ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/29 A61K31/29 A61K31/65 A61K31/415 

Описание патента на изобретение RU2076708C1

Изобретение относится к медицине, а точнее к фармацевтической композиции для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией (Helicobacter pylori) и способу лечения этих заболеваний.

Предлагаемая композиция находит применение для лечения гастритов, пептической язвы, пищеводного рефлюкса, рефлюксэзофагита, неязвенной диспепсии и других заболеваний, включая профилактику рака желудка.

Известно, что пилорическая геликобактерия патогенна для человека и способствует возникновению различных гастроэнтерологических заболеваний. Пилорическая геликобактерия представляет собой высокоадаптирующийся организм, местом обитания которого является желудок. Благодаря спиральной морфологии геликобактерия обладает избирательной способностью в вязкой среде, что позволяет ей, вкручиваясь, проходить сквозь слизистую желудка. Она может существовать во враждебной желудочно-кислотной среде, вырабатывая высокую концентрацию энзима уреазы, превращающей мочевину в токсичный аммиак, вызывающий поражение клеток. Кроме того, геликобактерия вырабатывает другие энзимы, такие как каталаза, протеаза, фосфолиназа, которые содействуют ее защите и в то же время cпособствуют поражению слизистой ткани, что приводит к развитию хронического гастрита. Исследования показали, что кроме выработки энзимов геликобактерия выделяет вакуолизирующий токсин, способствующий развитию язвы.

Известно также, что указанная бактерия достаточно широко распространена (около 40 населения земного шара инфицировано указанной бактерией), поэтому проблема поиска различных антибактериальных средств и фармацевтических композиций, приводящих к уничтожению указанной геликобактерии в организме, является актуальной.

Широко известны различные фармацевтические композиции для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией, например композиции, состоящие из двухкомпонентной системы, на основе солей висмута и антибиотика, например амоксициллина. Однако указанная композиция не является эффективной, так как положительный результат лечения достигается у 43 больных и возможно повторное возникновение инфекции. Известна также фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечных расстройств, вызванных инфекцией пилорической геликобактерией, включающая фармацевтически приемлемое соединение висмута, один или два антибиотика или антимикробного средства. В композицию может быть введен третий антибиотик. В качестве соединений висмута указанная композиция содержит различные фармацевтически приемлемые соли висмута, в том числе коллоидный основной цитрат висмута, и другие. Первый антибиотик или антимикробное средство выбирается из одного или более тетрациклинов, пенициллинов, цефалоспоринов, фуразолидонов и других. Второй антибиотик или антимикробное средство выбирается из одного или более хинолонов, макролидов, фуразолидонов, нитроимидазолов и/или цефалоспоринов. Методика применения указанной фармацевтической композиции состоит из нескольких этапов (до 3-х), включающих применение композиций, состоящих из различного сочетания исходных компонентов в периоды назначения от 3-х до 36 дней.

Указанная композиция характеризуется различным лечебным эффектом в зависимости от состава, входящих в нее компонентов. Компоненты указанной композиции используются в высоких дозах, например тетрациклин 500 мг на прием (2 г в день), что вызывает нежелательные побочные явления.

Кроме того, указанная композиция характеризуется длительностью курса лечения (четыре недели).

Задача изобретения создание путем подбора определенного качественного и количественного состава компонентов фармацевтической композиции, позволяющей повысить эффективность лечения, уменьшить дозировки компонентов, снизить нежелательные побочные явления, разработать способ применения, позволяющий сократить длительность лечения.

Задача решена тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией, содержащая висмута основной цитрат или салицилат и антимикробный агент, включающий тетрациклина гидрохлорид, согласно изобретению, в качестве антимикробного агента содержит сочетание тетрациклинагидрохлорида с метронидазолом, при следующем соотношении компонентов, мас. ч.

Висмута основной цитрат или салицилат 50 500
Тетрациклина гидрохлорид 100 500
Метронидзол 100 500
С целью повышения эффективности лечения и снижения побочных явлений предлагаемая композиция предпочтительно имеет следующий состав компонентов, мас. ч.

Висмута основной цитрат или салицилат 262
Тетрациклина гидрохлорид 250
Метронидазол 200
Для дальнейшего усиления лечебного эффекта целесообразно, чтобы предлагаемая композиция дополнительно содержала блокатор протонового насоса, например омепразол или лансопразол в количестве 20 40 мас. ч. который принимается один раз в сутки ежедневно по утрам. Предлагаемая дозировка блокатора протонового насоса является предпочтительной. Предлагаемая композиция позволяет повысить эффективность лечения, показатель уничтожения пилорической геликобактерии достигает 96 по сравнению с известной композицией, у которой этот показатель 85 Снижение дозировки входящих компонентов обеспечивает снятие нежелательных побочных действий. Кроме того, предлагаемая композиция позволяет достичь указанный лечебный эффект за короткий срок лечения (12 дней) по сравнению с известной композицией, срок лечения которой составляет до 4-х недель.

Поставленная задача решается также предлагаемым способом лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией, путем орального приема пациентом лекарственного средства, в котором согласно изобретению, в качестве лекарственного средства при приема используют предлагаемую композицию пять раз в день в разовой дозе 0,25 1,5 г с равными интервалами между приемами при курсе лечения в течение 12 дней. Предпочтительным является одноразовый прием по утрам ежедневно предлагаемой композиции, содержащей дополнительно омепразол или лансопразол. Двухнедельная терапия предлагаемой композицией значительно уменьшает побочные эффекты, сохранив в то же время уровень уничтожения геликобактерии до 96
Предлагаемая композиция, как это было указано выше, состоит из трех компонентов: висмута основного цитрата или салицилата 50 500 мас. ч. (предпочтительный вариант висмута основного цитрата или салицилата 262 мас. ч.), тетрациклина гидрохлорида 100 500 мас. ч. (предпочтительный вариант 250 мас. ч. ) и метронидазола 100 500 мас.ч. (предпочтительный вариант 200 мас. ч. ). Компоненты предлагаемой композиции и их количества подобраны таким образом, чтобы обеспечить максимальный синергический лечебный эффект. Соли висмута (основной салицилат или цитрат), входящие в состав предлагаемой композиции, являются наиболее активными в уничтожении геликобактерии и менее токсичными по сравнению с другими фармацевтически приемлемыми солями висмута. Наблюдения под электронным микроскопом обнаруживают быстрое разрушение пилорической геликобактерии, наружной стенки ее клеток вскоре после приема основных солей висмута. Основные соли висмута уничтожают пилорическую геликобактерию за счет присоединения ионов металла к мембранам бактерии, хотя висмут сам по себе не вызывает разрушение бактерий. Снижение указанной дозы ниже предлагаемого предела снижает показатель уничтожения пилорической геликобактерии, повышение дозы существенно не влияет на показатель уничтожения. Кроме антибактериальных свойств указанных основных солей висмута, они обладают рядом фармакологических свойств, предположительно усиливающих заживление язвы.

Изучение фармакодинамических свойств основных солей висмута, в частности висмута основного цитрата или салицилата показало, что они участвуют в формировании гликопротеин висмутовых композиций со слизью, с образованием защитного покрытия язвенного кратера, дезактивируют пепсин, связывают желчные кислоты, стимулируют биосинтез простогландина, подавляют биосинтез лейкотрина, подавляют различные энзимы, стимулируют рост латериального эпителия, что ведет к реэпитализации, оказывают бактерицидное действие на пилорическую геликобактерию.

Введение в предлагаемую композицию в качестве антимикробного вещества тетрациклина гидрохлорида в указанных дозах обеспечивает максимальный эффект лечения. Хотя тетрациклина гидрохлорид самостоятельно характеризуется низким процентом подавления пилорической геликобактерии, но в сочетании с висмутом и метронидазолом, благодаря синергизму, он существенно повышает средний показатель излечения. Это свойство подтверждается свидетельством синергизма тетрациклина и метронидазола против метронидазол-резистентных видов.

Метронидазол выступает в качестве ключевого антимикробного вещества в комбинации с солями висмута, синергизм при одновременном действии этих двух компонентов предлагаемой композиции существенно влияет на показатель излечения. Метронидазол усиливает бактерицидное действие, поражая бактериальную ДНК и лишая пилорическую геликобактерию морфологической активности. Висмут выделяется в виде металлического осадка в мембранах бактерий и убивает пилорическую геликобактерию. Метронидазол вводится в количестве 100 500 мас. ч. (предпочтительный вариант 200 мас. ч.), обеспечивающих его оптимальный эффект воздействия. Количества перечисленных компонентов предлагаемой композиции являются средними величинами установленного нижнего значения, являющегося безопасным и в то же время обеспечивающего высокий результат излечения. Уничтожение пилорической геликобактерии с помощью различных средств антимикробного действия (пенициллин, тетрациклин, нитроимидазол, макролиды, норфлоксацины) может быть усилено путем добавления блокатора протонового насоса, например омепразола, лансопразола. По полученным данным омепразол с одним или более антибиотиками увеличивает показатель ликвидации пилорической геликобактерии.

Проведенные исследования показывают, что терапия, направленная на уничтожение пилорической геликобактерии зависит от локального распределения в слизистой желудка соответствующих компонентов. При оральном приеме наблюдается высокая, однако кратковременная, концентрация лекарства в слизистой. Поэтому побочные эффекты предлагаемой композиции могут быть вызваны системными эффектами его компонентов, а эффективность зависит от частоты поступления их в слизистую желудка.

Логическая оптимизация приводит к уменьшению доз при увеличении частоты приема лекарства. Это позволяет уменьшить дозу тетрациклина с 500 мг (суточная доза 2 г/день до 250 мг х 5/день (суточная доза 1,25 г/день) при приеме в соответствии с рекомендациями Всемирного конгресса гастроэнтерологов. Аналогично, частота приема метронидазола увеличивается до 5 раз в день, хотя суммарная (суточная) доза уменьшается с 1,2 г до 200 мг х 5 /день. Таким образом, предлагаемая композиция (1 г) при сниженных дозах и увеличенной частоте приема (5 раз в день) обеспечивает высокий показатель излечения до 96 при значительном снижении побочных эффектов.

Предлагаемая композиция может дополнительно содержать омепразол или лансопразол в количестве 20 40 мас. ч. для приема по утрам один раз в сутки ежедневно. Омепразол или лансопразол является ингибитором протонного насоса париентальных клеток; угнетает продукцию НСl в желудке за счет блокады фермента Н+, K+ аденозинфосфатазы, определяющего выделение кислоты через секреторную мембрану; угнетает базальную и стимулированную желудочную секрецию на 90 100 то есть является сильным ингибитором желудочной секреции. Применение омепразола в сочетании с вышеуказанными компонентами способствует на фоне подавления кислотности в желудке усилению эффекта уничтожения геликобактерии.

Предлагаемая композиция, состоящая из комбинации висмута основного цитрата или салицилата, тетрациклина гидрохлорида и метронидазола, является наилучшим сочетанием для терапии гастроэнтерологических заболеваний. Это было подтверждено исследованиями на животных и клиническими испытаниями на людях. На подопытной линии было обнаружено, что предлагаемая композиция, состоящая из трех компонентов, уничтожает геликобактерию у 100 мышей. Предлагаемая композиция была испытана в клинике на более, чем 450 пациентах в возрасте от 18 до 76 лет с различными видами заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией (гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, неязвенная диспепсия и другие). Перед назначением курса лечения была проведена верхняя гастроэндоскопия больных, включающая биопсию слизистой оболочки с целью выявления пилорической геликобактерии и УРЕАЗ-тест.

Предлагаемая композиция была испытана в различных соотношениях исходных компонентов в пределах предлагаемого. Полученные результаты были положительные. Наилучшие результаты были получены при испытании предлагаемой композиции следующего состава, мас. ч.

Висмута основной цитрат или салицилат 262
Тетрациклина гидрохлорид 250
Метронидазол 200
Предлагаемая композиция назначалась пациентам 5 раз в день в виде единой упаковки. Прием предлагаемой композиции проводился с равными интервалами между приемами. Курс лечения составлял 12 дней. По мере необходимости в процессе лечения и после окончания курса лечения для оценки клинического состояния пациента проводили повторную эндоскопию для подтверждения с помощью УРЕАЗ-теста излечение пациентов и уничтожение пилорической геликобактерии. Результаты клинических испытаний показали отсутствие пилорической геликобактерии и излечение у 96 пациентов.

Предлагаемая композиция может быть применена как с целью лечения гастроэнтерологических заболеваний, так и с целью профилактики, то есть предотвращения рецидивов этих заболеваний (в том числе и профилактики рака желудка), вызванных пилорической геликобактерией, по аналогичной методике.

Предлагаемая композиция предпочтительно используется в виде единой комбинированной упаковки и содержит дозированные количества компонентов. Пациенты принимают предлагаемую композицию 5 раз в день с равными интервалами времени между приемами, разжевывая и запивая водой. Курс лечения 12 дней.

Для лучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры клинических испытаний предлагаемой фармацевтической композиции.

Пример 1.

Пациент А. 50 лет, с дуоденальной язвой 15-летней давности с периодически повторяющимися болями в поджелудочной области. При эндоскопии обнаружена дуоденальная язва диаметром 1,5 см. УРЕАЗ тест антральной биопсии показал наличие пилорической геликобактерии. Пациент лечился в течение 12 дней, принимая 5 раз в день предлагаемую композицию, следующего состава, мг: висмута основной салицилат 262; тетрациклина гидрохлорид 250; метронидазол 200.

Во время лечения побочные эффекты не наблюдались за исключением потемнения стула. Через три недели и в последующее время симптомы язвы у пациента не наблюдались. При реэндоскопии через 6 недель после начала лечения был обнаружен лишь незначительный рубец в двенадцатиперстной кишке, однако язва была полностью вылечена и пилорическая геликобактерия более не обнаруживалась.

Пример 2.

Пациентка Д. 71 год, поступила с переутомлением и свидетельством анемии. Она также страдала анорексией и тошнотой, однако ощущение боли у нее было незначительное. Гастроскопия обнаружила малую дугообразную язву, которая не была выявлена при биопсии. Пилорическая геликобактерия была выявлена при УРЕАЗ-тесте и гистологии. Пациентка лечилась в течение 12 дней предлагаемой композицией, принимая 5 раз в день композицию следующего состава, мг: висмута основной цитрат 50; тетрациклина гидрохлорид 500; метронидазол 500. Во время лечения отмечалась незначительная тошнота, которая могла быть связана с изначальными симптомами болезни.

При эндоскопии, проведенной через 12 недель после начала терапии, был обнаружен радиальный шрам на значительно меньшей дуге, что свидетельствовало о полном излечении язвы желудка. При последующей эндоскопии спустя год шрам был существенно меньше, пилорическая геликобактерия продолжала отсутствовать и симптомы у пациентки исчезли.

Пример 3.

Пациент Б. 37 лет, поступил с рецидивирующей в течение 10 лет изжогой. В его семье были прецеденты заболевания язвой двенадцатиперстной кишки и он принимал противовоспалительные средства. Эндоскопия выявила грыжу пищеводного отверстия, выше которой наблюдалась 2-я стадия воспаления пищевода. Антральная биопсия была позитивной при УРЕАЗ-тесте на присутствие пилорической геликобактерии. Его лечили в течение 12 дней предлагаемой композицией следующего состава, мг: висмута основной салицилат 50; тетрациклина гидрохлорид 250; метронидазол 100. При проведении эндоскопии спустя 6 недель УРЕАЗ тест был негативным, как и гистология, но некоторые симптомы рефлюкса продолжались. Через 6 месяцев эндоскопия не обнаружила признаков воспаления пищевода, хотя грыжа пищеводного отверстия оставалась. После проведенного курса лечения предлагаемой композицией не наблюдались побочные эффекты.

Пример 4.

Пациентка Б. 37 лет, поступила с рецидивирующими в течение 11 лет, а недавно участившимися после приема пищи и возникающими в области эпигастрита: состоянием дискомфорта, отрыжкой, вздутием живота, кислотным рефлюксом. Она недавно завершила курс лечения препаратом висмута и метронидазолом. Однако симптомы болезни остались. Эндоскопия показала нормальный пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку. Тем не менее пилорическая геликобактерия присутствовала вместе с сопутствующим активным хроническим гастритом, а культура показывала устойчивость к метронидазолу. Поэтому пациентка получила в течение 12 дней лечение предлагаемой композицией, аналогичной по составу примеру 1, содержащей дополнительно омепразол 20 мг по утрам одноразово и четыре раза в день композицию, не включающую омепразол.

Разрешение симптомов произошло через 4 недели после завершения терапии. Через 6 недель эндоскопия антральной биопсии показала отсутствие пилорической геликобактерии как на культуре, так и гистологически. Резистентные виды пилорической геликобактерии были уничтожены с помощью предлагаемой композиции, содержащей дополнительно омепразол.

Похожие патенты RU2076708C1

название год авторы номер документа
УПАКОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ИЛИ ОПОСРЕДУЕМЫХ ЗАРАЖЕНИЕМ HELICOBACTER PYLORI 2002
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2214819C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАСТРИТОВ, РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТОВ, ДУОДЕНИТОВ, ДИСПЕПСИИ И ЯЗВЫ 1997
  • Кроткиевски Марсин
RU2193407C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ 2006
  • Вавилов Александр Михайлович
  • Белобородова Эльвира Ивановна
RU2329810C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ 1996
  • Шейман Владимир Львович
RU2124725C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ И ПРЕБИОТИКА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ 2009
  • Диковский Александр Владимирович
  • Дорожко Олег Валентинович
RU2410100C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ H.PYLORI 1995
  • Артур Е.Джирард
  • Томас Д.Гутз
RU2114615C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПИЛОРИЧЕСКОГО ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА 2000
  • Крюков Н.Н.
  • Кочетков С.Г.
  • Фадеева И.А.
  • Подковкин В.Г.
  • Драч Д.А.
RU2194276C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГАСТРОДУОДЕНИТОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ИНФЕКЦИЕЙ, ВЫЗВАННОЙ БАКТЕРИЯМИ Helicobacter pylori, ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ 2011
  • Косякова Нинель Ивановна
RU2472498C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ 2005
  • Самигуллин Марсель Фаикович
  • Симунов Юрий Леонидович
  • Консолар Муфер
  • Доброквашин Сергей Васильевич
  • Поздеев Оскар Кимович
  • Якупов Рафиль Равилевич
  • Михайлова Ирина Владимировна
  • Мироненко Мария Владимировна
RU2304967C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С HELICOBACTER PYLORI 2006
  • Таранов Иван Ильич
  • Карбышев Гериард Львович
  • Игнатов Вячеслав Николаевич
  • Березняк Елена Александровна
  • Петренко Владимир Анатольевич
  • Бондаренко Вадим Александрович
  • Атрощенко Элла Александровна
RU2308949C1

Реферат патента 1997 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Использование: в медицине. Сущность изобретения: фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией, содержит, мас. ч.: висмута основной цитрат или салицилат 50 - 500; тетрациклина гидрохлорид 100 - 500; метронидазол 100 - 500. Способ лечения гастроэнтерологических заболеваний заключается в уничтожении возбудителя заболевания - пилорической геликобактерии путем приема внутрь пациентом указанной композиции 5 раз в день с равными интервалами между приемами при курсе лечения 12 дней. Композиция может дополнительно содержать блокатор протонового насоса - омепразол или лансопразол в количестве 20 - 40 мас. ч. и применяться для приема 1 раз в день по утрам. Предложенные композиция и способ позволяют повысить эффективность лечения, уменьшить дозировки компонентов, снизить нежелательные побочные действия и сократить длительность лечения. 2 с. и 3 з. п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 076 708 C1

1. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией, содержащая висмута основной цитрат или салицилат и антимикробный агент, включающий тетрациклина гидрохлорид, отличающаяся тем, что в качестве антимикробного агента она содержит сочетание тетрациклина гидрохлорида с метронидазолом при следующем соотношении компонентов, мас.ч.

Висмута основной цитрат или салицилат 50 500
Тетрациклина гидрохлорид 100 500
Метронидазол 100 500
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит указанные компоненты в следующем соотношении, мас.ч.

Висмута основной цитрат или салицилат 262
Тетрациклина гидрохлорид 250
Метронидазол 200
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит блокатор протонового насоса омепразол или лансопразол в количестве 20 40 мас.ч.

4. Способ лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний, вызванных пилорической геликобактерией, путем орального приема пациентом лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства при приеме используют фармацевтическую композицию по п.1 или 2 пять раз в день в разовой дозе 0,25 1,5 г с равными интервалами между приемами при курсе лечения в течение 12 дней. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве фармацевтической композиции при утреннем одноразовом приеме используют фармацевтическую композицию по п.3.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2076708C1

Патент Новой Зеландии N 226437, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1

RU 2 076 708 C1

Авторы

Шейман Владимир Львович

Даты

1997-04-10Публикация

1995-04-19Подача