КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАРИКОЗНОГО РАСШИРЕНИЯ ВЕН И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K33/06 A61K9/06 

Изобретение относится к новому, терапевтически эффективному составу, а именно к композиции в виде пасты, содержащей двойную соль сернокислого калия и сернокислого алюминия, которая может быть использована для лечения варикозного расширения вен. Кроме того, изобретение относится к способу получения этой новой композиции.

Варикозное расширение вен является заболеванием, развивающимся как следствие изменений в поверхностной венозной системе и охватывающим от 15 до 70% взрослого населения. Наиболее основными симптомами, сопровождающими варикозное расширение вен, являются: расширенные вены со вздутой структурой под кожей бедра или ноги, которые хорошо видимы в ортостатическом положении. Вторичными изменениями являются: истончение и коричневая пигментация кожи, обширное опухание, фиброз и дистальное изъязвление ноги.

Что касается осложнений, то изъязвление, развивающееся после истончения кожи, которое обычно распространяется до варикозно расширенного сосуда, может быть источником обильного кровотечения. Острые или подострые формы тромбофлебита, также как тромбо-эмболические осложнения, встречаются довольно часто. Можно также указать на грибковый или бактериальный дерматит, связанный с сосудистыми нарушениями.

Варикозное расширение вен лечат хирургическим или нехирургическим путем либо с использованием медикаментозного лечения. Хирургическое лечение заключается в прерывании и удалении варикоза, также как и недостаточных, перфориованных вен. Что касается предупреждения рецидива, то основным элементом хирургического вмешательства является точное обнаружение и соблюдение мер предосторожности при подкожнобедренном соединении вены ноги. Склерозирующая терапия путем компрессии, вызывающей облитерацию и длительный фиброз спавшихся вен, является связующим звеном между хирургическим и нехирургическим лечениями.

Обычно лечение, заключающееся в одновременном использовании нехирургических методов лечения, применяют главным образом на ранней стадии заболевания варикозным расширением вен, до начала развития и для предупреждения вторичных повреждений. Оно может быть применено для пожилых людей и для тех, кто хотел бы отложить операцию, также как в случае мягкого варикозного расширения вен при отсутствии жалоб. Этот вид лечения включает, например, надевание эластичных чулок и повязок на часть, расположенную ниже в ступне, или на ногу, или опускающихся на конечности, метод снижения венозного давления также является обоснованной терапией.

Некоторые решения известны только для медикаментозного лечения данной болезни. Одним из наиболее известных методов является местное использование двойной соли сернокислого калия и сернокислого алюминия, приводящее к значительному улучшению отрицательных симптомов, сопровождающих варикозное расширение вен.

Двойная соль сернокислого калия и сернокислого алюминия (1: 1: 2) [AlK(SO₄)₂•12H₂O] т.е. квасцы (VSP XXIII) является веществом долгого терапевтического использования. Ввиду ее сильного вяжущего и значительного антисептического действия она широко применяется в твердом виде как кровоостанавливающее вещество, а также в качестве вещества для полоскания в растворе. [Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 19. Ed. The Phermacentical, Press, London. (1989)]
При местном использовании квасцы применяют в растворе с концентрацией от 0,5 до 5% для разного рода лосьонов для различной кожи и слизистых оболочек, а также для полоскания, орошения и тому подобное.

Известна композиция для лечения варикозного расширения вен, содержащая указанные квасцы и мазевую основу (глицерин, ментол и др.), получаемая смещением компонентов и гомогенизацией смеси (1).

Составы, содержащие алюминиево-калиевые квасцы для лечения варикозного расширения вен, распространяются фирмой Флорин (Szeged, Венгрия) под товарным знаком Varikopax B^R и Varikopax-Super соответственно. Эти составы содержат квасцы в количестве свыше 10% включенные в состав известной мази. Их использование осложнено, поскольку квасцы присутствуют в виде твердого вещества (порошка), а не в растворе указанных выше составов, и активный ингредиент не может воздействовать на поверхность кожи после нанесения пасты без какой-либо дополнительной обработки. Согласно инструкциям, данным для применения указанных выше составов, пасту необходимо разбавить водой на поверхности кожи, что приводит к образованию раствора, обеспечивающего терапевтическое действие.

Эта последняя процедура не является свойственной при мазевом лечении, она неудобна для пациента, а лечение за счет этого довольно осложнено.

Важный недостаток указанных выше составов заключается в том, что только часть твердого квасца растворяется пастой, нанесенной на поверхность кожи, а биопригодность квасцов очень низка.

При применении растираний истонченная кожа может быть травмирована и может быть вызвано кровотечение за счет частичек квасца, выделенных из пасты.

Целью изобретения является получение пасты, содержащей алюминиево-калиевые квасцы, которую легко растворять водой, которая не имеет недостатков предыдущих решений, содержит алюминиево-калиевые квасцы в растворенном, а не в твердом виде, в результате чего действие может быть оказано непосредственно, а не после дополнительной обработки, и вследствие мягкости пасты лечение становится легким и простым для пациента.

Основной трудностью при получении эмульсии, содержащей раствор квасцов, является нахождение эмульгатора, обеспечивающего стабильность дисперсной системы в течение длительного времени (например, в течение нескольких лет). Из литературы известно, что ввиду высаливающего действия сильные электролиты, такие, как квасцы, лишают эмульгаторы гидратного слоя, который вызывает флокуляцию на диспергированных частицах.

Процесс высаливания основан на том, что связи вода/ион, существующие в электролитных растворах, являются более сильными, нежели основные связи вода/вода, и структура воды нарушается за счет прежупреждения образования водородных связей между ионами и следующими молекулами воды [Emulsions and Emulsion Technology, Part I, Ed.by K.J. Lissant, Marcel Dekker Inc. New York, (1974)]
Высаливающее действие электролитов на нейтральные молекулы, такие, как различные поверхностно-активные вещества, определяется длиной ионного радиуса высаливающего компонента, также как концентрацией электролита.

Для достижения положительного эффекта паста, содержащая квасцы, используемая для лечения варикозного расширения вен, должна быть приготовлена в концентрации, значительно превышающей концентрацию электролита в известных косметических или терапевтических пастах. Следовательно, высаливающее действие квасцов должно быть расценено как более значительное, нежели оно обычно расценивается при получении паст.

В ходе исследований, нацеленных на получение стойкой пасты, содержащей группы квасцов неионной, анионной, катионной и амфотерной природы, поверхностно-активные вещества были исследованы в качестве эмульгаторов. Таким образом, исследованию были подвергнуты следующие вещества.

Из группы неионных поверхностно-активных веществ: моностеарат глицерина, моноолеат тетраглицерида, моно-, ди- или триацилат сахарозы, РЕG-8, лаурат, монолаурат РЕG-400, монолаурат полиоксиэтилена (8), полисорбат 40, пальминат 300 сорбимакрогола, монопальмитат полиоксиэтилен-(20)-сорбитана, цетиловый эфир РЕG-1000, цетиловый эфир РЕG-20, цетиловый эфир полиоксиэтилена (20), тридециловый эфир полиоксиэтилена (3), бутиловый эфир полипропиленгликоля (18), бутиловый эфир полиоксипропилена (18) и полиоксамер 401.

Из группы анионных поверхностно-активных веществ: пальмитат натрия, стеароил-2-лактилат кальция, лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктила натрия и фосфат диэтиламмоний полиоксиэтилен (10) олеинового эфира.

Из группы катионных поверхностно-активных веществ: кокамин РЕG-15, бромид и хлорид цетилтриметиламмония (СТАВ и СТАС соответственно).

Из группы амфотерных поверхностно-активных веществ: 1,2-диацил-L-фосфатидилхолин и миристоамфоацетат.

Анализируя стабильность содержащих квасцы эмульсий, полученных путем использования указанных выше поверхностно-активных веществ, было установлено, что существует несовместимость между квасцами и анионными поверхностно-активными веществами, поэтому поверхностно-активные вещества этой группы являются нежелательными для получения дисперсий.

Результаты, полученные при использовании неионных поверхностно-активных веществ, показали, что дисперсии могут быть получены путем использования эмульгаторов этой группы, однако из-за высаливающего действия квасцов через несколько недель хранения происходит градуированное отделение фаз.

То же явление наблюдалось также в случае с амфотерными поверхностно-активными веществами, которые исследовались также как с кокамином РЕG-15, принадлежащим к группе катионных поверхностно-активных веществ.

Однако неожиданно было обнаружено во время изучения стабильности на СТАВ и СТАС, соответственно, что эмульсии, содержащие квасцовый раствор, полученные путем использования СТАВ или СТАС, сохраняют свою структуру даже по истечении 2 лет, т.е. в полученной системе не происходит дегидратации поверхностно-активного вещества.

Приведенное выше утверждение было также неожиданным, поскольку в литературе были приведены сведения относительно высаливающего действия электролитов на различные поверхностно-активные вещества, что обычно встречается между электролитом и нейтральными молекулами, однако не было найдено ни одной ссылки, касающейся стойкости электролитов относительно СТАВ и СТАС, описанной выше [Emulsion Science, Ed.by P.Sherman, Academic Press, London and New York, (1968)]
Посредством указанных поверхностно-активных веществ и путем использования некоторых фармацевтически приемлемых добавок была получена паста водно-маслянистого типа, содержащая квасцы. После хранения не было обнаружено ни физических, ни химических изменений в экспериментальных препаратах (составах) при изотермической температуре 5^oC или 25^oC, соответственно, в течение 2 лет.

Пасты, полученные таким образом, являются мягкими и легко наносятся на поверхность кожи.

Когда экспериментальные препараты, полученные путем использования СТАВ и СТАС, соответственно, были подвергнуты интенсивным клиническим испытаниям, и у амбулаторных, и у стационарных больных наблюдалось, что после лечения основные жалобы были умеренными относительно первичного варикоза нижних конечностей при средней тяжести формах протекания заболевания, боль, ощущения жжения и зуда значительно ослабли. Объективные симптомы (признаки окружающего воспаления, склонность к отекам, экссудативные явления) показали улучшение на 85% случаев. Ни побочных эффектов, ни осложнений не было обнаружено ни в одном случае. Ввиду мягкости и охлаждающего действия паста была легко принята больными.

Основанное на полученных выше результатах изобретение относится к новой, терапевтически пригодной водно-маслянистой пасте, состоящей из водной и масляной фаз, причем водная фаза содержит сульфат и бромид и/или хлорид центилтриметиламмония, а масляная фаза липидообразную мазевую основу, при следующем соотношении компонентов в от массы композиции: алюминиево-калиевый сульфат 0,2-13,5, бромид и/или хлорид цетилтриметиламмония 0,1-5,0, липидообразная мазевая основа 10-80, вода остальное до 100%
При этом водная фаза может дополнительно содержать пропиленгликоль в количестве не более 10% от массы всех компонентов.

Изобретение относится и к способу получения указанной композиции, который заключается в смешивании водного раствора, содержащего 1-15 мас. алюминиевокалиевого сульфата и 0,1-5,0 мас. бромида и/или хлорида цетилтриметиламмония, с липидообразной мазевой основой при 55-75^oC c последующим охлаждением смеси до комнатной температуры, добавлением воды до массового соотношения водная: масляная фаза, равного 20-90 10-80, и гомогенизацией смеси.

В качестве мазевой основы могут быть использованы: углеводороды, например вазелиновое масло или вазелин, триглицериды, например масло какао-бобов, пальмовое масло, жир какао, масло плодов авакадо, касторовое масло, эфиры синтетических жирных кислот глицерина (например, Миглиол-810, -812, -818, -840, Dynamit Nobel AG Troisdorf Oberlal Germany), гидрогенизированные триглицериды, например гидрогенизированное арахисовое масло, высокомолекулярные спирты, например лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спит, цетилстеариловый спирт, оксилдодеканол, олеиловый спирт, ланолиновый спирт, воски, например пчелиный воск, шерстяной воск, спермацет, жирные кислоты, например стеариновая кислота, этоксилированные триглицериды, например этоксилированное касторовое масло, или смесь их.

Паста, согласно изобретению, содержит от 0,1 до 5,0 мас. цетилтриметиламмоний бромида и/или хлорида цетилтриметиламмония в качестве эмульгатора.

Состав, согласно изобретению, содержит водную фазу в количестве от 20 до 90 мас. предпочтительно от 40 до 90% мас. рассчитанном для пасты.

Водная фаза содержит от 1 до 15% вес. предпочтительно от 3 до 7% вес. квасцов, выраженных формулой [AlK(SO₄)₂•12H₂O] и может содержать до 10 мас. пропиленгликоля.

Паста, согласно изобретению, может быть получена путем растворения при комнатной температуре квасцов и бромида и/или хлорида цетилтриметиламмония в воде.

Полученный раствор затем смешивают при необходимости с пропиленгликолем и нагревают раствор до 55-75^oC.

Затем смешивают и нагревают до температуры 55-75^oC компоненты масляной фазы. Теплые масляную и водную фазы совмещают в смесителе для мази и гомогенизируют путем перемешивания.

После соединения двух фаз перемешивание продолжают до тех пор, пока температура смеси не достигнет 25-30^oC. После этого пасту, образующуюся за счет охлаждения, наполняют (дополняют) водой, чтобы получить окончательный вес.

Затем осуществляется повторная гомогенизация путем перемешивания и наполнение герметично закрытых, электролитостойких трубок или тиглей.

Таким образом, согласно способу по изобретению может быть получена стойками паста, содержащая алюминиево-калиевые квасцы и обладающая хорошей биодоступностью, а также хорошими физическими характеристиками, с использованием обычно применяемых фармацевтически пригодных добавок.

Пример 1
Состав пасты мас.

(о) Цетилстеариловый спирт 4,0
Октилдодеканол 5,0
Ланолиновый спирт 4,0
Этоксилированное касторовое масло 2,0
Белый вазелин 2,0
(W) Квасцы [AlK(SO₄)₂•12H₂O] 6,5
Хлорид цетилтриметиламмония 2,5
Очищенная вода 74,0
Пасту получают из перечисленных ингредиентов следующим путем. Цетилстеариловый спирт, этоксилированное касторовое масло, ланолиновый спирт, оксилдодеканол и белый вазелин взвешивают и перемешивают в соотношении, указанном выше, затем нагревают до 60^oC. Квасцы и СТАС растворяют в воде при комнатной температуре, затем раствор нагревают до 62^oC. Обе фазы соединяют в смесителе для мази и гомогенизируют путем перемешивания. В течение перемешивания пасту охлаждают до примерно 30^oC и дополняют до окончательного веса очищенной водой, как описано в составе. Затем позже пасту вновь гомогенизируют путем перемешивания и наполняют ею стойкие к электролиту бутылки для хранения.

Пример 2
Состав пасты мас.

(0) Белый вазелин 20,0
Цетилстеариловый спирт 11,0
Минеральное масло, низкой вязкости 8,0
(W) Квасцы [AlK(SO₄)₂•12H₂O 4,0
Бромид цетилтриметиламмония 1,3
Очищенная вода 55,7
Пасту получают из вышеперечисленных ингредиентов следующим образом.

Белый вазелин, цетилстеариловый спирт и минеральное масло взвешивают и смешивают в соотношении, определенном выше, затем нагревают до 70^oC.

Квасцы и СТАВ растворяют в воде при комнатной температуре, а раствор нагревают до 72^oC. Обе фазы соединяют в смесителе для мази и гомогенизируют путем перемешивания. Во время перемешивания паста охлаждается до 30^oC и ее вес дополняют водой очищенной, как описано в составе. Позднее пасту гомогенизируют путем перемешивания и наполняют ее стойкие к электролиту бутылки для хранения.

Пример 3
Состав пасты мас.

(0) Белый вазелин 16,0
Минеральное масло, низкой вязкости 14,0
Ланолин 14,0
Ланолиновый спирт 3,0
Пчелиный воск 1,2
(W) Квасцы [AlK(SO₄)₂•12H₂O] 6,0
Бромид цетилтриметиламмония 3,0
Очищенная вода 53,3
Пасту получают следующим путем из перечисленных выше ингредиентов.

Белый вазелин, минеральное масло, ланолин, ланолиновый спирт и пчелиный сок взвешивают и смешивают в пропорции, определенной выше, затем нагревают до 70^oC. Квасцы и CТАВ растворяют в воде при комнатной температуре, а раствор нагревают до 72^oC. Обе фазы соединяют в смесителе для мази и гомогенизируют путем смешивания.

Во время перемешивания пасту охлаждают до 25^oC и дополняют деминерализованной водой до достижения окончательного веса, как описано выше. Позднее пасту гомогенизируют путем перемешивания и затем ею наполняют стойкие к электролиту бутылки для хранения.

Пример 4
Состав пасты мас.

(0) Гидрогенизированное арахисовое масло 20,0
Цетиловый спирт 10,0
(W) Квасцы [AlK(SO₄)₂•12H₂O] 5,0
Бромид цетилтриметиламмония 2,0
Хлорид цетилтриметиламмония 2,0
Пропиленгликоль 8,0
Очищенная вода 53,0
Пасту получают из перечисленных выше ингредиентов следующим путем.

Гидрогенизированное арахисовое масло и цетиловый спирт взвешивают и смешивают в соотношении, определенном выше, затем нагревают до 55^oC. Квасцы, СТАС и СТАВ растворяют в воде при комнатной температуре, добавляют пропиленгликоль в количестве, определенном выше, и раствор нагревают до 57^oC.

Обе фазы соединяют в смесителе для мазки и гомогенизируют путем перемешивания. Во время перемешивания пасту охлаждают до температуры около 30^oC и дополняют до необходимого веса очищенной водой, как описано выше.

Позднее пасту гомогенизируют путем перемешивания, затем ее наполняют стойкие к электролиту бутылки.

Результаты клинического испытания пасты для лечения варикозного расширения вен, согласно изобретению.

Указанную выше пасту испытывали частично на амбулаторных больных, частично на стационарных больных. Лечили первичное расширение вен в нижних конечностях с помощью лечебных препаратов сначала путем двойного гипотетического метода, затем с по мощью мази, содержащей известный активный ингредиент. Среди больных исключили случаи больных тромбофлебитом, которые находились в серьезном состоянии, согласно симптомам острого воспаления.

Применили препарат на 50 больных (самому молодому 19, старому 76, средний возраст -48,6) и эти испытания доказали, что паста для лечения варикозного расширения вен пригодна как для снижения количества основных жалоб, так и для эффективного лечения объективных симптомов. Были получены положительные показатели, касающиеся уменьшения субъективных жалоб (склонность к отекам, прекращение зуда, снижение боли и уменьшение усталости) в каждом случае. Наблюдали объективные симптомы (уменьшение варикоза, готовности к отекам, уменьшение припухлости, дальнейшее преобладание других косметических эффектов) в 85% случаях.

На основании перечисленного и поскольку не наблюдались побочные эффекты или осложнения, препарат был рекомендован для регулярного применения.

(56) Патент Германии N 3840946, кл. A 61 K 33/06, 1990.

1. Композиция для лечения варикозного расширения вен, включающая алюминиево-калиевый сульфат и мазевую основу, отличающаяся тем, что она состоит из водной и масляной фаз, причем водная фаза содержит алюминиево-калиевый сульфат и бромид и/или хлорид цетилтриметиламмония, и масляная фазалипидообразную мазевую основу, при следующем соотношении компонентов, мас.

Алюминиево-калиевый сульфат 0,2 13,5
Бромид и/или хлорид центилтриметиламмония 0,1 5,0
Липидообразная мазевая основа 10 80
Вода Остальное до 100%
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что водная фаза дополнительно содержит пропиленгликоль в количестве не более 10% от массы всех компонентов.