ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/33 

Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-(α,D -глюкопиранозил)аммония-2(акридон-9-он-10-ил)ацетата] циклоферона® (заявка на товарный знак N 93006831/50 от 24.03.93), и может быть использовано для лечения атеросклероза и его осложнений.

Известна парентеральная форма лекарственного средства на основе химического аналога циклоферона замещенного акриданона (патент США N 3681360, кл. С 07 D 37/20, опубл. 01.08.72), принятого за прототип по структуре. Прототип имеет следующий состав:
в качестве активного вещества замещенный акриданон натриевая соль 10-карбоксиметил-8-акриданон структурной формулы

поверхностно-активное вещество;
гидроокись натрия;
вода-растворитель.

Средство не применялось для лечения атеросклероза.

Известное средство по указанному прототипу имеет следующие недостатки:
выраженное раздражающее и болевое действие, обусловленное высоким значением рН (9,0);
опасность возникновения некрозов и гемокоагуляции;
недостаточная концентрация активного вещества (50 мг/мл ≈ 5%), что требует увеличения объема вводимого раствора для проявления лечебного эффекта (до 10 мл и более).

С целью уменьшения болевого эффекта при введении препарата нами была проведена попытка стабилизации указанной в прототипе лекарственной формы разрешенными в Фармакопее средствами, например буферными растворами и комплексообразователями. В процессе эксперимента мы пытались снизить рН лекарственной формы ниже 8,0, однако это не привело к положительному результату. При рН ниже 8,0 происходило постепенное выпадение осадка акридон-уксусной кислоты, что свидетельствует о невозможности создания качественной лекарственной формы.

В настоящее время для лечения и профилактики атеросклероза применяют немедикаментозные средства, устраняющие или уменьшающие факторы риска, и медикаментозные средства, например различные гиполипидемические (холестирамин, полиспонин, линетол, гепарин, кондроитин сульфат и др.) (Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1 и 2. М. Медицина, 1987, т. 2, с. 89, 92, 73, 156).

Ни одно из существующих гиполипидемических средств не является универсальным, и почти все оказывают побочные действия. Изыскание новых антисклеротических средств ведется среди различных классов химических соединений:
производные мочевины и тиомочевины (патент США N 4397868, 4387105, 4623662);
производные аминобензойной кислоты (заявка ЕПВ 0170361, акц. заявки Япония 59-24135, 63-26729);
бензотиазины (ЕПВ, 0174458);
производные индола (заявка Великобритании N 2190587);
производные гексагидронафталина (патент США N 4444784).

Наиболее распространенным препаратом, применяемым для лечения атеросклероза, является клофибрат (мисклерон, липомид, атромид) изобутират (Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 1 и 2. М. Медицина 1987, ч.2, с. 90) прототип по лечению. Он снижает содержание в крови липопротеидов, богатых холестерином и триглицеридами. Применяют его при атеросклерозе с повышенным содержанием в крови этих веществ. Однако лечение клофибратом является недостаточно эффективным, не предупреждает ишемическую болезнь сердца, вызывает ряд побочных явлений. Он способен вызывать внутрипеченочный холестаз, сопровождающийся образованием камней в желчном пузыре и желчных путях.

Задача изобретения создание качественного и эффективного малотоксичного универсального средства для лечения атеросклероза и его осложнений.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственное средство, содержащее активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества включено соединение N-метил-N-(α, D -глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат формулы
,
а в качестве растворителя вода при следующем соотношении компонентов, мас. активное вещество 18,0-22,5; вода остальное.

В настоящее время медико-биологическими испытаниями установлено, что эффективная суточная лечебная доза циклоферона составляет 360-450 мг на человека при однократном введении. В соответствии с предложенной терапевтической дозой заявителем была проведена большая работа по созданию эффективной и качественной лекарственной формы. Разработка лекарственной формы проводилась для ампул объемом 1,2 и 5 мл, применяемых для получения стандартной лекарственной формы.

Для получения парентеральной лекарственной формы заявитель использовал заданное качество акридонуксусной кислоты и воды для инъекций и различные количества разрешенного в Фармакопее N-метилглюкозамина.

Лекарственную форму получили по способу, описанному ниже.

Результаты полученных исследований приведены в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что при использовании N-метилглюкозамина менее 96,5 г лекарственная форма не стабильна: образуется муть или выпадает осадок при хранении. При использовании N-метилглюкозамина более 96,5 г раствор имеет рН выше 9,0 и обладает сильным местным раздражающим действием. Таким образом, оптимальным соотношением компонентов является 96,5 г N-метилглюкозамина на 125 г акридонуксусной кислоты в водном растворе.

C учетом оптимального соотношения компонентов лекарственной формы, оптимальной терапевтической суточной дозы 360-450 мг на человека при однократном введении, а также выпускаемых стандартных ампул (1, 2 и 5 мл) была получена оптимальная концентрация активного вещества в лекарственной форме - 18,0-22,5 мас.

Результаты полученных исследований приведены в табл. 2.

Как следует из табл. 2, при использовании ампул объемом 5 мл с концентрацией активного вещества 7,2-9,0% объем раствора слишком велик для однократного введения. При использовании ампул в 1 мл с концентрацией активного вещества 45,0% лекарственная форма не технологична вследствие большой вязкости и дает инфильтраты при парентеральном введении препарата.

В табл. 3 приведена сравнительная характеристика качественных показателей заявляемой лекарственной формы и прототипа по структурной сущности.

Как следует из табл. 3, заявляемое лекарственное средство обладает следующими преимуществами:
полное отсутствие раздражающего и болевого действия при парентеральном введении препарата вследствие близкого к физиологическому рН (рН крови 7,3);
в 5-20 раз более высокая концентрация активного вещества в растворе, позволяющая получить выраженный терапевтический эффект при минимальных объемах вводимого препарата;
отсутствие биогенных примесей (комплексоны, компоненты буфера);
при получении лекарственной формы не требуется специальной аппаратуры для запайки ампул под инертным газом.

Лекарственную форму получают следующим образом. В химический стакан вместимостью 2 л наливают 1 л воды для инъекций, загружают 193 г N-метилглюдкозамина, перемешивают до полного растворения и прибавляют 250 г акридонуксусной кислоты и вновь перемешивают до растворения. Контролируют рН раствора потенциометрически, доводят объем раствора до 2 л водой для инъекций, фильтруют через миллипору и разливают в ампулы и флаконы. Ампулы запаивают и автоклавируют, флаконы укупоривают резиновыми пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и автоклавируют.

В результате проведенных медико-биологических исследований была установлена высокая эффективность лекарственного средства при лечении атеросклероза и его осложнений.

Пример 1. Больной Б. 54 лет, слесарь, поступил в отделение 2.08.91 г. с жалобами на сжимающие боли в области сердца и за грудиной, в левой руке, периодические приступы учащения дыхания с эпизодами кратковременной потери сознания. Доставлен бригадой скорой помощи через 6 часов от начала заболевания. Состояние тяжелое. Пульс 108 ударов в 1 мин, аритмичный. АД - 130/100, ЧД 18 в мин. На ЭКГ острейшая стадия очаговых изменений в области задней стенки левого желудочка. Желудочковые экстрасистолы. АВ блокада II ст. (2: 1). Д-з: ИБС. Острый трансмуральный инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка от 01.08.91 г. Желудочковые экстрасистолы. Введены фибринолитики, лидокаин.

В 9 ч. 2.08 начат курс лечения заявляемым лекарственным средством. Всего сделаны 3 инъекции препарата (2, 4, 6.08.91 г.) внутримышечно по 2 мл 22,5% -ным раствором.

Состояние и самочувствие больного улучшились сразу после введения препарата и сохранялись вполне удовлетворительными в течение всего времени наблюдения, ритм и проводимость нормализовались к концу 3-их суток. АВ блокада исчезла, улучшились показатели как красной (увеличение гемоглобина со 135 до 156 г/л и эритроцитов с 4,5 до 5,2•10¹² л, так и белой крови (число лимфоцитов увеличилось в 4 раза), при повторных клинических, биохимических и инструментальных исследованиях (ЭКГ, эхоКГ) отмечена четкая положительная динамика (в частности, с 10.08 уже нет данных за трансмуральный характер поражения миокарда). Выписан 1.09 в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, данный пример демонстрирует положительное действие препарата при осложненном трансмуральном инфаркте миокарда, вызванном тяжелым атеросклерозом коронарных артерий, у больного среднего возраста.

Пример 2. Больная Ф. 70 лет, поступила в отделение 7.08.91 с жалобами на боли в области сердца давящего характера, перебои сердечной деятельности, одышку, слабость. Доставлена бригадой скорой помощи. Состояние тяжелое. Бледность кожи, цианоз губ. Верхушечный толчок разлитой, сердце расширено влево, грубый систолический шум на всех точках. I тон ослаблен, акцент II тона на легочной артерии. Застойные хрипы в легких. Печень +2,5 см. На ЭКГ - ухудшение коронарного кровообращения в зоне рубцов, подъем Т в У₂-У₅.

Д-з: ИБС. Повторный инфаркт миокарда от 07.08. Пароксизм мерцательной аритмии.

На фоне обычного лечения проведен курс лечения заявляемым лекарственным средством по 2 мл 22,5%-ный раствор (7, 9, 11.08.91) через 48 часов (всего 3 инъекции).

На фоне лечения аритмия прекратилась и больше не возобновлялась, самочувствие и состояние значительно улучшились. Отмечены положительные сдвиги со стороны красной и белой крови, аналогичные приведенным в примере 1, ЭКГ - нормализация сегмента ST на 2-й день после поступления, положительная динамика клинических, ЭКГ, эхоКГ и биохимических показателей. Выписана 6.09 в удовлетворительном состоянии. Данный пример демонстрирует положительное влияние препарата на течение повторного инфаркта миокарда у больного пожилого возраста, вызванного атеросклерозом коронарных сосудов.

Пример 3. Больная С. 70 лет, поступила в отделение 12.08.91 с жалобами на резко усилившуюся одышку, аритмию. Состояние тяжелое. Отеки на ногах, асцит, правосторонний гидроторакс. На ЭКГ от 12.08. мерцательная аритмия. Измененные формы желудочковых комплексов в левых грудных отведениях. На фоне обычного лечения проведен курс инъекций препарата 13, 15 и 17.08.91, аналогичный описанному в примерах 1 и 2.

Д-з: ИБС. Острый повторный инфаркт миокарда от 12.08. Постинфарктный кардиосклероз. Мерцательная аритмия тахисистолическая форма НК II Б III ст.

На фоне лечения сразу прекратилась одышка, стала постепенно уменьшаться аритмия, улучшились самочувствие и состояние (стала бодрее, появился аппетит), стала самостоятельно ходить. Положительные сдвиги при инструментальных (ЭКГ, эхоКГ), клинических и биохимических исследованиях (в частности, со стороны красной и белой крови) аналогичны вышеописанным.

Данный пример демонстрирует положительный эффект препарата у больной с тяжелой сердечной недостаточностью на фоне повторного инфаркта миокарда, вызванного атеросклерозом.

Этот препарат относится к новому классу препаратов, оказывающих иммуномодулирующее действие и показал четко выраженный положительный эффект при лечении атеросклероза и его осложнений в виде инфаркта миокарда.

Изобретение относится к медицине, а именно к производству лекарственных средств на основе [N-метил-N-(α,D -глюкопиранозил)аммония-2(акридон-9-он-10-ил)ацетата]циклоферона, и может быть использовано для лечения атеросклероза и его осложнений. Задача изобретения - создание качественного и эффективного малотоксичного универсального средства для лечения атеросклероза и его осложнений. Поставленная задача решается тем, что в лекарственное средство, содержащее активное вещество и растворитель, в качестве активного вещества включено соединение N-метил-N-(a, D -глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат, а в качестве растворителя - вода при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество 18,0-22,5; вода - остальное. 3 табл.

Лекарственное средство для лечения атеросклероза и его осложнений, содержащее активное вещество и растворитель, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит соединение N-метил-N(α, D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат формулы

а в качестве растворителя воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Активное вещество 18,0 -22,5
Вода Остальноер