Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений.
В частности, настоящее изобретение относится к производным 4-пиримидинонов, способу их получения и их применение в фармкомпозициях.
Соединения по изобретению находятся в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I' и I'':
в которых: R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-7)-алкильную группу;
R2 представляет собой линейную (С1-7)-алкильную группу, либо цикло-(С3-7)-алкил-(С1-3)-алкильную группу, фенил-(С1-3)-алкильную группу, замещенную в случае необходимости в кольце галоидом, алкил- или алкокси- или алкилтиогруппой, алкил, алкилсульфенил- или алкилсульфонил группой, содержащей в алкильной части 1-4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил (С1-C4) алкил, тиенил (С1-C4) алкил, метилтиазол-5-ил-(C1-C4)алкил, пиридинил-(С1-C4)алкил,
R3= -COOH, 1H-тетразол-5-ил.
Соединения могут находиться в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых органических или неорганических солей.
Известны производные пиримидинонов, общей формулы:
обладающие антагонистическую активность к ангиотензину II (см.заявку WO 91/15209).
Новые соединения проявляют аналогичную активность и позволяют расширить ассортимент соединений, обладающих указанной ценной активностью.
Изобретение относится также к способу получения производных 4-пиримидинонов, существующих в виде трех таутомерных форм, отвечающих общим формулам I, I', и I''.
в которых: R1 линейная или разветвленная (С1-C7) алкильная группа;
R2 линейная (С1-C7) алкильная группа, фенил-(С1-C3)-алкил, незамещенный или замещенный в кольце галоидом, алкил или алкокси или алкилтиогруппой, алкилсульфенил или алкилсульфонил группой, содержащей в алкильной части 1 4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил (С1-C4) алкил, тиенил (С1-C4) алкил, метилтиазол-5-ил-(С1-C4)алкил, пиридинил-(С1-C4)-алкил;
R3 -СООН, 1Н-тетразол-5-ил, а также их органических или минеральных фармацевтических солей, который заключается в том, что β-кетоэфир общей формулы II:
значения R1 указаны выше, R4 метил или этил, вводят во взаимодействие с производным общей формулы III:
где L галоид; R5 СООR6, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа, причем R6 метил, этил, 1,1-диметилэтил, бензил, полученное соединение общей формулы IV:
значения R1, R4 и R5 определены выше, вводят в реакцию с амидином формулы V:
для получения соединения общей формулы VI:
где R2 имеют значения, указанные в п.1 и затем снимают защиту и/или превращают группу R5 в зависимости от природы этой группы, чтобы после превращения получить соединение общей формулы I, причем, если R5 является трифенилметилен-1Н-тетразол-5-ильной группой или 1,1-диметил-этил-1Н-тетразол-5-ильной группой, снятие защиты проводят в кислой среде, если R5 является сложноэфирной группой карбоновой кислоты, а R1 и R2 являются такими как определено в п.1, подвергают кислотному или основному гидролизу, получая при этом соединения формулы 1, где R3 группа СООН и переводят, при желании, в соответствующую соль.
Реакцию соединения формулы II с соединением формулы III проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, 1,1-диметилэтанол или диметилформамид, при температуре, заключенной между -20oC и +80oC, в присутствии основания, такого как метилат натрия, 1,1-диметилэтилат калия или гидрид натрия, и, в случае необходимости, в присутствии катализатора, такого как бромид или иодид лития, магния или цинка.
На второй стадии реакцию β -кетоэфира общей формулы (IV) с амидином общей формулы (V) проводят при нагревании между 40oC и 120oC смеси двух соединений, в случае необходимости, в растворителе, таком как метанол, этанол, бутанол или толуол и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как метилат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин.
Последующие примеры иллюстрируют изобретение.
Анализы подтверждают структуру соединений.
Пример 1. 4'-[(6-бутил-2-этил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
1.1 4'-[(2-метоксикарбонил)-4-оксогептил)]-[1,1'-бифенил] -2-карбоксилат метила.
К раствору, содержащему 16 г 3-оксо-гептаноата метила в 145 мл метанола, охлажденному ледяной баней, прибавляют при перемешивании раствор, содержащий 5,57 г метилата натрия (приготовленный, исходя из 2,36 г натрия в 60 мл метанола). По окончании прибавления продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение одного часа, затем охлаждают снова при помощи ледяной бани. Добавляют по капле раствор, содержащий 40,12 г 4'-(броммметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила в 60 мл метанола. Оставляют реакционную смесь при комнатной температуре с перемешиванием в течение 24 часов. Концентрируют ее при пониженном давлении. Извлекают остаток дихлорметаном. Промывают его при помощи 1н водного раствора хлороводородной кислоты, а затем водой; сушат его на сульфате натрия и выпаривают его под вакуумом, в результате чего получают 42,4 г продукта, используемого в таком виде на следующей стадии.
1.2. 4'-[(6-этил-2-этил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат метила.
Нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона смесь, состоящую из 0,48 г пропанимидамида и 2,5 г предыдущего соединения, в течение 7 часов. Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,1 г продукта в виде сиропа, используемого в таком виде на следующей стадии.
1.3. 4'-[(6-бутил-2-этил-4-оксо-1,4-дигоидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1,1-бифенил]-2-карбоновая кислота.
Нагревают до образования флегмы в течение 2 часов раствор, содержащий 1,1 г предыдущего соединения и 1,4 г гидроксида натрия в смеси 30 мл метанола и 3 мл воды. Концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,55 г соединения в виде порошка белого цвета. Температура плавления (Тпл 207oC.
Пример 2. 4'-[6-бутил-2-фенилметил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил)-метил] -[1.1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 95oC в атмосфере аргона в течение 4 часов смесь, состоящую из 0,56 г бензолэтанимидамида и 1,7 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил] -[1.1'-фенил]-карбоксилата метила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на глиноземе при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,0 г продукта. Снова растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 3 мл воды в присутствии 1,0 г гидроксида натрия. Нагревают до образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,60 г соединения в виде порошка белого цвета. Тпл 219oC.
Пример 3. 4'-{[6-бутил-2-(2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил] -метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 95oC в течение 6 часов смесь, состоящую из 1,0 г бензолпропанимидамида и 2,4 г 4'-(2-метоксикарбонил-3-оксогептил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Полученный продукт очищают методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,0 г продукта в виде сиропа. Снова растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 3 мл воды, которая содержит 1,1 г гидроксида натрия. Нагревают до образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают осадок водой. Промывают водную фазу эфиром, потом подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,6 г соединения в виде порошка белого цвета. Tпл 194oC.
Пример 4. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.
4.1. 3-оксо-2-{[2'-(1-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил) -[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил}-гептаноат метила.
К раствору, содержащему 0,97 г 1.1-диметилэтилата калия в 15 мл диметилформамида, охлажденному ледяной баней, в атмосфере аргона прибавляют раствор, содержащий 1,3 г 3-оксогептаноата метила в 13 мл диметилформамида, затем 1,67 г бромида лития, а потом раствор, содержащий 5 г 5-[4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил] -2-ил] -1-трифенилметил-1Н-тетразола в 25 мл диметилформамида. Перемешивают реакционную смесь в течение 5 часов при комнатной температуре, затем разбавляют ее в 300 мл эфира. Промывают ее два раза по 100 мл воды, затем при помощи 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, сушат ее на сульфате магния и выпаривают ее под вакуумом, в результате чего получают 4,60 г продукта в виде жидкого масла желтого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии.
4.2. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{[2'-(1-трифенил метил-1Н- тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил} -пиримидин-4(1Н)-он.
Нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона в течение 2 часов смесь, состоящую из 0,7 г бензолпропанимидамида и 3 г предыдущего соединения. Извлекают при помощи 120 мл дихлорметана и промывают два раза по 50 мл 1М водного раствора карбоната калия, потом при помощи 50 мл 0,1 н водного раствора хлороводородной кислоты. Сушат на сульфате магния и выпаривают. Очищают остаток методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,85 г соединения в виде беловатого пенообразного вещества.
4.3. 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-{ [2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1' -бифенил] -4-ил]-метил}-пиримидин-4-(1Н)-он.
Растворяют 0,6 г предыдущего соединения в смеси, состоящей из 5 мл метанола и 3 мл диэтилового эфира. Прибавляют 2,7 мл 1,57 М раствора хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире. Оставляют на два часа при комнатной температуре, потом выпаривают досуха. Извлекают остаток посредством 70 мл 0,5 н водного раствора гидроксида натрия. Промывают три раза по 30 мл эфира, затем подкисляют при помощи раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают образованный осадок и перекристаллизовывают в его метаноле, в результате чего получают 0,22 г соединения в виде порошка белого цвета. Тпл 226 228oC.
Пример 5. 4'-[(2,6-дибутил-4-оксо-1,4-дигидро-пиримидин-5-ил) -метил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона в течение 10 часов смесь, состоящую из 1,1 г пентанимидамида и 1,5 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,2 г продукта.
Растворяют 1 г этого продукта в смеси, состоящей из 30 мл метанола и 1 мл воды, в присутствии 1,2 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром и подкисляют ее при помощи 3н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и перекристаллизовывают его в смеси метанол/диизопропиловый эфир, в результате чего получают 0,45 г соединения в виде порошка белого цвета. Тпл 119oC.
Пример 6. 4'-{[6-бутил-2-(3,3'-диметил)-бутил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 100oC в атмосфере аргона в течение 8 часов смесь, состоящую из 1,3 г 4,4-диметилпентанимидамида и 2 г 4'-[(2-метоксикар бонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,48 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 60 мл метанола и 6 мл воды, которая содержит 1,67 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 6 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 25 мл воды. Промывают волную фазу при помощи 25 мл эфира и подкисляют ее при помощи 2н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,6 г соединения. Тпл 222oC.
Пример 7. 4'-{[6-бутил-2-(2-тиофен-3-ил)-этил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин- 5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 110oC в атмосфере аргона в течение 3 часов 30 минут смесь, состоящую из 1,2 г 3-тиофенпронимидамида и 2,2 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксо-гептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,87 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 20 мл метанола и 2 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 120 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 40 мл эфира и подкисляют ее при помощи 6н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок и перекристаллизовывают его в метаноле, в результате чего получают 0,41 г соединения. Тпл=184 - 185oC.
Пример 8. 4'-{[6-бутил-2-(фенилсульфонил)-метил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 80oC в атмосфере аргона в течение 6 часов смесь, состоящую из 2,6 г 2-фенилсульфонилэтанимидамида и 2 г, 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,5 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 15 мл метанола и 1,5 мл воды, которая содержит 0,5 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3,5 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 150 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 80 мл эфира, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в этаноле, в результате чего получают 0,19 г соединения. Тпл 210 212oC.
Пример 9. 4'-{[6-бутил-2-(2-хлорфенокси)-метил-4-оксо-1,4-дигидропирими дин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 80oC в атмосфере аргона в течение 4 часов смесь, состоящую из 1,2 г 2-(2-хлорфенокси)-этанимидамида и 2 г 4'-[(2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-2карбоксилата метила. Добавляют еще 0,5 г 2-(2-хлорфенокси)-этанимидамида, спустя 1 час и спустя 2,5 часа после реакции.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 0,8 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 20 мл метанола и 2 мл воды, которая содержит 0,8 г гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 4,5 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток посредством 150 мл воды. Промывают водную фазу 3 раза по 80 мл эфира, фильтруют ее и подкисляют ее при помощи 3 н водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровывают полученный осадок, споласкивают его водой и перекристаллизовывают его в этаноле, в результате чего получают 0,29 г соединения. Тпл 159 164oC.
Пример 10. 4'-{[6-бутил-2-(2-(4-карбоксифенил)-этил)-4-оксо-1,4-ди гидро-пиримидин-5-ил]-метил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
В соответствии с примером 1 нагревают при температуре 90oC в атмосфере аргона в течение 3 часов смесь, состоящую из 1,4 г 4-метоксикарбонилбензолпропанимидамида и 2 г 4'-[(-2-метоксикарбонил)-3-оксогептил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата метила.
Очищают полученный продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметана и метанола, в результате чего получают 1,3 г продукта.
Растворяют 1,1 г этого продукта в смеси, состоящей из 25 мл метанола и 2 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 3 часов, потом концентрируют при пониженном давлении. Извлекают остаток водой. Промывают водную фазу эфиром и этилацетатом. Подкисляют ее водным раствором хлороводородднодй кислоты. Экстрагируют полученное жидкое масло дихлорметаном и концентрируют вытяжки. Перекристаллизовывают в метаноле в присутствии нескольких капель идизопропилового эфира, в результате чего получают 0,37 г соединения. Тпл 227oC.
Пример 11. 6-бутил-2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-этил]-5-{[2'-(1H-тетра зол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.
В соответствии с примером 4,1 нагревают при температуре образования флегмы в течение 4 часов раствор, содержащий 1,4 г 3,4-метилендиоксибензолпропанимидамида и 2,6 г 3-оксо-2-{[2'-(1-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифе нил] - 4-ил]-метил}-гептаноата метила в 3 мл толуола. Выпаривают под вакуумом и очищают продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан-метанол, в результате чего получают 1 г продукта.
Растворяют этот продукт в смеси, состоящей из 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана в присутствии 1 мл уксусной кислоты. Нагревают при температуре образования флегмы в течение 5 часов и выпаривают под вакуумом. Извлекают остаток эфиром. Отфильтровывают осадок и споласкивают его 3 раза по 30 мл эфира, в результате чего получают 0,45 г соединения. Тпл 230 - 232oC
Пример 12. 6-бутил-2-[2-(нафт-2-ил)-этил]-5-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил) -[1,1'-бифенил]-4-ил]-метил}-пиримидин-4(1Н)-он.
В соответствии с примером 4.2 нагревают при температуре 100oC в течение 3 часов 30 минут смесь, состоящую из 1,75 г 3-(нафт-2-ил)-пропанимидамида и 3,3 г 3-оксо-2-{ [2'-(1-(1,1-диметилэтил)-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил]-метил}-гептаноата метила. Очищают сырой продукт методом фроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан/метанол, в результате чего получают 2,9 г продукта в виде пастообразного вещества бледно-желтого цвета. Растворяют 1,5 г этого продукта в 30% растворе бромоводородной кислоты в уксусной кислоте. Нагревают при температуре 90oC в течение 5 часов и выпаривают уксусную кислоту. Извлекают остаток дихлорметаном. Промывают органическую фазу водой и сушат ее на сульфате натрия. Выпаривают растворитель, в результате чего получают 1,1 г порошка бежевого цвета. Сырой продукт очищается методом хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью дихлорметан/метанол. Получают 0,63 г продукта в виде порошка белого цвета. Tпл 163 166oC.
Следующая табл.1 и 2 иллюстрирует структуру и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Пример 67. 2-аминоэтаноловая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4] -метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
К суспензии 1,47 н (3 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4]-метил]-пиримидин-4(1Н)-она в 10 мл метанола добавляют 0,191 г (3,12 ммол) 2-аминоэтанола в растворе в 5 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких минут, фильтруют через хлопок и выпаривают в вакууме. Растворяют полученную пену в 25 мл дихлорметана и постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 20 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Фильтруют образованный осадок, прополаскивают 10 мл простого диизопропилового эфира и сушат его в вакууме, при 50oC в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 1,6 г продукта. Точка плавления 127 130oC.
Пример 68. 2,2'-иминобисэтаноловая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[[1,1'-би фенил]-4-ил]метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
К 1.96 г (4 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-би фенил]-4-ил]метил]пиримидин-4(1Н)-она добавляют 0,42 г (4 ммол) 2,2'-иминобисэтанола в растворе в 30 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре вс течение нескольких минут, фильтруют через бумагу, прополаскивают 10 мл метанола и выпаривают в вакууме. Снова растворяют в горячем виде остаточную пену в 20 мл изопропанола, затем постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 20 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют образованный белый осадок, прополаскивают его 20 мл простого диизопропилового эфира, сушат в вакууме при 55oC в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 2,15 г продукта. Точка плавления 124 126oC.
Пример 69. L-(+)-лизиновая соль 6-бутил-2-(2-фееилэтил)-5-[[2'-(1H)-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
К 0,962 г (1,96 ммоль) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил] метил]пиримидин-4(1Н(-она добавляют 0,287 г (1,96 ммол) L-(+)-лизина в растворе в 15 мл метанола. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение нескольких минут, фильтруют через хлопок, прополаскивают 5 мл метанола и выпаривают в вакууме. Снова растворяют в горячем виде остаточный белый порошок в 15 мл дихлорметана и добавляют постепенно, при интенсивном перемешивании, 30 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтруют образованный осадок. Выпаривают маточные растворы, снова растворяют остаточный белый порошок в 5 мл дихлорметана и постепенно добавляют при интенсивном перемешивании 10 мл простого диизопропилового эфира. Фильтруют образованный осадок. Соединяют два осадка, сушат их в вакууме, при 50oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 0,7 г продукта. Точка плавления 80 120oC (разложение).
[α]
Пример 70. L-(+)-аргининовая соль 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил]-метил]пиримидин-4(1Н)-она
Перемешивают при комнатной температуре до растворения суспензию 3,63 г (7,4 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -пиримидин-4-(1Н)-она и 1,29 г (7,4 ммоль) L-(+)-аргинина в 75 мл метанола. Концентрируют в вакууме, поглощают остаточную пену в 80 мл горячего дихлорметана, фильтруют через бумагу и прополаскивают 10 мл горячего дихлорметана. Добавляют постепенно при интенсивном перемешивании 120 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней, затем фильтруют полученный белый осадок и сушат его в вакууме, при 50oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 1,2 г продукта. Точка плавления 120 200oC (разложение).
[α]
Пример 71 DL-лизиновая соль 6-бутил-2(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4 -ил]метил]пиримидин-4-(1Н)-она.
Перемешивают до растворения, при нагревании, суспензию 0,980 г (2 ммол) 6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил] -4-ил]метил] пиримидин-4-(1Н)-она и 0,292 г (2 ммол) DL-лизина в 10 мл метанола. Фильтруют через бумагу и прополаскивают 5 мл горячего метанола. Затем постепенно добавляют, при интенсивном перемешивании, 17 мл простого диизопропилового эфира. Оставляют при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют полученный белый осадок. Прополаскивают последовательно 10 мл смеси метанола: простого диизопропилового эфира (1:1, затем 10 мл простого диизопропилового эфира, и сушат в вакууме, при 60oC, в присутствии пятиокиси фосфора. Получают 0,95 г продукта.
Точка плавления 200 204oC (разложение).
Соединения по изобретению были предметом фармакологических исследований, которые выявили их антагонистические свойства по отношению к ангиотензину II.
Изучение связывания (3H)-ангиотензина II на кордикост ероидном гормоне надпочечника кролика
Используют самцов диких бургундских кроликов весом от 2 до 3 кг. После умерщвления животных путем раздробления (вывиха) шейного позвонка удаляют напочечные железы и быстро препарируют кору надпочечников при температуре 4oC. Гомогенизируют ткань в 10 мл ледяного буферного раствора трис-(гидроксилметил)-аминометана с концентрацией 10 мМ, содержащего 0,33 М сахарозы и 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, рН которого поддерживали при значении 7,4 посредством хлороводородной кислоты, при помощи электрического устройства Поттера со скоростью 1200 оборотов и минуту. Доводят объем препарата до 25 мл при помощи трис-сахарозного буферного раствора перед центрифугированием в течение 15 минут с ускорением 1075 g. Сохраняют всплывшую фазу, снова гомогенизируют остаток после центрифугирования в 10 мл трис-сахарозного буферного раствора, затем центрифугируют, как описано перед этим. Объединяют обе всплывшие фазы и центрифугируют в течение 30 минут с ускорением 47,800 g. Извлекают остаток после центрифегирования посредством 150 объемов/т. е. 100 мг ткани в 15 мл буферного раствора (инкубационного буферного раствора, содержащего 50 мМ Трис-НСl, 150 мМ NaCl, 5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1,25 мкг на мл бацитрацина, 100 мкМ фенилметилсульфонилфторида и 0,2% бычьей альбуминовой сыворотки (рН 7,4 при 25oC).
Затем проводят инкубирование аликвотный фракций по 100 мкл суспензии, содержащей микросомы кортикостероидов надпочечников в присутствии 2 нМ (3H)-ангиотензина II (New England Nuclear, удельная активность 61 Ки/ммоль), в конечном объеме инкубационного буферного раствора в течение 30 минут при температуре 25oC. После инкубирования извлекают микросомы путем фильтрации на фильтрах из нитрата целлюлозы Миллипор HAWPTM 0,45 мкм, предварительно обработанный 1% бычьей альбуминовой сывороткой, и промывают их три раза по 5 мл ледяного буферного раствора Трис-СНl. Измеряют количество радиоактивности, связанной тканью и задержанной на фильтрах, методом сцинтилляционной спектрометрии.
Удельное связывание (3H)-ангиотензина II определяется как количество радиоактивности, фиксированной на фильтре, которое может быть ингибировано путем инкубирования в присутствии 1 мкМ нерадиоактивного ангиотензина II. Это удельное связывание составляет от 90 до 95% общего количества радиоактивности, фиксированной на фильтре.
Измеряют удельное связывание (3H)-ангиотензина II в присутствии различных концентраций исследуемых соединений и определяют графически Сl50, т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая на 50% ингибирует удельное связывание (3H)-ангиотензина II.
Значения Сl50 соединений по изобретению находятся между 5 нМ и 10 мкМ.
Ингибирование ответной реакции влияния ангиотензина II на артериальное давление крысы.
Используют самцов крыс (Sprague-Dawleg, Charles River Франция), весящих от 250 до 280 г, которых анестезируют пентобарбиталом натрия (55 мг/кг внутрибpюшинным путем) и которым поддерживают искусственное дыхание (респиратор ГарвардаTM: частота дыхания 70 мл в минуту, объем воздуха 1 мл на 100 г веса тела). Удаляют спинной мозг животных при помощи металлического стержня: введенного через орбиту правого глаза и пропущенного вдоль позвоночного столба. Рассекают правый и левый блуждающие нервы (биваготомия), перевязывают правую сонную артерию, причем левая сонная артерия подвергается катетеризации с целью измерения артериального давления при помощи камеры (ячейки) давления (типа StathamTM Р23Дв). Вводят катетер в бедренную вену для введения различных соединений.
Измеряют вариации среднего артериального давления, обусловленного ангоиотензином II, введенным внутривенным путем с дозой 0,5 мкг/кг. Соединения по изобретению или растворитель вводятся за 5 минут (при исследованиях внутривенным путем) или за 60 минут (при исследованиях оральным путем) до введения ангиотензина II. Соединения по изобретению вводятся с дозами, изменяющимися от 0,01 до 100 мг/кг.
Степень ингибирования ответной реакции, контролируемой ангиотензином II, используется для оценки антагонистической способности соединений по изобретению по отношению к ангиотензину II.
Соединения по изобретению могут использоваться для лечения различных форм гипертензивных патологий и коронарной, сердечной, почечной или легочной недостаточности, а также для лечения глаукомы.
Соединения по изобретению могут также использоваться в комбинации с другими веществами, обладающими сердечно-сосудистой активностью, такими как диуретики, α-блокаторы, b-блокаторы, антагонисты кальция или ингибиторы фермента превращения ангиотензина I.
Соединения по изобретению могут находиться в любых фармацевтических формах, пригодных при лечении путем орального, парентерального, внутримышечного или ректального введения: таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, стерильные суспензии или растворы, свечи и т.д.
Для лечения глаукомы соединения изобретению могут находиться в виде таблеток, желатиновых капсул, впрыскиваемых растворов или топических (местных) глазных рецептур (капель).
Соединения по изобретению могут вводиться пациентам в количестве, которое может изменяться от 1 до 1000 мг в день для пациента за одну или несколько доз.
Соединения согласно изобретению относятся к малотоксичным.
Так, спустя 1 месяц после лечения перорально соединениями изобретения, доза без токсического эффекта составляет 500 мг/кг/день в случае крысы и 50 мг/кг/день в случае обезъяны.
Ниже даны примеры галогеновых рецептур фармакомпозиций:
Суспензия для приема внутрь
Активное вещество 1 30%
Монопальмитат сахарозы 5%
Cахароза до 100%
Диапазон доз может составлять 1 250 мг продукта в форме основания на флакон пригодной для питья суспензии.
Желатиновые капсулы
Активное вещество 5 25%
Эксципиент до 100%
Диапазон доз может составлять 4 62 мг продукта в форме основания на взятую единичную дозу.
В нижеприведенной таблице даны показатели активности некоторых соединений согласно изобретению. Средний процент ингибирования артериального давления представляет собой результат, полученный во втором тесте описания.
Назначение: в медицине. Сущность изобретения: производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли в виде трех таутомерных форм. Реагент 1: β - кетоэфир: R1-CH2-CO-CH2-CO-COR4. Реагент II: L-CH2 C6H4-C6H4R5, где L = галоид, R5 = СООR6, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа; полученное соединение вводят во взаимодействие с амидином: НN = C(R2)NH2, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде органических или минеральных фрамацевтических солей, фармацевтическая композиция, препятствующая фиксации ангиотензина II на своих рецепторах в крови, содержащая наполнители и в качестве активного начала эффективное количество производного 4-пиримидинона. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 2 табл.
где R1 линейная или разветвленная (С1-C7)-алкильная группа;
R2 линейная (С1-С7)-алкильная группа, фенил-(C1-C3)-алкил, незамещенный или замещенный в кольце галоидом, алкил, или алкокси, или алкилтиогруппой, алкилсульфенил или алкилсульфонилгруппой, содержащей в алкильной части 1-4 атома углерода, трифторметилом, гидроксикарбонилом или метилендиоксигруппой в положении 3,4 кольца, нафтил-(С1-С4)-алкил, тиенил(C1-C4)-алкил, метилтиазол-5-ил-(С1-С4)-алкил, пиридинил-(С1-С4)-алкил;
R3 -СООН, 1Н-тетразол-5-ил,
а также их органические или минеральные фармацевтические соли.
где R1 линейная или разветвленная (С1 - С7)-алкильная группа,
R4 метил или этил,
вводят во взаимодействие с производным общей формулы III
где L галоген;
R5 COOR6, защищенная 1Н-тетразол-5-ильная группа, причем R6 метил, этил, 1,1-диметилэтил, бензил,
полученное соединение общей формулы IV
где R1, R4 и R5 имеют указанные значения,
вводят в реакцию с амидином формулы V
для получения соединения общей формулы VI
где R2 имеет указанные значения,
и затем снимают защиту и/или превращают группу R5 в зависимости от природы этой группы, чтобы после превращения получить соединение общей формулы I, причем, если R5 -трифенилметил-1H -тетразол-5-ильная группа или 1,1-диметил-этил-1Н-тетразол-5-ильная группа, снятие защиты проводят в кислой среде, если R5 сложноэфирная группа карбоновой кислоты, а R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают кислотному или основному гидролизу, получая при этом соединения формулы II, где R3 группа СООН, и, при необходимости, полученный продукт переводят в соответствующую соль.
| СПОСОБ КОРМЛЕНИЯ ЖИВОТНЫХ И ПТИЦЫ | 2017 |
|
RU2654095C1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| 0 |
|
SU153746A1 | |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Патент США N 4046889, кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
