СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-1,6-ГЕКСАМЕТИЛЕН-3,3,3',3'-ТЕТРАКИС(2-ОКСИЭТИЛ)-БИСМОЧЕВИНЫ Российский патент 1997 года по МПК C07C275/10 C07C273/06 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения тетраоксиалкилзамещенной мочевины, которая может быть использована в медицине.

Известен способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3¹,3¹-тетракис-(2-оксиэтил)-бисмочевины взаимодействием 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта по реакции (1):

В реакции используется стехиометрическое соотношение исходных компонентов. Целевой продукт получается в виде раствора или выделяется в кристаллическом виде известными методами, например выпариванием или перекристаллизацией [1]
Способ-прототип не гарантирует стабильно высокой чистоты целевого продукта, необходимой для препаратов, используемых в медицинских целях. Практически очень сложно точно выдержать стехиометрическое соотношение исходных компонентов, а небольшой избыток того или другого из-за их высокой токсичности не позволяет использовать целевой продукт непосредственно в виде раствора без предварительного выделения в кристаллическом виде и очистки.

Целью изобретения является получение стабильно высокой степени чистоты целевого продукта.

Цель достигается тем, что в качестве растворителя используют воду, 1,6-гексаметилендиизоцианат берут в количестве от 1,0001 до 1,1 от стехиометрического, а реакционную смесь по окончании взаимодействия исходных продуктов выдерживают при температуре от 25 до 60^oC в течение времени, необходимого для выработки (исчезновения) избыточного 1,6-гексаметилендиизоцианата, образующийся осадок отделяют (фильтрованием, декантацией и др.). Избыточное по отношению к стехиометрическому количество 1,6-гексаметилендиизоцианата гарантирует во всех случаях отсутствие в растворе целевого продукта диэтаноламина. Диапазон соотношений диизоцианата к диэтаноламину от 1,0001 до 1,1 определяется чистотой исходных продуктов синтеза, точностью их дозировки и величиной вклада в условиях синтеза побочной реакции 1,6-гексаметилендиизоцианата с водой. При соотношении менее 1,0001 сохраняется вероятность загрязнения целевого продукта диэтаноламином. При соотношении более 1,1 от стехиометрического наблюдаются нерациональный расход 1,6-гексаметилендиизоцианата и усложнение синтеза.

При температуре ниже 25^oC реакция взаимодействия избыточного диизоцианата с водой идет очень медленно, что технологически неприемлемо. При температуре свыше 60^oC возможна реакция взаимодействия избыточного диизоцианата с целевым продуктом.

Избыточное количество 1,6-гексаметилендиизоцианата по окончании взаимодействия исходных продуктов при последующей выдержке при температуре от 25 до 60^oC в результате реакции с растворителем (водой) переводится в полимочевины, которые выпадают в осадок [2] Образующийся осадок отделяют. Термообработка проводится в течение времени, необходимого для полной выработки избыточного диизоцианата, о чем судят по исчезновению в реакционной смеси изоцианатных групп. Контроль за содержанием изоцианатных групп в реакционной смеси проводят известными методами, например титрованием.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Синтез проводят на установке, состоящей из трехгорлой колбы объемом 0,5 л с мешалкой, капельной воронкой и термометром. Исходные продукты очищают известными методами. Для получения 50%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3¹, 3¹-тетракис-(2-оксиэтил)-бисмочевины к раствору 27,780 г диэтаноламина в 50 г воды прикапывают при комнатной температуре и постоянном перемешивании 22,231 г 1,6-гексаметилендиизоцианата. По окончании добавления диизоцианата реакционную смесь при перемешивании выдерживают при температуре 25^oC в течение 30 ч и отфильтровывают. Время выдержки определяется полным исчезновением в реакционной смеси изоцианатных групп. Определение содержания NCO-групп проводят методом "аминного эквивалента" [2] Получают 50% -ный водный раствор продукта. Перекристаллизацией из смеси вода диоксан в соотношении 1:10 выделяют белые игольчатые кристаллы с температурой плавления 89 91^oC. Выход 93%
Найдено: C 50,62 H 8,94 N 14,93
C₁₆H₃₄N₄O₆
Вычислено: С 50,9 Н 8,98 N 14,8
Гидроксильное число по Верлею:
Вычислено 18,0, найдено 17,40.

Пример 2. Синтез проводят на установке, состоящей из трехгорлой колбы объемом 0,5 л с мешалкой, капельной воронкой и термометром. Исходные продукты очищают известными методами. Для получения 100 г 50%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3¹, 3¹-тетракис-(2-оксиэтил)-бисмочевины к раствору 27,780 г диэтаноламина в 50 г дистиллированной воды прикапывают при комнатной температуре и постоянном перемешивании 22,280 г 1,6-гексаметилендиизоцианата. По окончании добавления диизоцианата реакционную смесь при перемешивании выдерживают при температуре 50^oC в течение 3 4 ч. Время выдержки определяется полным исчезновением изоцианатных групп. Определение содержания NCO-групп проводят методом "аминного эквивалента". Осадок отделяют. Получают 50% -ный водный раствор продукта. Выпариванием раствора на водяной бане при температуре 40 50^oC и вакууме 10 15 мм рт.ст. выделяют белые кристаллы с температурой плавления 89 91^oC. Выход 91%
Найдено: C 50,70 H 8,93 N 15,09
C₁₆H₃₄N₄O₆
Вычислено: C 50,9 H 8,98 N 14,8
Гидроксильное число по Верлею:
Вычислено 18,0, найдено 17,36.

Пример 3. Синтез проводят на установке, состоящей из трехгорлой колбы объемом 0,5 л с мешалкой, капельной воронкой и термометром. Исходные продукты очищают известными методами. Для получения 100 г 50%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3¹, 3¹-тетракис-(2-оксиэтил)-бисмочевины к раствору 27,780 г диэтаноламина в 50 г бидистиллата при комнатной температуре прикапывают 24,442 г 1,6-гексаметилендиизоцианата. По окончании добавления диизоцианата реакционную смесь при перемешивании выдерживают при температуре 60^oC в течение 5 ч. Время выдержки определяется полным исчезновением изоцианатных групп. Определение содержания NCO-групп проводят методом "аминного эквивалента". После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывают. Выпариванием раствора на водяной бане при температуре 40 50^oC и вакууме 10 15 мм рт.ст. выделяют кристаллы с температурой плавления 89 91^oC. Выход 87%
Найдено, C 50,81 H 8,84 N 15,01
C₁₆H₃₄N₄O₆
Вычислено: C 50,9 H 8,98 N 14,8
Гидроксильное число по Верлею:
Вычислено 18,0, найдено 17,42.

Химический, физико-химический и спектроскопический методы анализа не обнаруживают присутствия побочных веществ и указывают на высокую чистоту целевого продукта.

Использование предлагаемого способа позволяет с высоким выходом получать целевой продукт стабильно высокой чистоты, а при проведении синтеза в бидистиллате, минуя стадию выделения кристаллического продукта, получать растворы любой предварительно заданной концентрации для непосредственного применения в медицине.

Сравнительные результаты токсикологических испытаний 20%-ного водного раствора 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3¹, 3¹-тетракис-(2-оксиэтил)-бисмочевины, полученной по способу-прототипу и предлагаемому способу, представлены в таблице.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения тетраоксиалкилзамещенной мочевины, которая может быть использована в медицине. Сущность изобретения заключается в том, что с целью получения продукта стабильно высокой чистоты его получают взаимодействием 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в воде, причем 1,6-гексаметилендиизоцианат берут в количестве от 1,0005 до 1,1 от стехиометрического. Реакционную смесь по окончании взаимодействия исходных компонентов выдерживают при температуре от 25 до 60^oC в течение времени, необходимого для вырабатывания избыточного 1,6-гексаметилендиизоцианата, а образующийся осадок отделяют. 1 табл.

Способ получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3', 3'-тетракис-(2-оксиэтил)бисмочевины взаимодействием 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в среде растворителя с последующей выдержкой реакционной массы и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что 1,6-гексаметилендиизоцианат берут в количестве 1,0005 1,1 от стехиометрического, в качестве растворителя используют воду и реакционную смесь выдерживают при 25 60^oС в течение времени, необходимого для выработки 1,6 гексаметилендиизоцианата.