ХЛОРГИДРАТ 2-БЕНЗОИЛАМИНОМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЙ, АНТИГИПОКСИЧЕСКИЙ И АНТИТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ СУДОРОЖНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 1998 года по МПК C07D235/16 A61K31/415 

Изобретение относится к химии органических веществ, касается синтеза нового химического соединения, проявляющего противосудорожный, антигипоксический и антитоксический эффект при воздействии различных судорожных агентов, и которое может быть использовано в медицине.

В настоящее время существует большое число противосудорожных средств, относящихся к разным классам химических соединений: барбитураты [1 - 3], гидантоины [4 - 5], оксазолидиндионы [6 - 7], сукцинимиды [8], бенздиазепины [9 - 10], бензамиды [11] и др.

По химическому строению заявляемое соединение ближе всего подходит к дибазолу-2-бензилбензимиадазолу, известному в медицинской практике в качестве гипотензивного средства [12]. Однако сведения о противосудорожном и антитоксическом эффектах дибазола и его производных в литературе отсутствуют.

Известны соединения 5-метокси(бром)-2-(N,N-дибутиламинометил)-бензимидазолы, проявляющие незначительный антиконвульсантный эффект при воздействии максимального электрошока [13].

В медицинской практике в качестве противосудорожных препаратов применяются производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал) [14]. При использовании их по этому показателю основным недостатком является проявление барбитуратами снотворного эффекта и угнетающего влияния на дыхательные центры. В качестве антиконвульсантов применяются также [15] производные гидантоина (дифенин, гексагидропиримидиндиона (гексамидин), амида 3-хлорпропионовой кислоты (хлоракон, фенакон), оксазолидиндиона (триметин), имида янтарной кислоты (этосуксимид, пуфемид). В основном эти препараты применяются для лечения эпилепсии, а их эффективность при воздействии химических судорожных агентов невысока.

Наиболее активными антиконвульсантами в настоящее время признаны производные бенздиазепинона [16, 17] , в частности, диазепам (прототип). Известно, что диазепам (сибазон) устраняет судороги, вызванные коразолом, новокаином, стрихнином, кокаином, фосфорорганическими соединениями и другими химическими агентами.

Недостатком прототипа является то, что он нерастворим в воде и это затрудняет его использование при оказании неотложной помощи.

Целью изобретения является создание препарата, обладающего одновременно противосудорожным, антигипоксическим и антитоксическим эффектом, а также растворимого в воде, что позволит создать лекарственную форму, предназначенную для оказания неотложной помощи.

Цель достигается хлоргидратом 2-бензоиламинометилбензимидазола - соединением, относящимся к производным бензимидазола, сведения о которых как об антигипоксантах и антитоксикантах при воздействии судорожных агентов отсутствуют.

Изобретение соответствует критерию "новизна", поскольку по сравнению с прототипом синтезировано и изучено производное бензимидазола, относящееся к другому классу химических соединений.

Изобретение соответствует критерию "существенные отличия", поскольку изменения в химической структуре придали заявленному соединению способность проявлять противосудорожный, антигипоксический и антитоксический эффект при отравлении судорожными агентами, а также способность растворяться в воде.

Возможность достижения положительного эффекта доказывается следующими примерами.

Пример 1. Способ получения предлагаемого вещества.

Смесь 1,8 г (0.01 моль) гиппуровой кислоты и 1,2 г (0,011 моль) O-фенилендиамина сплавляют при температуре 180 - 200^oC при перемешивании в течение 1 ч. Наблюдается выделение паров воды. Реакционную массу охлаждают до 90^oC и добавляют 100 мл 80%-ного этилового спирта. Обрабатывают активированным углем при кипячении и фильтруют раствор горячим. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного разбавленного спирта и кристаллизуют из 80%-ного этанола. Отсутствие в продукте примеси гиппуровой кислоты проверяют методом TCX. Выход 1,2 г (50%).

Полученное основание 2-бензоиламинометилбензинимидазола переводят в хлоргидрат. Т. пл. 232 - 235^oC (с разложением).

При анализе продукта найдено %: C 62,03; H 4,55; N 14,89; Cl 12,53.

Из состава C₁₅H₁₄ClN₃O вычислено, %: C 62,61; H 4,87; N 14,61; Cl 12,35.

ТСХ: Rf = 0,45 ± 0,04; силуфол УФ - 254; система: хлороформ-метанол-уксусная кислота (60:15:25). Проявление в УФ-свете.

ИК - спектр (таблетки KBr) имеет полосы поглощения, см^-1:
3350 - NH (вторичный амид);
1660 - CO (вторичный амид);
1620 -
1550 - NH (вторичный амид);
1320 - 1310 (бензимидазол).

Предлагаемое соединение легко растворимо в воде. Можно приготовить 20%-ный раствор.

Пример 2. Определение токсичности.

Острую токсичность оценивали по величине средних летальных доз (ЛД₅₀, мг/кг), определяемых в опытах на белых беспородных мышах весом 18 - 24 г при внутрибрюшинном введении. Для оценки использовали табличный метод Прозоровского В.Б [18], который основан на введении серии стандартных доз одинаковым по численности группам животных с последующим нахождением дозы и ее ошибки по заранее составленной с помощью ЭВМ таблице.

Как было найдено, токсичность ЛД₅₀ предлагаемого соединения равна (1290 ± 180) мг/кг. Токсичность прототипа, согласно литературным данным [19], равна (240 ± 60) мг/кг.

Таким образом, предлагаемое соединение в 5 раз менее токсично, чем прототип.

Пример 3. Противосудорожный и антитоксический эффект при отравлении стрихнином.

Опыты выполнены на белых беспородных мышах весом 18 - 20 г. Стрихнин вводили в дозе 1,2 мг/кг, подкожно. При этом у 100% животных наблюдались судороги, причем у 92% - тяжелые, гибель составляла 92%. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно на первых признаках интоксикации (при вздрагивании). Оценку лечебного эффекта препаратов проводили по трем показателям:
- количество животных, у которых были сняты тяжелые судороги, в %;
- количество животных, у которых отсутствовали судороги, в %;
- количество выживших животных, в %.

Исследуемая доза прототипа - 10 мг/кг - по величине близка к средней эффективной дозе (ЕД₅₀) на мышах при отравлении стрихнином (приведенная в литературе - 9,2 мг/кг [20]). Эта доза равна 1/24 от ЛД₅₀. Доза предлагаемого соединения взята 50 мг/кг, что составляет 1/25 от его ЛД₅₀. Увеличение дозы прототипа до 15 - 20 мг/кг приводило к снижению защитного действия, что связано с появлением побочных эффектов. Предлагаемое же соединение при увеличении дозы до 100 мг/кг повышало противосудорожный и антитоксический эффекты, не проявляя никакого побочного действия. Полученные данные представлены в табл. 1.

Таким образом, предлагаемое соединение обладает выраженным противосудорожным и антитоксическим эффектом при отравлении стрихнином, причем противосудорожный эффект в 1,5 раза сильнее, чем у прототипа.

Пример 4. Антигипоксический эффект.

Антигипоксический эффект оценивали в опытах на белых беспородных мышах весом 18 - 20 г на модели гипоксии замкнутого пространства по увеличению времени латентного периода начала судорог и по продолжительности жизни. Антигипоксический эффект заявляемого соединения сравнивался не только с прототипом, но и с известным антигипоксантом - гутимином [21]. Препараты вводили внутрибрюшинно перед помещением животных в гермокамеры. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Из данных табл. 2 видно, что предлагаемое соединение обладает антигипоксическим эффектом. При введении предлагаемого соединения латентный период в условиях гипоксии увеличивался в 1,35 раза, а выживаемость выше в 1,1 раза по сравнению с прототипом и в 1,3 раза - по сравнению с гутимином.

Пример 5. Противосудорожный и антитоксический эффект при отравлении пикротоксином.

Опыты выполнены на белых беспородных крысах весом 180 - 200 г. Пикротоксин вводили подкожно в дозе 5,85 мг/кг. При этом у 100% животных наблюдались тяжелые судороги, гибель составляла 82%. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно на первых признаках интоксикации (легкое вздрагивание). Оценку противосудорожного и антитоксического эффектов препаратов проводили по тем же трем показателям, что и в случае отравления стрихнином. Вводимая крысам доза прототипа 2 мг/кг ограничена тем, что близка к ЕД₅₀ по проявлению транквилизирующего действия по поведенческим тестам [22]. Полученные результаты представлены в табл. 3.

Таким образом, предлагаемое соединение обладает в 1,5 раза более выраженным противосудорожным эффектом, чем прототип, так как введение предлагаемого соединения приводило к снятию тяжелых судорог у 100% животных, отравленных пикротоксином. Антитоксический эффект у предлагаемого соединения на этой модели судорог оказался в 1,25 раза ниже, чем у прототипа.

Пример 6. Противосудорожный и антитоксический эффект при отравлении фосфаколом.

Опыты выполнены на белых беспородных крысах весом 180 - 200 г. Фосфакол вводили внутримышечно в дозе, равной 0,45 мг/кг, при этом у 100% животных наблюдались тяжелые судороги и гибель составляла 83%. Предлагаемое соединение и прототип вводили одновременно с фосфаколом внутрибрюшинно. Оценку лечебного эффекта препаратов проводили по тем же трем показателям, как и в случае отравления стрихнином. Полученные данные представлены в табл. 4.

Таким образом, предлагаемое соединение обладает противосудорожным и антитоксическим эффектом при отравлении фосфаколом на уровне прототипа.

Пример 7. Противосудорожный и антитоксический эффект при отравлении коразолом.

Опыты выполнены на белых беспородных крысах весом 180 - 200 г. Коразол вводили подкожно в дозе ЛД₅₀, равной 110,0 мг/кг. При этом у 100 животных наблюдались тяжелые судороги, выживаемость составляла 50%. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно на первых признаках интоксикации (легкое вздрагивание). Оценку противосудорожного и антитоксического эффектов проводили по тем же трем показателям, что и в случае отравления другими судорожными агентами. Полученные данные представлены в табл. 5.

Таким образом, при отравлении крыс коразолом предлагаемое соединение проявляет противосудорожный и антитоксический эффекты, статистически не отличающиеся от действия прототипа.

Предлагаемое соединение относится к новому классу химических соединений, практически не изученных в качестве антиконвульсантов.

Положительный эффект от использования соединения состоит в том, что оно обладает широким спектром противосудорожного и антитоксического действия (эффективно при отравлении стрихнином, пикротоксином, фосфаколом, коразолом), а также проявляет антигипоксическую активность. Кроме того, оно малотоксично, хорошо растворяется в воде, что позволит создать лекарственную форму, предназначенную для оказания неотложной помощи.

Предлагаемое соединение может найти широкое применение в медицинской практике.

Изобретение относится к созданию нового химического соединения, обладающего противосудорожной, антигипоксической и антитоксической активностью и относящегося к новому классу антиконвульсантов. Предлагаемое соединение проявляет выраженное противосудорожное и антитоксическое действие в 1,5 раза выше или на уровне прототипа при отравлении такими химическими агентами как стрихнин, пикротоксин, коразол, фосфакол, а также антигипоксический эффект. Оно в 5 раз менее токсично, чем прототип. Предлагаемое соединение растворяется в виде, что позволит создать на его основе лекарственную форму, предназначенную для оказания неотложной помощи. Предлагаемое соединение может найти применение в медицине как противосудорожное и антигипоксическое средство. 5 табл.

Хлоргидрат 2-бензоиламинометилбензимидазола формулы

проявляющий противосудорожный, антигипоксический и антитоксический эффект при воздействии различных судорожных агентов.