозамина более 96,5 г раствор имеет pH выше 9 и обладает сильным местным раздражающим действием. Таким образом, оптимальным соотношением компонентов является 96,5 г N-метилглюкозамина на 125 г акридонуксусной кислоты в водном растворе.
С учетом оптимального соотношения компонентов лекарственной формы, оптимальной терапевтической суточной дозы 360-450 мг на человека при однократном введении, а также выпускаемых стандартных ампул (1,2 и 5 мл) была получена оптимальная концентрация активного вещества в лекформе 18,0-22,5 мас.
Результаты полученных исследований приведены в табл. 2.
Как следует из табл. 2, при использовании ампул объемом 5 мл с концентрацией активного вещества 7,2-9,0% объем раствора слишком велик для однократного введения. При использовании ампул в 1 мл с концентрацией активного вещества 45% лекарственная форма нетехнологична вследствие большой вязкости и дает инфильтраты при парентеральном введении препарата.
В табл. 3 приведена сравнительная характеристика качественных показателей заявляемой лекарственной формы и прототипа по структурной сущности.
Как следует из табл. 3, заявляемое лекарственное средство обладает следующими преимуществами:
полным отсутствием раздражающего и болевого действия при парентеральном введении препарата вследствие близкого к физиологическому (pH крови 7,3);
в 5-20 раз более высокой концентрацией активного вещества в растворе, позволяющей получить выраженный терапевтический эффект при минимальных объемах вводимого препарата;
отсутствием балластных примесей (комплексоны, компоненты буфера);
при получении лекарственной формы не требуется специальной аппаратуры для запайки ампул под инертным газом.
Лекарственную форму получают следующим образом.
В химический стакан вместимостью 2 л наливают 1 литр воды для инъекций, загружают 193 г N-метилглюкозамина, перемешивают до полного растворения и прибавляют 250 г акридонуксусной кислоты и вновь перемешивают до растворения. Контролируют pH раствора потенциометрически, доводят объем раствора до 2 л водой для инъекций, фильтруют раствор через миллипору и разливают в ампулы и флаконы. Ампулы запаивают и автоклавируют. Флаконы укупоривают резиновыми пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и автоклавируют.
В результате проведенных медикобиологических исследований была установлена высокая эффективность лекарственного средства при лечении иммунодефицитных состояний, в том числе ВИЧ-обусловленных.
Приведем примеры, подтверждающие лечебную активность препарата.
Пример 1. Больной З. 15 лет. Диагноз: синдром приобретенного иммунодефицита ВИЧ-инфекция IIIБ. Состояние после операции ампутации правой голени в средней трети.
Сопутствующие заболевания: дисплазия терминального отдела позвоночника, спинно-мозговая грыжа, арефлекторный мочевой пузырь, хронический пиелонефрит вне обострения, двусторонний гидронефроз. Осложнения: остеомелит правой пяточной и таранной и левой седалищной кости в стадии ремиссии, ОРВИ (острая респираторная вирусная инфекция).
Диагноз ВИЧ-инфекции подтвержден результатами иммуноферментного анализа и иммуноблотинга.
Предполагаемый срок заражения ВИЧ сентябрь-октябрь 1988 г.
Жалобы при поступлении на гнойное зловонное отделяемое из ран на правой пяточной области, незаживающую рану левой ягодицы. Состояние средней тяжести, питание пониженное. На левой ягодице рана размером 4,5 х 2 см глубиной до 8 см. В области правой пятки линейная рана 4 см с гнойным зловонным отделяемым. Увеличены все группы лимфоузлов. Границы сердца расширены влево на 1 см, тоны слегка приглушены, непостоянный систолический шум на верхушке. Единичные сухие и незвучные влажные хрипы в прикорневых зонах обоих легких. Живот втянут, мягкий, безболезненный. Печень на 1,5 см ниже реберной дуги (размеры по Курлову 12, 11, 4), консистенция ее мягкая, край ровный. Атрофия мышц нижних конечностей, сухожильные рефлексы резко снижены, уменьшение болевой чувствительности по середине бедер.
23.06.92 выполнена ампутация правой голени в средней трети.
Больной обследован лабораторными методами, консультирован специалистами. На фоне обычного лечения 25, 30, 06 и 5. 07. 92 г. введено внутримышечно по 2 мл 22,5% раствора заявляемого лекарственного средства (циклоферона) (табл. 4 и 5).
Таким образом, гемограмма и иммунный статус претерпели явную положительную динамику: улучшались показатели красной крови, увеличилось число лимфоцитов (в 2 раза), в том числе Т3, T4, T8 лимфоцитов, улучшилось соотношение Т4/T8 (с 0,46 до 0,61). Объективные сдвиги в иммунном статусе в гемограммах в сторону улучшения сопровождались существенным улучшением общего самочувствия и состояния: стал значительно спокойнее, появился аппетит, нормализовался сон, состояние стало вполне удовлетворительным, рана после ампутации голени зажила первичным натяжением.
Пример 2. Больной Б. 3 лет. Диагноз при поступлении: хроническая питомегаловирусная инфекция, тяжелая генерализованная форма. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ВИЧ-инфекция, агаммаглобулинемия, стоматит, хронический гепатит, цирроз печени, инфекция мочевыводящих путей, обострение хронического ларинготрахеобронхита, пневмоцистоз, некроз параанальной области, нормохромная анемия, тяжелая форма. Дефицит массы тела около 30% Жалобы на слабость, резкое похудание в течение нескольких месяцев (резко истощен, кахексия III). Состояние крайне тяжелое. Тщательно обследован.
Проведены терапия антибиотиками широкого спектра действия (клафоран в сочетании с гентамицином, затем линкамицин в сочетании с бисептолом внутривенно и перорально), инфузионная терапия, 2 курса преднизалона парентерально, витамины, индерал. На этом фоне была проведена терапия заявляемым препаратом 2 мл 22,5% раствором (3 внутримышечные инъекции: 15, 19, 23. 07. 92 г.) (табл. 6 и 7).
Через 6 часов после 1-ой инъекции препарата у ребенка появились боли в области пролежней на ягодицах, а также в области печени, через день улучшился аппетит. К моменту выписки улучшились самочувствие и состояние, прибавил в весе 1,8 кг, исчез серый колорит кожи, уменьшились явления инфильтрации в легких, уменьшилась анемия, СОЭ, увеличилось число тромбоцитов (с 60 до 136 тыс.). Количество гаммаглобулинов увеличилось более чем в 3 раза (с 4 до 13% ).
Пример 3. Больной Г. 23 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция IIIБ стадии. Хронический диффузный нейродермит, осложненный стрепто-стафилодермией, остроконечные кондиломы анальной области, лимфаденопатия, гепатоспленомегания, хроническая рецидивирующая герпетическая инфекция (обострение), острый трахеобронхит, энцефалопатия (атрофия мозжечка с атаксией).
Диагноз был поставлен на основании анамнеза (гомосексуальные контакты с ВИЧ инфицированным партнером), положительных данных лабораторного обследования (ИФА, ИБ), клинических проявлений.
Жалобы на нарастающую слабость, потливость, запоры, пузырьковые высыпания на коже с последующим нагноением и образованием корочек. Страдает нейродермитом с раннего детства, в ноябре 1991 г. перенес острую пневмонию (справа). Состояние средней тяжести, питание пониженное, кожа сухая, с участками пузырьковых нагноившихся высыпаний (диффузных). Белесоватые наложения на слизистых щек и мягком небе. Диффузное увеличение лимфоузлов, эластичных, безболезненных при пальпации. В легких жесткое дыхание. Печень увеличена (+ 2,5 см), плотная, пальпируется нижний полюс селезенки. Несколько заторможен. Тщательно обследован клиническими, лабораторными и инструментальными методами, включая УЗИ и компьютерную томографию головного мозга, грудной и брюшной полости.
Проведена терапия всеми обычными средствами (антибиотики широкого спектра действия, виролекс, парацетамол, циннаризин, поливитамины, супрастин, гемодез, панангин, иммуноглобулин и местное лечение кожных поражений). На этом фоне была проведена терапия заявляемым препаратом (3 внутримышечные инъекций 2 мл 22,5% раствором 22, 26, 30. 10) (табл. 8, 9 и 10). Консультирован дерматологом и невропатологом.
После 1-ой инъекции препарата (22. 10), начиная с 24. 10. состояние значительно улучшилось, свежих высыпаний нет, прежние подсохли, на лице стали отпадать корочки, нормализовался сон, настроение улучшилось. Жалоб (кроме сохраняющейся потливости) нет. Состояние удовлетворительное.
Этот пример демонстрирует положительный эффект применения препарата у взрослого больного СПИДом: ВИЧ-инфекцией IIIБ стадии с диффузным нейродермитом, осложненным стафилло- и стрептококковой инфекцией.
Таким образом, применение циклоферона для лечения СПИД-инфекций, в том числе ВИЧ-обусловленных, имеет следующие преимущества перед известными лекарственными средствами: высокую терапевтическую эффективность при лечении ВИЧ/СПИД-инфекций, включая самые тяжелые формы и осложнения; низкую токсичность препарата; кратный курс лечения, длительность антиВИЧ/СПИД последствия препарата; отсутствие побочных явлений; возможность сочетания с известными лекарственными средствами.
Все эти преимущества позволят получить значительный положительный результат, так как повысят эффективность лечения заболевших ВИЧ/СПИД на всех стадиях при всех формах заболевания и приведут к снижению затрат на это лечение.
Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-/α, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетата] -циклоферона, и может быть использовано для лечения синдромов приобретенного иммунодефицита (СПИД), в том числе ВИЧ-обусловленных. Задача изобретения - создание качественного, эффективного, малотоксичного средства для лечения СПИД, в том числе ВИЧ-обусловленного. Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве, содержащем активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества использовано соединение N-метил-N-/a, Д-глюкопиранозил/аммония-2-/акридон-9-он-10-ил/ацетат, в качестве растворителя - вода при следующем соотношении компонентов, мас.%:
активное вещество - 18 - 22,5
вода - остальное. 10 табл.
Лекарственное средство для лечения синдромов приобретенного иммунодефицита СПИД, в том числе ВИЧ-обусловленных, содержащее активное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение N-метил-N(α,D-глюкопиранозил (аммония-2-акридон-9-он-10-ил)ацетат формулы
а в качестве растворителя воду при следующем соотношении компонентов, мас.
Активное вещество 18,0 22,5
Вода Остальноех
| Косин Д.Н | |||
| и др | |||
| Поиск препаратов, подавляющих репредукцию вируса СПИД: Вопросы вирусологии | |||
| - М.: Медицина, 1988, N 1, с.34 - 37. |
