СОЛИ N-2-(ТЕТРАГИДРОБЕНЗТИАЗОЛИЛ)-МАЛОНИЛАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1997 года по МПК C07D277/60 

Изобретение относится к синтезу новых химических соединений, обладающих угнетающим действием на ЦНС, и имеющих формулу:

Аналогами по действию являются аминазин и фенобарбитал (так как аминазин оказывает специфическое, а фенобарбитал неспецифическое угнетающее действие на ЦНС).

Цель изобретения создание более эффективных и менее токсичных по сравнению с аминазином и фенобарбиталом соединений, обладающих угнетающим действием на ЦНС.

Литиевую соль N-2-(тетрагидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты получали по схеме:

Выход целевого продукта составил 63 Полученное соединение - кристаллическое вещество светло-желтого цвета, хорошо растворимое в воде.

Цинковую соль N-2-(тетрагидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты получали по схеме:

Выход целевого продукта составил 72,5 Полученное соединение - кристаллическое вещество желтого цвета, не растворимое в воде.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектрами, индивидуальность методом тонкослойной хроматографии (см. табл. 1).

Острую токсичность синтезированных соединений и препаратов сравнения определяли в опытах на белых мышах массой 18 22 г по методике [1] Соединения вводили внутрибрюшинно в виде суспензии, стабилизированной твином-80. ЛД₅₀ соединения I составляет 1100 мг/кг, соединения 2 1900 мг/кг.

Для выявления угнетающего действия предлагаемых соединений использовали комплекс общепринятых методик (Гацура В.В. 1974): латентный период и продолжительность этаминал-натриевого сна, антагонизм с камфорой, изменение порога болевой чувствительности, тест "открытое поле".

Изучение действия литиевой и цинковой солей N-2-(тетрогидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты на продолжительность латентного периода этаминалового сна проводили на крысах линии Вистар массой 180 200 г. Исследуемые соединения вводились в дозе 1/10 ЛД₅₀, внутрибрюшинно в виде взвеси с твином-80. Препаратом сравнения являлся аминазин, который вводили в дозе 5 мг/кг. Этаминал-натрий вводили в дозе 30 мг/кг. Об эффекте судили по уменьшению латентного периода этаминалового сна. Влияние соединений 1 и 2 на латентный период этаминал-натриевого сна представлено в табл. 2.

Влияние предлагаемых соединений на продолжительность этаминал-натриевого сна изучали по методике [4] Крысам первой группы вводили соединение 1, второй соединение 2 в дозе 1/10 ЛД₅₀, а через 30 мин этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг. Животным третьей группы вводили аминазин в дозе 5 мг/кг, а через 30 мин этаминал-натрий. Контрольная группа получала только этаминал-натрий. О продолжительности этаминал-натриевого сна судили по времени, в течение которого животные находились в боковом положении. Из данных табл. 2 видно, что предлагаемые соединения 1 и 2 уменьшают латентный период этаминалового сна в 5.13 и 4.45 раза соответственно, аминазин в 2.19 раза и увеличивают продолжительность этаминалового сна в 1.5 и 1.1 раз по сравнению с контролем и в 1.6 и 1.2 раза по сравнению с аминазином. Таким образом, соединения 1 и 2 превосходят препарат сравнения аминазин по влиянию на латентный период этаминал-натриевого сна в 2.3 и 2 раза соответственно и по влиянию на продолжительность этаминалового сна в 1.6 и 1.2 раза соответственно. Кроме того, как видно из табл. 2 предлагаемое соединение 1 в 11 раз, а соединение 2 в 19 раз менее токсично, чем аминазин.

Противосудорожную активность предлагаемых соединений оценивали в опытах на белых беспородных крысах массой 150 200 г по их способности предупреждать, вызываемые камфорой, тонико-клонические судороги и гибель животных. Камфорное масло вводили в дозе 0,5 г/кг [3] внутрибрюшинно через 30 мин после введения исследуемых соединений. В качестве препарата сравнения использовали фенобарбитал в дозе 1/10 ЛД₅₀ (60 мг/кг). Контрольная группа животных получала только камфорное масло. Об эффективности судили по увеличению латентного периода тонико -клонических судорог и числа выживших животных (защищенными считали животных, которые выживали в течении 24 ч после введения камфорного масла).

Из данных табл. 5 видно, что предлагаемое соединение 2 увеличивает латентный период, вызываемых камфорой, тонико-клонических судорог в 4.3 раза, а фенобарбитал в 1.1 раз. Выживаемость животных соединение 2 увеличивает в 2.5 раза по сравнению с контролем и в 1.1 раза по сравнению с фенобарбиталом. Предлагаемое соединение 1 уменьшало латентный период тонико-клонических судорог в 1.2 раза, но увеличивало при этом выживаемость животных в 1,5 раза по сравнению с контролем. Таким образом, предлагаемое соединение 2 превосходит препарат сравнения фенобарбитал, по влиянию на латентный период тонико-клонических судорог в 3.9 раза и по влиянию на выживаемость животных в 2.3 раза.

В тесте "открытое поле" учитывали количество пересеченных квадратов, число заглядываний в норки и за край площадки, число умываний и вставаний на задние лапки [2] Исследуемые соединения вводили за 30 мин до начала эксперимента в дозе 1/10 ЛД₅₀, аминазин 5 мг/кг. Как видно из табл. 3 соединения 1 и 2 статистически достоверно уменьшают двигательную и исследовательскую активность животных по тесту "открытое поле" по сравнению с контролем.

Было так же изучено влияние предлагаемых соединений на изменение порога болевой электро-кожной чувствительности. Исследуемые соединения вводили за 30 мин до начала эксперимента, в дозе 1/10 ЛД₅₀, внутрибрюшинно в виде взвеси с твином-80. В качестве препарата сравнения использовали анальгин, который вводили в дозе 1/10 ЛД₅₀ (167 мг/кг). Порог болевого электро-кожного раздражения определяли до введения и через 30 мин после инъекции. Анализ результатов исследований показал, что соединение 2 увеличивало значение порога болевой чувствительности в 1.7 раза, соединение 1 в 1.1 раз, препарат сравнения в 2.6 раза (см. табл. 4).

Таким образом, литиевая и цинковая соли N-2-(тетрогидробензотиазолил)-малониламиновой кислоты обладают выраженным угнетающим действием на ЦНС. Соединение 1 превосходит аминазин по влиянию на латентный период и продолжительность этаминал-натриевого сна в 2.3 и 1.6 раза соответственно. Соединение 2-в 2 и 1.2 раза соответственно. Кроме того, соединение 2 обладает выраженной противосудорожной активностью и превосходит препарат сравнения (фенобарбитал) по увеличению латентного периода судорог, вызываемых камфорой, в 3.8 раза и увеличению числа выживаемых животных в 1.1 раз.

Так же было установлено, что предлагаемые соединения увеличивали значения порога болевого электро-кожного раздражения и снижали показатели ориентировочной реакции в тесте "открытое поле" (р < 0.05).

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, обладающих угнетающим действием на центральную нервную систему. Сущность изобретения: продукт - соли N-2-(тетрагидробензтиазолил)малониламиновой кислоты формулы 1:

где n = 1, когда М - Li, или n = 2, когда М - Zn. Выход 63 - 72,5 %. Соединение (1) получают взаимодействием N-(2- тетрагидробензотиазолил)-малониламиновой кислотой или с металлическим Li в присутствии метанолята натрия, когда М - Li, или с сульфатом цинка, когда М - Zn. 5 табл.

Соли N-2-(тетрагидробензтиазолил)-малониламиновой кислоты формулы

где n 1 при M Li или n 2 при M Zn.