ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОБЕНЗОКСАДИАЗИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ГИДРАТЫ И СОЛИ, А ТАКЖЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D498/06 A61K31/535 

Настоящее изобретение относится к новым химическим веществам с антибактериальной активностью, в частности к производным пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты общей формулы (I)

где
R¹ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном,
R² независимый от R¹ означает водород или метил,
R³ - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода,
R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил,
X¹ - водород или галоген,
Z - остатки формул

где R⁵ - водород, метил или остатки формул -CH=CH-CO₂R^5', -CH₂-CH₂-CO₂R^5', -CH₂-CO-CH₃, -CH₂CH₂-CN, где R^5' означает метил или этил, R⁶ - водород или метил,
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, группы NR¹⁰R¹¹, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил,
R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил,
R⁹ - водород или метил,
В - группа -CH₂-, кислород или прямая связь,
смеси их изомеров или отдельным изомерам, их фармацевтически используемым гидратам и солям.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R¹ - водород или незамещенный или замещенный гидроксилом алкил с 1 - 3 атомами углерода, R² - независимый от R¹ и означает водород или метил, R³ - водород, метил или этил, R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X¹ - водород, фтор или хлор, Z - остатки формул

где R⁵ - водород или метил, R⁶ - водород, R⁷- водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -NR¹⁰R¹¹ и -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, В - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидиния.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R¹ - водород или метил, R² - водород, R³ - метил или этил, R⁴ - водород, метил или этил, X¹ - фтор, Z - остатки формул

где R⁵ - водород или метил, R⁶ - водород, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -NR¹⁰R¹¹ и -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, В - группа -CH₂-, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидиния.

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты вышеуказанной формулы (I) получают тем, что соединения формулы (II)

где R¹, R², R³, R⁴ и X¹ имеют вышеуказанные значения,
X² - галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III)
Z-H
где Z имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты.

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты вышеуказанной общей формулы (II) являются новыми и поэтому они представляют собой дальнейший объект изобретения.

Соединения формулы (II) можно получать тем, что соединения формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и X² имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с нитрующими реагентами с последующим восстановлением полученных нитросоединений.

Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты вышеуказанной формулы (I) обладают антибактериальной активностью и поэтому они годятся для применения в медицине и ветеринарии.

Таким образом, дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая, кроме по меньшей мере одного фармацевтически пригодного носителя, по меньшей мере одно соединение вышеуказанной общей формулы (I), смесь его изомеров или отдельный изомер, его фармацевтически используемый гидрат и/или соль в эффективном количестве.

Если для получения соединений формулы (I) используют, например, 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e] [1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, то ход реакции может быть представлен следующей схемой:

Как уже указывалось выше, используемые в качестве исходных продуктов соединения формулы (II) можно получать тем, что соединения формулы (IV)

где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и X² имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с нитрующими реагентами, такими, как азотная кислота и нитраты, в среде растворителя, такого как, например, вода, серная кислота, уксусная кислота, ацетангидрид или их смеси, при температуре между -50 и +200^oC, предпочтительно между -20 и +100^oC, с последующим восстановлением полученных нитросоединений.

Для восстановления нитрогруппы можно использовать гидриды металлов, переходные металлы и соли переходных металлов, предпочтительно используют водород в присутствии катализатора, такого как, например, палладий на угле, никель Ренея и платина. В качестве растворителя можно использовать, например, воду, соляную кислоту, спирты, уксусную кислоту и их смеси.

Соединения формулы (II) можно также получать по следующей реакционной схеме, где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и X² имеют вышеуказанные значения и использованы следующие условные сокращения: Et - этил; Bu - бутил; BOC - трет-бутоксикарбонил

Можно использовать, в случае необходимости, в качестве рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеов.

В качестве примеров можно приводить:
8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо- [1,2,3-d, e] [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота;
8-амино-9,10-дифтор-2,3-диметил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо- [1,2,3-d, e]-[1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновая кислота;
8-амино-9,10-дифтор-2-(гидроксиметил)- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7Н-пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновая кислота;
8-амино-9,10-дифтор-3-этил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота;
сложный этиловый эфир 8-амино-9,10-дифтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7Н-пиридо[1,2,3-d,e] [1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновой кислоты.

Используемые в качестве исходных соединений амины формулы (III) известны. Хиральные амины можно применять как в качестве рацематов, так и в качестве чистых энантиомеров или диастереомеров.

В качестве примеров можно приводить:
2,7-диазабицикло[3.3.0]октан;
2-метил-2,7-диазабицикло[3.3.0]октан;
2,8-диазабицикло [4.3.0.]нонан;
2-метил-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонак;
2-окса-5,8-диазабицикло [4.3.0.]нонан;
5-метил-2-окса- 5,8-диазабицикло [4.3.0.]нонан;
2-амино-8-азабицикло [4.3.0]нон-3-ен;
2-метиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен;
4-метил-2-метиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон-3-ен;
5-метил-2-метиламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен;
2-диметиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен;
2-этиламино-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен;
2-метиламинометил-8- азабицикло[4.3.0] нон-3-ен;
2-гидрокси-8- азабицикло[4.3.0]нон- 3-ен;
5-изопропил-2- метиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен;
2-амино-5-изопропил- 8-азабицикло[4.3.0.] нон-3-ен;
2-амино-5-метил- 8-азабицикло [4.3.0]нон-3-ен;
2-гидроксиметил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен;
2-амино-5-циклопропил- 8-азабицикло [4.3.0.]нон-3-ен;
8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен;
сложный этиловый эфир 8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты;
2-гидроксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен;
2-амино-8-азабицикло [4.3.0.]нон-4-ен;
2-этилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-трет.-бутилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-бензилоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4- ен;
2-аллилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен;
2-аминометил-8- азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен;
2-этилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен;
2-трет.- бутилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-метиламино- 8-азабицикло[4.3.0.] нон-4-ен;
2-этиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-циклопропиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-диметиламино- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2[(2-гидроксиэтил)-амино]- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен;
2-амино-1-метил- 8-азабицикло[4.3.0.] нон-4-ен;
2-амино-2-метил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-амино 3-метил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-этилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен;
2-трет.-бутилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0.]нон-4-ен;
2-бензилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен;
2-аллилоксикарбониламинометил- 3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен;
2-амино-4-метил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен;
2-амино-5-метил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен;
2-амино-6-метил- 8-азабицикло[4.3,0]нон- 4-ен;
2-амино-7-метил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен;
2-амино-9-метил- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен.

Соединения общей формулы (IV)

где R⁷, R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанные значения,
получают тем, что пригодные диены подвергают взаимодействию с пригодными диенофилами по реакции Дильса-Альдера, которую можно осуществлять межмолекулярно или внутримолекулярно с последующим в случае необходимости проведением дополнительных химических реакций для образования в случае необходимости пирролидинового кольца и введения заместителей, обеспечивающих желаемое биологическое действие и, в качестве последнего приема, снятием защитной группы с пирролидинового азота.

При внутримолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру соединения формулы (1) или (2)

где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение; P - защитная группа (например, аллил, ацил, карбамоил или тритил), Z - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, превращают до соединений формулы (3) (исходя из (1)) или формулы (4) (исходя из (2)),

где R⁸, R⁹ и Z имеют вышеуказанные значения.

Подобные внутримолекулярные реакции по Дидьсу-Альдеру отчасти известны (см. J. M. Mellor, A. M. Wagland: J. Chem. Soc. Perkin 1, стр. 997 - 1005 (1989); W. R. Roush, S.E. Hall: J. Am. Chem. Soc. 103, стр. 5200 (1980); E. Ciganek: Organic Reactions 32, стр. 1 - 374 (1984)). В указанной литературе отсутствуют, однако, указания на защитные группы, которые пригодны для реакции и одновременно беспроблемно отщепляемы.

При межмолекулярном проведении реакции по Дильсу-Альдеру диены формулы (5) подвергают взаимодействию с диенофилами формулы (6) с получением соединений формулы (7), которые в случае необходимости после модификации групп Z₁ и Z₂, например переведения ангидрида циклической карбоновой кислоты в сложный диэфир, при отщеплении защитных групп P¹ или P² и P³ путем циклизации превращают до лактамов формулы (8)

В формулах (5), (6), (7) и (8) радикалы R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, P¹ - ацильная или карбамоильная защитная группа, если P² - водород, или P¹ вместе с P² образует имид, Z¹ и Z² - водород, карбоксил, сложный эфир или амид карбоновой кислоты, циано или нитро, причем по крайней мере одна из групп Z¹ или Z² должна представлять собой сложный эфир или амид карбоновой кислоты или циано, или Z¹ и Z² вместе образуют мостик, так что образуется ангидрид циклической карбоновой кислоты.

Предпочтительными защитными группами P, P¹, P² являются такие защитные группы, у которых в условиях, применяемых для их отщепления, осуществляется циклизация до лактама и при необходимости этерификация второй, еще свободной карбоксильной функции применяемым в качестве растворителя спиртом таким образом, что все упомянутые стадии осуществляют без выделения промежуточного продукта, и неконтролируемое переведение исходных веществ, которые могут иметься в виде чистых диастереомеров и энантиомеров, в неразделяемые или трудноразделяемые смеси изомеров, не может иметь место.

В качестве примеров можно назвать:
1. трет-бутилоксикарбонильная защитная группа (отщепление водными или спиртовыми кислотами);
2. фтальимидовая защитная группа (аминолиз первичными аминами в среде водных или безводных спиртов в качестве растворителя)



Пригодными для осуществления реакции по Дильсу-Альдеру разбавителями являются все инертные органические растворители, предпочтительно простые эфиры, например диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуолксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакцию по Дильсу-Альдеру можно, однако, также осуществлять без растворителя.

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре примерно между -20^oC и +200^oC, предпочтительно между -20^oC и +150^oC. Реакцию по Дильсу-Альдеру обычно осуществляют при атмосферном давлении. Для ускорения реакции можно, однако, применять также давление до 1,5 ГПа.

Последующий перевод соединений формулы (7) в соединения формулы (8) осуществляют согласно данным нижепредставленных примеров или известным методам органической химии.

Для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (3), (4) или (8) необходимы дополнительные реакции.

В качестве примеров можно приводить гидролиз сложного эфира до карбоновой кислоты, восстановление карбонильных групп, например сложных эфиров до альдегидов или спиртов, или лактамовых групп до пирролидинов, перевод гидроксильной функции в аминовую функцию, перевод карбоксильной функции или ее производного в аминовую функцию при снятии одного атома углерода, восстановительное аминирование альдегида имеющейся в молекуле аминовой функцией, восстановительное аминирование имеющейся в молекуле альдегидной функции амином, введение защитных групп, отщепление защитной группы у пирролидинового азота таким образом, что в молекуле сохраняются возможные дополнительные защитные группы.

Эти реакции осуществляют согласно описанным в нижепредставленных примерах методам или согласно принятым в органической химии методам.

Дальнейшее превращение соединений формулы (3), (4) или (8) до соединений формулы (III) можно иллюстрировать, например, следующими схемами, где используют следующие условные сокращения: Et - этил; Ph - фенил,



Исходные вещества формул (1), (2), (5) и (6) известны или их можно получать известными методами органической химии.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), при котором соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого, как, например, диметилсульфоксид, N.N-диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметилфосфорной кислоты, тетраметиленсульфон, ацетонитрил, вода, в среде спирта, такого, как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси этих разбавителей.

В качестве агента, связывающего кислоту, можно применять все обычные неорганические и органические агенты для связывания кислот. Сюда предпочтительно относятся гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особо пригодными являются триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин формулы (III).

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре приблизительно 20 - 200^oC, предпочтительно 80 - 180^oC.

Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно 1 и 10 бар.

При осуществлении способа получения соединений формулы (I) используют на 1 моль соединения (II) 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения формулы (III).

Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодной аминовой защитной группы, например с помощью трет.бутоксикарбонильного остатка, которую по окончании реакции можно снова снимать путем обработки пригодной кислотой, такой, как, например, хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота (см. Хоубен-Вейль, Methoden der Organischen Chemie, том E4, стр. 144 (1983): J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), стр. 43).

Предлагаемые сложные эфиры получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота защитной группой, такой, как, например, трет.бутоксикарбонильный остаток, с пригодными производными галогеналкила в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N- метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температурах примерно от 0 до 100^oC, предпочтительно от 0 до 50^oC.

Получение кислотно-аддитивных солей предлагаемых соединений осуществляют обычным образом, например, путем растворения бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждения соли органическим, смешивающимся с водой растворителем, таким, как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, таком, как простой гликольмоноэтиловый эфир, с последующим упарением досуха или отсасыванием выделившейся соли. В качестве фармацевтически применяемых солей годятся, например, соли соляной, серной, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной, лимонной, винной, метансульфо-, 4-толуолсульфо-, галактуроновой, глуконовой, эмбоновой, глутаминовой и аспарагиновой кислот. Кроме того, предлагаемые соединения можно связывать с кислым или основным ионитом.

Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения бетаина в недостаточном количестве гидроокисей щелочных или щелочноземельных металлов, фильтрации нерастворившегося бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочного или щелочноземельного металла с пригодной солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Предлагаемые соединения имеют сильное антибиотическое действие и при малой токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных микробов, в частности против тех, которые являются резистентными по отношению к различным антибиотикам, таким, как например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.

Эти ценные свойства позволяют применение предлагаемых соединений в рамках хемотерапии в медицине и ветеринарии, а также в качестве консерванта неорганических и органических материалов, в частности всякого рода органических материалов, таких, как, например, полимеры, смазки, краски, волокна, кожа, бумага и дерево, продовольственные продукты и вода.

Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамотрицательными и грамположительными бактериями и похожими на бактерии микроорганизмами, а также можно предотвращать, улучшать и/или лечить вызываемые указанными возбудителями заболевания.

Предлагаемые соединения отличаются усиленным действием на покоящиеся и резистентные бактерии. В случае покоящихся бактерий, т.е. бактерий, не отличающихся доказуемым ростом, соединения действуют в концентрациях, лежащих ниже концентраций известных аналогов. Это относится не только к используемому количеству, но также к скорости умерщвления. Подобные результаты наблюдались против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности в случае Acineto bacter, Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus и Enterococcus faecalis.

И по отношению к бактериям, которые считают менее чувствительными к воздействию известных аналогов, в частности резистентным бактериям Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, предлагаемые соединения проявляют повышенную активность.

Особую активность предлагаемые соединения проявляют в отношении бактерий и микроорганизмов, похожих на бактерии. Поэтому они особо пригодны для профилактики и хемотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии, вызываемых данными возбудителями. Кроме того, новые соединения пригодны для борьбы с протоцоонозами и гельминтозами.

Действующие начала при низкой токсичности в отношении теплокровных предпочтительно пригодны для борьбы с бактериальными заболеваниями у домашних, полезных, племенных и подопытных животных, животных в лабораториях и зоопарках. Они при этом эффективны против всех или отдельных стадий развития, а также против резистентных и нормально чувствительных штаммов бактерий. Целью борьбы с бактериальными заболеваниями является уменьшение случаев заболеваний и смерти и снижение производительности (например, при производстве мяса, молока, шерсти, кожи, яиц, меда и т.д.), в результате чего достигается более экономное и простое содержание животных. Применение можно осуществлять профилактически или терапевтически.

Применение активных веществ осуществляют непосредственно или в виде пригодных препаратов энтерально, парентерально, через кожу или нос. Энтеральное применение активных веществ осуществляют, например, орально в виде порошка, суппозиторий, таблеток, капсул, паст, напитков, гранулятов, корма с добавкой лекарства или питьевой воды. Применение через кожу осуществляют, например, путем погружения, набрызгивания, купания, промывки, наливания и напудривания. Парентеральное применение осуществляют, например, в виде инъекций (внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно) или с помощью имплантатов.

Пригодными препаратами являются: растворы, как, например, инъекционные растворы, оральные растворы, концентраты для орального применения (после разбавления), растворы для нанесения на кожу или в полости тела, настойные препараты, желе; эмульсии и суспензии для орального и дермального применения, а также для инъекции, полутвердые препараты; препараты, при которых активное вещество выработано в мазевую или эмульсионную основу типа "масло в воде" или "вода в масле". Твердые препараты, такие как пудры или концентраты, грануляты, шарики, таблетки, капсулы; аэрозоли и ингалаты, содержащие активное вещество формованные изделия; инъекционные растворы применяют внутривенно, внутримышечно и подкожно. Инъекционные растворы получают тем, что активное вещество растворяют в пригодном растворителе с добавлением, в случае необходимости, целевых добавок, таких, как агенты растворения, кислоты, основания, буферные соли, антиокислители, консерванты. Растворы стерильно фильтруют и разливают.

В качестве растворителей можно приводить физиологически переносимые растворители, как вода, спирты, как этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, углеводороды, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, N-метилпирролидон, а также их смеси.

В случае необходимости активные вещества можно также растворять в физиологически переносимых растительных или синтетических маслах, пригодных для инъекций.

В качестве агента растворения можно приводить растворители, способствующие растворению активного вещества в главном растворителе или предотвращающие его осаждение. Примерами являются: поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, сложный полиоксиэтилированный сорбитановый эфир.

Консервантами являются бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол.

Оральные растворы применяют непосредственно. Концентраты применяют орально после предварительного разбавления до рабочей концентрации. Оральные растворы и концентраты получают описанным выше для приготовления инъекционных растворов образом, причем в стерильной работе нет необходимости.

Растворы для применения на коже наносят каплями, намазывают, втирают, опрыскивают, тонко распыляют или наносят погружением или промывкой. Эти растворы получают описанным выше для приготовления инъекционных растворов образом.

Может быть выгодной добавка загустителей. Загустителями являются: неорганические загустители, такие, как бентониты, коллоидальная кремневая кислота, моностеарат алюминия, органические загустители, как производные целлюлозы, поливиниловые спирты и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.

Гели наносят на кожу или намазывают или наносят в полости тела. Гели получают тем, что к растворам, получаемым описанным выше для приготовления инъекционных растворов образом, добавляют столько загустителя, чтобы возникла прозрачная масса мазеобразной консистенции. В качестве загустителя используют вышеуказанные вещества.

Настойные препараты наливают на ограниченные участки кожи или напрыскивают, причем активное вещество или проникает кожу и системно действует, или распределяется по коже.

Настойные препараты получают тем, что активное вещество растворяют, суспендируют или эмульгируют в пригодных, переносимых кожей растворителях или смеси растворителей. В случае необходимости добавляют дальнейшие вспомогательные вещества, такие, как красители, способствующие резорбции вещества, антиокислители, светостабилизаторы, адгезивы.

В качестве растворителей можно назвать воду, алканолы, гликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, ароматические спирты, как бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, сложные эфиры, как этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, простые эфиры, как алкиленгликолалкиловый эфир, дипропиленгликольмонометиловый эфир и диэтиленгликольмонобутиловый эфир, кетоны, как ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительные или синтетические масла, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 2-диметил-4-окси-метилен-1,3-диоксолан.

В качестве красителей можно назвать все допущенные для применения на животных красители, которые могут иметься в растворенном или суспендированном виде.

Способствующими резорбции веществами являются, например, диметилсульфоксид, масла, такие, как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирной кислоты, триглицериды, спирты жирного ряда.

Антиокислителями являются сульфиты или метабисульфиты, как метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.

Светостабилизаторами являются, например, вещества из класса бензофенонов или новантизольная кислота.

Адгезивами являются, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, природные полимеры, как альгинаты и желатина.

Эмульсии можно применять орально, дермально или путем инъекции. Эмульсии употребляют в виде типа "вода в масле" или "масло в воде".

Их получают тем, что активное вещество растворяют в гидрофобной или в гидрофильной фазе и с помощью пригодных эмульгаторов и, в случае необходимости, дальнейших вспомогательных веществ, таких, как красители, усиливающие резорбцию вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы, улучшающие вязкость вещества подвергают гомогензации с растворителем другой фазы.

В качестве гидрофобной фазы (масла) можно назвать парафиновые масла, силиконовые масла, натуральные растительные масла, такие, как кунжутное масло, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, как биглицерид каприловой и каприновой кислот, смесь триглицеридов растительных жирных кислот с 8 - 12 атомами углерода или других, специально выбранных натуральных жирных кислот, смеси неполных глицеридов насыщенных или ненасыщенных, жирных кислот, которые могут содержать гидроксильные группы, моно- и диглицериды жирных кислот с 8 - 10 атомами углерода.

Сложные эфиры жирной кислоты, как этилстеарат, ди-н-бутирил-адипат, гексиловый эфир лауриновой кислоты, дипропилен-гликольпергонат, сложные эфиры разветвленной жирной кислоты со средней длиной цепи с насыщенными жирными спиртами с 16-18 атомами углерода, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой и каприновой кислот с насыщенными жирными спиртами с 12 - 18 атомами углерода, изопропилстеарат, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, этилолеат, сложный этиловый эфир молочной кислоты, восковидные сложные эфиры жирной кислоты, такие, как дибутилфталаты, сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, сродственные с последним смеси сложных эфиров, получаемых, например, при применении спиртов жирного ряда, таких, как изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт, олеиловый спирт.

Жирные кислоты, как, например, олеиновая кислота и ее смеси.

В качестве гидрофильной фазы можно назвать воду, спирты, как, например, пропиленгликоль, глицерин, сорбит и их смеси.

В качестве эмульгаторов можно назвать неионогенные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитан-моноолеат, сорбитан-моностеарат, глицерин-моностеарат, полиоксиэтилстеарат, простой алкилфенолполигликолевый эфир, амфолитные поверхностно-активные вещества, как ди-натрий-N-лаурил- β -иминодипропионат или лецитин; анионоактивные поверхностно-активные вещества, как N-лаурилсульфат натрия, эфирсульфаты спирта жирного ряда, моноэтаноламиновая соль сложных эфиров смеси моно- и диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты: катионо-активные поверхностно-активные вещества, как хлорид цетилтриметиламмония.

В качестве дальнейших вспомогательных веществ можно приводить повышающие вязкость и стабилизирующие эмульсию вещества, как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатина, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры простого метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, полиэтиленгликоли, воски, коллоидная кремневая кислота или смеси указанных веществ.

Суспензии можно применять орально, дермально или путем инъекции. Их получают тем, что активное вещество суспендируют в жидком носителе, в случае необходимости при добавлении дальнейших вспомогательных веществ, таких, как смачиватели, красители, способствующие резорбции вещества, консерванты, антиокислители, светостабилизаторы.

В качестве жидких носителей можно использовать все гомогенные растворы и смеси растворов.

В качестве смачивателя (диспергатора) можно применять вышеуказанные поверхностно-активные вещества. В качестве вспомогательных средств можно применять указанные выше вещества.

Полутвердые препараты можно применять орально или дермально. Они отличаются от вышеописанных суспензий и эмульсий только более высокой вязкостью.

Для получения твердых препаратов активное вещество смешивают с пригодными носителями, в случае необходимости при добавлении вспомогательных веществ, и получаемой смеси придают желаемую форму.

В качестве носителей пригодны все физиологически переносимые, твердые инертные неорганические и органические вещества. Неорганическими веществами являются, например, поваренная соль, карбонаты, такие, как карбонат кальция, бикарбонаты, окиси алюминия, кремневые кислоты, глиноземы, осажденная или коллоидная двуокись кремния, фосфаты.

Органическими веществами являются, например, сахар, целлюлоза, пищевые и кормовые продукты, как молочный порошок, животная мука, мука мелкого и грубого помола, крахмалы.

Вспомогательными веществами являются указанные уже выше консерванты, антиокислители, красители.

Дальнейшими пригодными вспомогательными веществами являются смазки и мягчители, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, бентониты, способствующие разложению вещества, как крахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон, связующие, как, например, крахмал, желатина или линейный поливинилпирролидон, а также сухие связующие, как микрокристаллическая целлюлоза.

Активные вещества можно также смешивать с синергистами или другими активными веществами.

Готовые к применению препараты содержат активное вещество в концентрациях 10 млн^-1, до 20 вес.%, предпочтительно 0,1 до 10,0 вес.%.

Препараты, которые до применения разбавляют, обычно содержат активное вещество в концентрациях 0,5 - 90 вес.%, предпочтительно 1 - 50 вес.%.

В общем оказалось выгодным использовать активное вещество в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 50,0 мг, предпочтительно 1 до 20 мг на кг веса тела в день, чтобы достигать желаемых результатов.

Активные вещества можно также подавать животным вместе с кормом или питьевой водой.

Кормовые и пищевые средства содержат 0,01 до 100,0 млн^-1, предпочтительно 0,5 до 50,0 млн^-1, активного вещества в смеси с пригодным съедобным носителем.

Приготовленное таким образом кормовое и пищевое средство можно применять как для лечебных, так и для профилактических целей.

Получение подобного кормового или пищевого средства осуществляют путем смешения концентрата или предварительной смеси, содержащей 0,5 до 30,0%, предпочтительно 1 до 20 вес.% активного вещества в смеси с съедобным органическим или неорганическим носителем, с обычными кормовыми средствами. Съедобными носителями являются, например кукурузная мука или кукурузная и соевая мука, или минеральные соли, которые предпочтительно содержат незначительное количество съедобного, предотвращающего пылеобразование масла, например, кукурузного или соевого масла. Получаемую при этом предварительную смесь можно затем добавлять к приготовленному корму до кормления животных.

Минимальная концентрация торможения (МКТ) предлагаемых соединений определяют методом серийного разведения на агаре Изо-Сенситест (оксоид). Для каждого исследуемого соединения приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении снижающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые предварительно разбавляют так, чтобы каждая точка прививки содержала приблизительно 10⁴ образующих колонии частиц. После прививки агаровые пластинки инкубируют при 37^oC и по истечении приблизительно 20 часов определяют рост микробов. Определяют значение МКТ в мкг/мл, указывающее минимальную концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом рост микробов не наблюдается.

В таблице приведены данные по минимальной концентрации торможения нескольких из предлагаемых соединений.

Нижеследующие примеры поясняют получение соединений формулы I.

Пример 1

8-Амино-9-фтор-3-метил-10-(2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0] нонан- 8-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин-6- карбоновая кислота.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7H-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксодиазин-6-карбоновой кислоты вместе с 86 мг (0,671 ммоль) 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 3 мл пиридина нагревают при 110^oC в течение 6 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 102 мг (72% от теории).

Точка плавления: 295 - 296^oC.

Пример 2.

8-Амино-10- (2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо [1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин-6- карбоновая кислота.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 127 мг (1,01 ммоль) 2,8-диазабицикло[4,3,0]нонана в 3 мл диметилсульфоксида нагревают при 120^oC в течение 2 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 99 мг (73% от теории).

Точка плавления: 284^oC (разложение).

Пример 3

8-Амино-10-((1S, 6S)- 2,8-диазабицикло[4,3,0] нонан-8-ил)-9- фтор-3- метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7H-пиридо [1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновой кислоты.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3- метил-7-оксо-2,3-дигидро- 7Н- пиpидo[1,2,3-d, e] [1,3,4] бeнзoкcaдиaзин-6- кapбoнoвoй кислоты и 85 мг (0,674 ммоль) (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 3 мл диметилсульфоксида нагревают при 130^oC в течение 2 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 101 мг (74% от теории)
Точка плавления: > 300^oC (разложение)
Пример 4.

8-Амино-9-фтор-3-метил-10-(2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен- 8-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e)[1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновая кислота.

200 мг (0,673 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] -бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 200 мг (1,31 ммоль) 2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0] -нон-3-ена в 6 мл диметилсульфоксида нагревают при 130^oC в течение 3 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 274 мг (95% от теории).

Точка плавления: 256^oC.

Пример 5.

8-Амино-10-(2-амино-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил- 7-оксо-2.3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин-6- карбоновая кислота.

200 мг (0,673 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3 -d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 186 мг (1,35 ммоль) 2-амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 6 мл диметилсульфоксида нагревают при 120^oC в течение 2 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 193 мг (69% от теории).

Точка плавления: 274 - 275^oC.

Пример 6.

8-Амино-10-(2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновая кислота.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 121 мг (6,671 ммоль) 2-амино-5-изопропил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 3 мл диметилсульфоксида нагревают при 130^oC в течение 2 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 69 мг (45% от теории).

Точка плавления: 227^oC.

Пример 7.

8-амино-10-(2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновая кислот.

200 мг (0,673 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 205 мг (1,35 ммоль) 2-амино-5-метил-8-азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 6 мл пиридина нагревают при 100^oC в течение 5 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 233 мг (81% от теории).

Точка плавления: 225^oC.

Пример 8.

8-Амино-10- (2-гидроксиметил-8-азабицикло [4,3,0]нон-3-ен-8-ил)-9-фтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин- 6-карбоновая кислота.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 103 мг (0,672 ммоль) 2-гидроксиметил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ена в 3 мл диметилсульфоксида нагревают при 130^oC в течение 3 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 105 мг (73% от теории).

Точка плавления: 278 - 280^oC.

Пример 9.

8-амино-10-(2-метиламинометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)- 9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновая кислота.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 112 мг (0,673 ммоль) 2-метиламинометил-8- азабицикло[4,3,0]нон-3-ена в 3 мл пиридина нагревают при 110^oC в течение 14 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 136 мг (91% от теории).

Точка плавления: 250^oC.

Пример 10.

8-амино-10-(2-гидрокси-8-азабицикло[4,3,0] нон-3-ен-8-ил)-9-фтор- 3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4]бензоксадиазин- 6-карбоновая кислота.

100 мг (0,336 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 94 мг (0,675 ммоль) 2-гидрокси-8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ена в 3 мл диметилсульфоксида оксида нагревают при 120^oC в течение 4 часов в атмосфере аргона. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат.

Выход: 83 мг (59% от теории).

Точка плавления: > 300^oC (разложение).

Пример 11.

8-Амино-10-(1SR,2RS,6RS)- 2-амино-8-азабицикло [4,3,0]нон-4-ен-8- ил)-9- фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновая кислота
90 мг (0,303 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 54 мг (0,391 ммоль) (1SR, 2RS,6RS)-2-амино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ена в 10 мл пиридина нагревают при 60^oC в течение 7 часов в атмосфере азота. Смесь сгущают в высоком вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат.

Выход: 120 мг (96% от теории).

Точка плавления: > 300^oC.

Пример 12.

8-Амино-9-фтор-3-метил-10-((1SR, 2RS, 6RS)-2-метиламино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-8-ил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо- [1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновая кислота.

445 мг (1,5 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 295 мг (1,95 ммоль) (1SR,2RS,6RS)-2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-4-ена (продукта нижепредставленного примера H) описанным в примере 11 образом.

Выход: 540 мг (84% от теории).

Точка плавления: 292^oC (разложение).

Пример 13.

8-Амино-10-((1SR, 2SR,6RS)- 2-амино-8-азабицикло [4,3,0]нон-4-ен- 8-ил)- 9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновая кислота.

445 мг (1,5 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 270 мг (1,95 ммоль) (1SR,2SR,6RS)-2-амино-8-азабицикло[4,3,0] нон-4-ена описанным в примере 11 образом.

Выход: 490 мг (79% от теории).

Точка плавления: 246^oC (разложение).

Пример 14.

8-Амино-9-фтор- 3-метил-7-оксо-10- ((1SR, 2SR,6SR)-2- (трет.бутилоксикарбонил) аминометил-8-азабицикло [4,3,0] нон-4-ен-8-ил)- 2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-d,e][1,3,4] бензоксадиазин-6- карбоновая кислота.

370 мг (1,25 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e] [1,3,4] бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 410 мг (1,6 ммоль) (1SR,2SR,6RS)-2-(трет.бутилоксикарбонил)-аминометил-8- азабицикло[4,3,0] нон-4-ена описанным в примере 11 образом.

Выход: 470 мг (71% от теории).

Точка плавления: 227^oC (разложение).

Пример 15.

Трифторуксуснокислая соль 8-амино-10-((1SR,2SR,6SR)-2- аминометил-8-азабицикло[4,3,0] нон-4-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо- 2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты.

400 мг (0,75 ммоль) продукта примера 14 суспендируют в 10 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты. Смесь в течение часа нагревают при комнатной температуре, при этом возникает прозрачный раствор. После добавления метанола выделившийся продукт отсасывают и в сушильном шкафу сушат при 50^oC.

Выход: 400 мг (количественный).

Точка плавления: 235^oC (разложение).

Пример 16.

8-Амино-2-(трет. бутилоксикарбонил)амино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-10- (1SR,2SR,6SR)-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4]бензоксадиазин- 6-карбоновая кислота.

595 мг (2,0 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 620 мг (2,6 ммоль) (1SR,2SR,6RS)-2-(трет.бутилоксикарбонил)- амино-8-азабицикло[4,3,0]нон-4-ена описанным в примере 11 образом.

Выход: 850 мг (82% от теории).

Точка плавления: 259^oC (разложение).

Пример 17.

Трифторуксуснокислая соль 8-амино-10-((1SR, 2SR,6SR)-2-амино-8- азабицикло[4,3,0] нон-4-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты.

700 мг (1,3 ммоль) продукта примера 16 подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой описанным в примере 16 образом.

Выход: 600 мг (90% от теории).

Точка плавления: 258^oC (разложение).

Пример 18.

8-Амино-2-(N-трет. -бутилоксикарбонил-N-метил)амино-8- азабицикло[4,3,0] нон-4-ен-8-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-10- (1SR, 2SR, 6SR)-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадиазин- 6-карбоновая кислота.

595 мг (2,3 ммоль) 8-амино-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d, e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 755 мг (3,0 ммоль) (1SR,2SR,6RS)-2-(N-трет.бутилоксикарбонил-N-метил)амино-8- азабицикло[4,3,0]нон-4-ена описанным в примере 11 образом.

Выход: 1,05 г (66% от теории).

Точка плавления: 255^oC (разложение).

Пример 19.

Трифторуксуснокислая соль 8-амино-9-фтор-3-метил-10- ((1SR,2SR,6SR)-2-метиламино-8-азабицикло[4,3,0] нон-4-ен-8-ил)-7-оксо- 2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты.

1,0 г (1,9 ммоль) продукта примера 18 описанным в примере 15 образом подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой.

Выход: 1,0 г (97% от теории).

Точка плавления: 290^oC (разложение).

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных и промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Пример A. 8-Азабицикло[4.3.0]нон-2-ен.

A.1. (E)-1-Бром-2,4-пентадиен

В реактор подают при 0^oC 84 г (1,0 моль) 1,4-пентадиен-3-ола. При размешивании каплями прибавляют 150 мл (≈ 1,3 моль) 48 %-ной водной бромистоводородной кислоты так, чтобы внутренняя температура не превышала 5^oC. По окончании добавления в течение часа дополнительно перемешивают при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют и без очистки используют на следующей стадии.

Выход: 107 - 129 г (73 - 88% от теории).

2. (Е)-1-(2-пропениламино)-2,4-пентадиен

В реактор подают 228 г (4,0 моль) 1-амино-2-пропена. При размешивании каплями прибавляют 58,8 г (0,4 моль) (Е)-1-бром-2,4-пентадиена (продукта стадии A.1.). Охлаждением держат внутреннюю температуру в области 20 - 30^oC, размешивают в течение 5 часов при комнатной температуре и сгущают при 150 мбар. Прибавляют 20 г (0,5 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 200 мл воды, дважды экстрагируют метиленхлоридом, взятым в количестве по 100 мл, сушат сульфатом натрия, добавляют 0,1 г 4-оксианизола, сгущают и при 40 мбар перегоняют. Для стабилизации прибавляют к дистилляту 10 - 20 млн^-1 4-оксианизола.

Выход: 33-35 г (67-72% от теории).

Точка кипения: 77 - 82^oC при 40 мбар.

¹H-ЯМР (CDCl₃): = 6,07 - 6,48 (м, 2Н); 5,64 - 6,07 (м, 2Н); 5,00 - 5,27 (м, 4Н); 3,19 - 3,36 млн^-1 (м, 4Н).

А.3. N-[(Е)-2.4-пентадиенил]-N-(2-пропенил)-ацетамид

В реактор подают 24,6 г (0,2 моль) (Е)-1-(2-пропениламино)-2,4-пентадиена (продукта стадии А.2.), каплями прибавляют 22,4 г уксусного ангидрида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После сгущения продукт используют на следующей стадии.

А.4. 8-ацетил-8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен

33,1 г (0,2 моль) N-[(Е)-2,4-пентадиенил] -N-(2-пропенил)-ацетамида (продукта стадии А. 3. ) растворяют в 200 мл ксилола, в течение 15 минут пропускают сильный поток азота, добавляют 0,1 г 4-оксианизола и затем в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Сгущают и в высоком вакууме перегоняют.

Выход: 23,1 г (70% теории, в пересчете на продукт стадии А.2.).

Точка кипения: 88 - 93^oC при 0,05 мбар.

А.5. 8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ен

16,5 г (0,1 моль) 8-ацетил-8-азабицикло[4.3.0]нон-2-ена (продукта стадии А. 4) в смеси 100 мл 45%-ного натрового щелока, 50 мл воды и 100 мл 1,2-этандиола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения 4 раза экстрагируют простым диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 50 мл. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и в высоком вакууме перегоняют.

Выход: 6,6 г (54% от теории).

Точка кипения: 36 - 44^oC при 0,35 мбар.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,79 (м, 1Н); 5,74 (м, 1Н); 3,02-3,17 (м, 2Н); 2,47-2,72 (м, 2Н); 2,06-2,30 (м, 2Н); 1,91-2,06 м, 2Н); 1,68 (м, 1Н); 1,45 млн^-1 (м, 1Н).

Пример Б.

Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер А) и сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер Б).

Б.1. N-[(Е)-2.4-пентадиенил]-фтальимид

В реактор подают 185 г (1,0 моль) фтальимида калия в 800 мл диметилформамида. Перемешивая, каплями прибавляют 147 г (1,0 моль) (Е)-1-бром-2,4-пентадиена (продукта стадии А. 1.), причем внутреннюю температуру охлаждением держат ниже 30^oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь наливают при размешивании на 1,6 л ледяной воды, осадок отсасывают, промывают водой и при комнатной температуре сушат до достижения постоянного веса.

Выход: 177 - 200 г (83 - 94% теории).

Точка плавления: 118 - 121^oC (проба перекристаллизована из этанола).

¹H-ЯМР (CDСl₃): δ = 7,85 и 7,72 (м, 4Н, арил-Н), 6,2 - 6,4 (м, 2Н, H у C-3 и C-4); 5,75 (дт, 1Н, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,20 (д, 1Н, H_a у C-5, J = 15 Гц); 5,10 (д, 1Н, H_b у C-5, J = 8 Гц); 4,33 млн^-1 (д, 2Н, H у C-1, J = 6 Гц).

Б.2. (Е)-1-Амино-2.4-пентадиен

В дистилляционную аппаратуру емкостью 2 л, снабженную 10-см колонкой Вигре, подают 400 г бис-(2-аминоэтил)-амина и 213 г (1,0 моль) N-[(Е)-2,4-пентадиенил] -фтальимида (продукта стадии Б.1.) и при 60 мбар нагревают до кипения. Продукт отгоняют при 45 - 60^oC и 60 мбар. Для стабилизации к дистилляту добавляют 10 - 20 млн^-1 4-оксианизола.

Выход: 71-80 г (86-96% теории).

Б. 3. Сложный этиловый эфир (Е)-4-[(E)-2.4-пентадиениламино]-2-бутеновой кислоты

В реактор подают 41,6 г (0,5 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (продукта стадии Б.2.) и 50,6 г (0,5 моль) триэтиламина в 250 мл тетрагидрофурана при 0^oC и каплями добавляют 96,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-бром-2-бутеновой кислоты, растворенной в 250 мл тетрагидрофурана. Внутреннюю температуру путем охлаждения льдом держат ниже 5^oC. Затем размешивают в течение 5 часов при 0^oC и в течение ночи - при комнатной температуре. Прибавляют 500 мл метилтрет.бутилового эфира и затем 500 мл 1 М натрового щелока, встряхивают, разделяют фазы, водную фазу раз экстрагируют 100 мл метилтрет.бутилового эфира, объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, прибавляют 100 мл толуола и 0,1 г 4-оксианизола, сгущают (при этом избегать температур выше 40^oC). Остаток подвергают хроматографии на колонке, содержащей 1 кг силикагеля (63 - 200 мкм) с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2 : 1. Перед сгущением еще раз добавляют 0,1 г 4-оксианизола. При сгущении избегать температур выше 40^oC.

Выход: 52,7 - 58,6 г (54 - 60 от теории) желтоватого масла.

R_f = 0,24.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 6,99 (дт, 1Н, J = 15 и 5,5 Гц); 6,1 - 6,45 (м, 2Н); 5,98 (д, 1Н, J = 15 Гц); 5,75 (дт, 1Н, J = 15 и 6,5 Гц); 5,18 (д, 1Н, J = 15 Гц); 5,06 (д, 1Н, J = 10 Гц); 4,19 (кв, 2H); 3,42 (дд, 2Н); 3,31 (д, 2Н); 1,29 млн^-1 (т, 3Н).

Б. 4. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-8-трет.бутилоксикарбонил-8- азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2- карбоновой кислоты (диастереомер А) и этиловый эфир (1RS, 2RS, 6RS)-8-трет.-бутилоксикарбонил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер Б)

В реактор подают 97,5 г (0,5 моль) сложного этилового эфира (Е)-4-[(Е)-2,4-пентадиениламино] -2-бутеновой кислоты (продукта стадии Б. 3.), растворенного в 250 мл толуола. Каплями прибавляют 114,5 г (0,525 моль) ди-трет. -бутил-дикарбоната, растворенного в 250 мл толуола. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем в течение 15 минут пропускают сильный поток азота, добавляют 0,1 г 4-оксианизола и в течение 6 часов нагревают с обратным холодильником. Сгущают и остаток подвергают очистке хроматографией на колонке, содержащей 1 кг силикагеля (63 - 200 мкм), с применением в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8 : 1.

Выход: 109 - 134 г (74 - 91 % от теории) желтоватого масла; смесь двух диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.

R_f = 0,25.

¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC): δ = 5,77 (м, 1H(А) и 1Н(Б)); 5,68(м, 1Н(А) и 1Н(Б)); 4,14 (м, 2Н(А) и 2Н(Б)); 3,65 (м, 2Н(А) и 1Н(Б)); 3,48 (дд, 1Н(Б)); 3,27 (дд, 1Н(Б)); 3,00 (м, 1Н(А) и 1Н(Б)); 2,85 (дд, 1Н(А)); 2,76 (м, 1Н(Б)), 2,60 (м, 1Н(А)); 2,25 - 2,55 (м, 3Н(А) и 4Н(Б)); 1,93 (м, 1Н(А)); 1,51 (с, 9Н(Б)); 1,44 (с, 9Н(А)); 1,25 млн^-1, (т, 3Н(А) и 3Н(Б)).

Б. 5. сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер А) и сложный этиловый эфир (1RS,2RS, 6RS)-8-азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен-2- карбоновой кислоты (диастереомер Б)

В реактор подают 6,0 г (20 ммоль) продукта стадии Б.4. в 20 мл диоксана. Охлаждая, каплями прибавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты так, чтобы внутренняя температура не превышала 30^oC. По окончании добавления размешивают еще в течение 10 минут. Добавляют 40 мл метиленхлорида и, охлаждая льдом, каплями прибавляют 40 мл 20%-ного, охлажденного льдом натрового щелока. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, сгущают. Получают 3,0 г сырого продукта, который подвергают очистке путем хроматографии на колонке, содержащей 100 г силикагеля (63 - 200 мкм), с применением в качестве элюента смеси циклогексана, этанола и 17%-ного водного аммиака в соотношении 1 : 2 : 0,1 .

Выход: 0,8 г диастереомера А и 0,8 г диастереомера Б.

R_f = 0,79 продукта стадии Б.4, 0,21 диастереомер Б, 0,11 диастереомер А.

¹H-ЯМР (CDCl₃):
Диастереомер А: δ = 5,83 (д, 1Н); 5,69 (м, 1Н); 4,15 (кв, 2Н), 3,21 - 3,38 (м, 2Н); 2,52 - 2,89 (м, 3Н); 2,21 - 2,52 (м, 3Н); 1,95 (м, 1Н), 1,28 млн^-1 (т, 3Н)
Диастереомер Б: δ = 5,64 - 5,87 (м, 2Н): 4,16 (кв, 2Н); 3,14 - 3,33 (м, 2Н): 2,82 (дд, 1Н); 2,15 - 2,74 (м, 6Н); 1,28 млн^-1 (т, 3Н)
Пример В. (1SR,2RS,6RS)-2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен.

В.1. (1RS,2RS,6SR)-8-трет-бутилоксикарбонил-8-азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен карбоновая кислота

В реактор подают 30,8 г (0,55 моль) гидроокиси калия, растворенной в 500 мл воды. Добавляют 147,7 г (0,5 моль) продукта стадии Б.4. в растворенном в 500 мл метанола виде и в течение 8 часов при 60^oC перемешивают в атмосфере азота. После охлаждения реакционный раствор разбавляют 500 мл воды и при размешивании медленно вливают 125 мл уксусной кислоты. По окончании добавления реакционную смесь оставляют стоять на ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают водой и при 50^oC сушат до постоянства веса.

Выход: 84-98 г (63-73 % от теории).

Точка плавления: 174 - 176^oC (проба перекристаллизована из смеси изопропанола и воды в соотношении 1:1).

¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC): δ = 5,83 (м, 1Н, H у C-5); 5,74 (м, 1Н, H у C-4); 3,65 - 3,80 (м, 2Н, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,09 (дд, 1Н, H_b у C-9); 2,92 (дд, 1Н, H_b у C-7); 2,70 (м, 1Н, H у C-2); 2,35 - 2,60 (м, 3Н, H_a и H_b у C-3 и H у C-6); 2,01 (м, 1Н, H у C-1); 1,5 млн^-1 (с, 9Н).

В. 2. (1SR,2RS,6SR)-8-трет-бутилоксикарбонил-2-этилоксикарбонил-амино-8- азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен

В реактор подают 53,3 г (0,2 моль) продукта стадии В.1. и 22,2 г (0,22 моль) триэтиламина, растворенного в 200 мл безводного тетрагидрофурана. При охлаждении с помощью смеси льда и поваренной соли каплями прибавляют раствор 22,8 г (0,21 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана так, чтобы внутренняя температура не превышала -10^oC. После полного добавления дополнительно перемешивают при низкой температуре в течение часа. Затем охлажденный льдом раствор 15,6 г (0,24 моль) азида натрия в 50 мл воды при интенсивном перемешивании каплями добавляют так, чтобы внутренняя температура не превышала -10^oC. По окончании добавления дополнительно размешивают при низкой температуре в течение 30 минут. Затем последовательно добавляют 300 мл воды и 400 мл толуола.

Органическую фазу отделяют, сушат сульфатом натрия, при 15 мбар сгущают до половины первоначального объема (температура бани ниже 25^oC). Добавляют 100 мл этанола, при размешивании медленно нагревают (по мере, как это допускает выделение азота) и по окончании выделения азота кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Сгущают и сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и воды в соотношении 85 : 15. При температуре 50^oC сушат до постоянного веса.

Выход: 24,2 - 28,5 г (39 - 46% от теории) целевого продукта
Точка плавления: 120 - 122^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,78 и 5,73 (2д, 1Н, H у C-5); 5,64 (м, 1Н, H у C-4); (4,59 шир. с, 1Н, NH); 4,12 (м, 2Н, этокси-CH₂); 3,90 (м, 1Н, H у C-2); 3,74 и 3,67 (2м, 1Н, H_a у C-7); 3,67 и 3,56 (2м, 1Н, H_a у C-9): 3,12 (м, 1Н, H_b у C-9); 2,92 (м, 1Н, H_b у C-7); 2,67 (м, 1Н, H_a у C-3); 2,49 (м, 1Н, H у C-6); 1,95 (м, 1Н, H_b у C-3); 1,83 (м, 1Н, H у C-1); 1,46 (с, 9Н); 1,24 млн^-1 (м, 3Н, этокси-CH₃).

Водную фазу добавлением 10%-ной соляной кислоты доводят до значения pH = 2 - 3, реакционную смесь оставляют стоять в ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают водой и при 50^oC сушат до постоянного веса.

Выход: 16,0 - 19,2 г (30 - 36% продукта стадии В.1.) (рекуперированное исходное соединение),
В.3. (1SR,2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0.]-нон-4-ен

В реактор подают 31,0 г (0,1 моль) продукта стадии В.2. в 100 мл смеси метанола и воды (1 : 1). К суспензии быстро добавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты (легко экзотермическая реакция приблизительно до 40^oC, получается гомогенный раствор) и дополнительно перемешивают до окончания выделения газа (приблизительно 10 минут). Добавляют 200 мл ледяной воды и, перемешивая и охлаждая льдом, каплями добавляют 70 мл 45 %-ного натрового щелока. Четыре раза экстрагируют метиленхлоридом, взятым в количестве по 50 мл, объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, сгущают и в высоком вакууме отгоняют остаточный растворитель. При сгущении продукт затвердевает.

Выход: 13,7 - 16,6 г (65 - 79% от теории) коричнево-розового, аморфного твердого вещества.

R_f = 0,81 продукта стадии В.2, 0,11 целевой продукт (метиленхлорид, метанол и 17%-ный водный аммиак в соотношении 15 : 4 : 0,5)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,78 (д, 1Н, H у C-5); 5,63 (м, 1Н, H у C-4); 4,94 (шир. д, 1Н, NH); 4,10 (м, 2Н, этокси-CH₂); 3,88 (м, 1Н, H у C-2): 3,28 (м, 1Н, H_a у C-7); 3,19 (м, 1Н, H_a у C-9); 2,84 (м, 1Н, H_b у C-9); 2,57 - 2,62 (м, 2Н, H_a у C-3 и H_b у C-7); 2,43 (м, 1Н, H у C-6); 1,95 (м, 1Н, H_b у C-3); 1,79 (м, 1Н, H у C-1); 1,23 млн^-1 (м, 3Н этокси-CH₃).

Пример Г. (1SR,2RS,6SR)-2-метиламино-8-азабицикло[4.3.0.]-нон-4-ен

В атмосфере азота в реактор подают 1,9 г (50 ммоль) алюмогидрида лития в 25 мл безводного диэтилового эфира. Каплями добавляют 5,25 г (25 ммоль) продукта стадии В. 3. , растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Затем в течение 3 часов нагревают с обратным холодильником. Добавляют дальнейшие 0,95 г (25 ммоль) алюмогидрида лития и еще раз нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждая льдом, медленно каплями прибавляют воду до образования белого осадка. Осадок отсасывают и дважды кипятят в среде 100 мл этанола. Этанольные экстракты объединяют с маточным реакционным раствором, добавляют 50 мл толуола, сгущают и остаточный растворитель отгоняют в высоком вакууме.

Выход: 1,95 г (77% от теории) аморфного твердого вещества.

R_f = 0,11 (метиленхлорид, метанол и 17%-ный водный аммиак в соотношении 2 : 4 : 1)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 5,77 (д, 1Н, H у C-5); 5,67 (м, 1Н, H у C-4); 3,33 (дд, 1Н, H_a у C-7); 3,26 (дд, 1Н, H_a у C-9); 2,73 - 2,82 и 2,54 - 2,63 (2м, 4Н, H у C-2, H_a у C-3, H_b у C-7 и H_b у C-9); 2,41 (с, 3Н, CH₃N); 2,34 (м, 1Н, H у C-6); 1,90 (м, 1Н, H_b у C-3), 1,70 млн^-1 (м, 1Н, H у C-1).

Пример Д. (1RS,2RS,6SR)-2-Оксиметил-8-азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен.

Д. 1. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8-азабицикло- [4.3.0. ] нон-4-ен (диастереомер А) и (1RS,2RS,6RS)-8-трет-бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8-азабицикло- [4.3.0.]нон-4-ен (диастереомер Б)

В атмосфере азота в реактор подают 29,5 г (0,1 моль) продукта стадии Б. 4. в 200 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. При внутренней температуре < -65^oC каплями прибавляют 150 мл 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле (0,225 моль). По окончании добавления удаляют охлаждающую ванну и доводят до комнатной температуры. Дополнительно размешивать в течение 2 часов при комнатной температуре.

Интенсивно перемешивая, каплями прибавляют 60 мл метанола (экзотермическая реакция). Внутреннюю температуру охлаждением на бане холодной воды держат между 35 и 45^oC. Затем каплями прибавляют 20 мл 5%-ного натрового щелока. По окончании добавления дополнительно размешивают в течение 10 минут. Осадок отсасывают, при размешивании дважды кипятят в среде 150 мл этанола. Этанольные экстракты объединяют с реакционным раствором, сгущают и остаточный растворитель отгоняют в высоком вакууме. Остаток подвергают очистке путем хроматографии на колонке, содержащей 250 г силикагеля (63 - 200 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.

Выход: 12,9-17,7 г (51-70% от теории) желтоватого масла: смесь диастереомеров А и Б в соотношении 4 : 1.

R_f= 0,36 продукт стадии Б.4, 0,12 смесь диастереомеров А и Б.

После длительного стояния сырой продукт затвердевает. Путем перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира можно получить чистый главный диастереомер А.

¹H-ЯМР (CDCl₃): (диастереомер А) δ = 5,67 - 5,82 (м, 2Н, H у C-4 и C-5): 3,50 - 3,77 (м, 4Н, H_a у C-7, H_a у C-9 и оксиметил-CH₂); 3,02 (дт, 1Н, H_b у C-9); 2,85 (м, 1Н, H_b у C-7); 2,2 - 2,4 (м, 3Н); 1,87 - 2,00 (м, 3Н); 1,62 (м, 1Н, H у C-1); 1,46 млн^-1 (с, 9Н).

Д.2. (1RS,2RS,6SR)-2-Оксиметил-8-азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен

В реактор подают 2,5 г (10 ммоль) продукта А стадии Д.1. в 10 мл метанола. Быстро добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 30 минут дополнительно размешивают. Разбавляют водой до двойного объема и затем каплями при размешивании и охлаждении льдом добавляют 45%-ный натровый щелок до достижения значения pH ≥ 12. Сгущают и остаток при размешивании дважды кипятят в среде этанола. Этанольные экстракты сгущают и остаточный растворитель отгоняют в высоком вакууме.

Выход: 2,1 г (продукт содержит остатки хлорида натрия),
R_f 0,20 (метиленхлорид, метанол и 17%-ный водный аммиак в соотношении 2 : 4 : 1)
¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ = 5,76 (д, 1Н): 5,62 (д, 1Н); 3,47 - 3,56 (м, 2Н, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,32 - 3,47 (м, 1Н, H_a оксиметила-CH₂); 3,23 - 3,32 (м, 1Н, H_b оксиметила-CH₂); 2,77 (т, 1Н, H_b у C-9); 2,64 (т, 1Н, H_b у C-7; 2,10 - 2,24 (м, 2Н, H_a у C-3 и H у C-6), 1,77 - 1,88 (м, 1Н, H_b у C-3); 1,69 (м, 1Н, H у C-2); 1,40 млн^-1 (м, 1Н, H у C-1).

Пример Е. (1RS, 2RS, 6SR)-2-Этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4.3.0.]нон-4-ен.

E. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0. ]нон-4-ен (диастереомер А) и (1RS,2RS,6RS)-8-трет-бутилоксикарбонил-2-(4- толуолсульфонилоксиметил)-8-азабицикло[4.3.0. ] нон-4-ен (диастереомер Б)

В реактор подают 12,7 г (0,05 моль) продукта стадии Д.1. (сырая смесь диастереомеров А и Б) в 25 мл безводного пиридина и охлаждают до -15^oC. Порциями добавляют 11,0 г (0,0575 моль) хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты так, чтобы внутренняя температура не превышала -5^oC. По окончании добавления дополнительно размешивают в течение 2 часов при температуре -5 до -15^oC и затем в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляют 5 г льда, 5 минут перемешивают, наливают на 50 мл воды, осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 50^oC до постоянного веса.

Выход: 14,4 - 16,3 г (71 - 80% от теории) бледно-розового твердого вещества, представляющего собой смесь диастереомеров А и Б.

Путем перекристаллизации из метанола можно получать чистый главный диастереомер А.

Точка плавления: 111-113^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): (Диастереомер А) δ = 7,79 (м, 2Н, арил-Н); 7,36 (д, 2Н, арил-Н); 5,74 и 5,78 (2д, 1Н, H у C-5); 5,64 (м, 1Н, H у C-4); 3,87 - 3,97 (м, 2Н, тозил-OCH₂-); 3,59 и 3,67 (2дд, 1Н, H_a у C-7); 3,48 (дд, 1Н, H_a у C-9); 2,78 - 2,96 (м, 2Н, H_b у C-7 и H_b у C-9); 2,47 (с, 3Н, арил-CH₃); 2,22 - 2,36 (м, 2Н, H_a у C-3 и H у C-6); 2,06 (м, 1Н, H у C-2), 1,80 - 1,98 (м, 1Н, H_b у C-3); 1,59 (м, 1Н, H у C-1); 1,45 и 1,47 млн^-1 (2с, 9Н).

Е. 2. (1RS,2RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-этилоксикарбониламинометил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен (диастереомер А) и (1RS,2RS,6RS)-8-трет- бутилоксикарбонил-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0] нон- 4-ен (диастереомер Б)

20,5 г (0,05 моль) продукта стадии Е.1 (сырая смесь диастереомеров А и Б) и 6,5 г (0,1 моль) азида натрия в 100 мл диметилформамида в течение 4 часов нагревают до 70^oC. Реакционный раствор подают на 200 мл воды, экстрагируют 200 мл петролейного эфира, петролейноэфирную фазу промывают 50 мл воды, сушат сульфатом натрия и при комнатной температуре сгущают.

Остаток подают в 80 мл тетрагидрофурана и каплями прибавляют 13,1 г (0,05 моль) трифенилфосфина, растворенного в 80 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления в течение 20 часов размешивают при комнатной температуре, затем каплями медленно добавляют 150 мл воды, по окончании добавления дополнительно перемешивают в течение 15 минут. При охлаждении каплями добавляют соляную кислоту (концентрация в воде = 1 : 3) до достижения pH 3-4. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме при комнатной температуре, реакционный раствор охлаждают до 0^oC, осадившуюся окись трифенилфосфина отсасывают (или смешивают с метил-трет. -бутиловым эфиром, если продукт является маслянистым).

pH водной фазы доводят до ≥ 12 добавлением 10%-ного натрового щелока, дважды экстрагируют метиленхлоридом, взятым в количестве по 100 мл, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, затем добавляют 6,0 г (0,06 моль) триэтиламина, при размешивании каплями прибавляют 6,0 г (0,055 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл метиленхлорида, в течение ночи размешивают при комнатной температуре, реакционный раствор промывают 100 мл воды, сушат сульфатом натрия и сгущают. 23 г сырого продукта подвергают очистке путем хроматографии на колонке, содержащей 100 г силикагеля (63 - 200 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 4 : 1.

Выход: 12,4 г (76% от теории) вязкого масла, представляющего собой смесь диастереомеров А и Б.

Значения R_f (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1): 0,32 диастереомер А, 0,29 диастереомер Б.

Диастереомеры А и Б разделяют путем хроматографии на колонке, содержащей 250 г силикагеля (35 - 70 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 8:1.

Выход: 4,3 г (26% от теории) диастереомера А (вязкое масло), 2,4 г (15% от теории) смешанной фракции, 0,6 г (4% от теории) диастереомера Б.

¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC):
Диастереомер А: δ = 5,75 (д, 1Н, H у C-5): 5,66 (м, 1Н, H у C-4); 4,67 (шир. , 1Н, NH); 4,08 (кв, 2Н, этокси-CH₂); 3,62 (шир., 2Н, H_a у C-7 и H_a у C-9); 3,19 (шир., 1Н, H_b у CH₂-NH); 3,05 (шир., H_b у CH₂-NH); 2,96 (дд, 1Н, H_b у C-9): 2,81 (дд, 1Н, H_b у C-7); 2,24 - 2,34 (м, 2Н, H_a у C-3 и H у C-6); 1,78 - 1,94 (м, 2Н, H у C-2 и H_b у C-3); 1,54 (м, 1Н, H у C-1); 1,43 (с, 9Н); 1,22 млн^-1 (т, 3H, этокси-CH₃).

Диастереомер Б: = 5,69 (м, 1Н, H у C-4); 5,57 (м, 1Н, H у C-5); 4,65 (шир. , 1Н, NH); 4,08 (кв, 2Н, этокси-CH₂); 3,52 (дд, 1Н, H_a у C-7); 3,41 (дд, 1Н, H_a у C-9); 3,29 (дд, 1Н, H_b у C-9); 3,24 (дд, 1Н, H_a у CH₂-NH); 3,03 - 3,12 (м, 2Н, H_b у C-7 и H_b у CH₂-NH); 2,68 (м, 1Н, H у C-6); 2,12 - 2,22 (м, 2Н, H у C-1 и H_b у C-3); 1,74 - 1,87 (м, 2Н, H у C-2 и H_b у C-3); 1,43 (с, 9Н); 1,22 млн^-1 (т, 3Н, этокси-CH₃)
Е. 3. (1RS, 2RS,6SR)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0.] нон-4-ен

В реактор подают 1,6 г (5,7 ммоль) продукта А стадии Е.2. в 10 мл метанола. Быстро добавляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и в течение 30 минут дополнительно перемешивают. Водой разбавляют до двойного объема, затем каплями при размешивании и охлаждении льдом прибавляют 45%-ный натровый щелок до достижения значения pH ≥ 12. Четыре раза экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, сгущают и остаточный растворитель отгоняют в высоком вакууме.

Выход: 0,8 г (63% теории) вязкого масла.

R_f = 0,16 (метиленхлорид/метанол/17%-ный водный аммиак в соотношении 15: 4:0,5).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ = 5,81 (д, 1Н, H у C-5); 5,67 (м, 1Н, H у C-4); 5,00 (шир. , 1Н, NH); 4,10 (кв, 2Н, этокси-CH₂); 3,18 - 3,28 и 3,08 (м,3Н им, 1Н: H_a у C-7, H_a у C-9, H_a и H_b у CH₂-NH-CO); 2,67 (дд, 1Н, H_b у C-9); 2,53 (дц, 1Н, H_b у C-7): 2,34 (м, 1Н, H_a у C-3); 2,25 (м, 1Н, H у C-6); 1,79 -1,96 (м, 2Н, H у C-2 и H_b у C-3); 1,50 (м, 1Н, H у C-1); 1,24 млн^-1 (т, 3H, этокси-CH₃).

Пример Ж. (1RS,2SR,6RS)-2-Оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен.

Ж.1 (Е)-1-трет-Бутилоксикарбониламино-2.4-пентадиен

В реактор подают 8,3 г (0,1 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (продукта стадии Б. 2.) в 50 мл метилтрет-бутилового эфира и добавляют 20 мг 4-оксианизола. Затем при внутренней температуре 20 - 30^oC каплями прибавляют 22,9 г (0,105 моль) ди-трет-бутил-дикарбоната, растворенного в 50 мл метилтрет.-бутилового эфира. По окончании добавления размешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Затем сгущают и остаточный ди-трет.-бутилдикарбонат отгоняют в высоком вакууме при 40^oC.

Выход: 18,9 г (сырой продукт) бесцветного масла.

R_f = 0,25 (циклогексан/ацетон в соотношении 4:1)
¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,05 - 6,43 (м, 2Н, H у C-3 и C-4); 5,68 (дд, 1Н, H у C-2, J = 14 и 6 Гц); 5,17 (дд, 1Н, H_a у C-5, J = 16 Гц); 5,07 (дд, 1Н, H_b у C-5, J = 10 Гц), 4,75 (шир., 1Н, NH); 3,77 (т, 2Н, H у C-1); 1,45 млн^-1(c, 9Н).

Ж. 2. (1RS, 2RS, 6RS)-2-трет-Бутилоксикарбониламинометил-7,9-диоксо-8- оксабицикло[4.3.0]нон-3-ен

В реактор подают 83,2 г (1,0 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (продукта стадии Б. 2.) в 250 мл метилтрет-бутилового эфира и добавляют 0,1 г 4-оксианизола. Затем при внутренней температуре 20 - 30^oC каплями прибавляют 229,2 г (1,05 моль) ди-трет-бутил-дикарбоната, растворенного в 250 мл метил-трет. -бутилового эфира. По окончании добавления в течение 20 часов размешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают и подают в 1 л толуола. Добавляют 103,0 г (1,05 моль) ангидрида малеиновой кислоты и размешивают в течение 24 часов при внутренней температуре 60^oC. Осадок отсасывают, промывают толуолом и при 50^oC сушат до постоянного веса.

Выход: 208,2 г (74% от теории) белого кристаллического вещества
Точка плавления: 157 - 159^oC.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ = 5,81 (м, 1Н, H у C-4); 5,59 (д, 1Н, H у C-3); 3,77 (дд, 1Н, H_a у CH₂-NH); 3,44 (м, 2Н, H у C-1 и H_b у CH₂-NH), 2,94 (м, 1Н, H у C-2), 2,66 (м, 1Н, H у C-6); 2,16 (м, 1Н, H_a у C-5); 2,06 (м, 1Н, H_a у C-5); 1,43 млн^-1 (с, 9Н).

Ж. 3. Сложный метиловый эфир (1RS,2SR,6RS)- 9-оксо-8-азабицикло [4.3.0] нон-4-ен-2- карбоновой кислоты

В реактор подают 83,2 г (1,0 моль) (Е)-1-амино-2,4-пентадиена (продукта стадии Б. 2. ) в 250 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,1 г 4-оксианизола. Затем при внутренней температуре 20 - 30^oC каплями добавляют 229,2 г (1,05 моль) ди-трет-бутил-дикарбоната, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления размешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Добавляют 103,0 г (1,05 моль) ангидрида малеиновой кислоты и в течение 5 часов нагревают с обратным холодильником. Сгущают и остаток смешивают с 500 мл метанола, добавляют 30 мл п-толуолсульфокислоты, затем повторно нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения льдом при размешивании каплями быстро добавляют раствор 20 г карбоната натрия, растворенного в 500 мл воды. Реакционную смесь оставляют стоять еще на ледяной бане в течение 30 минут, осадок отсасывают, промывают небольшим количеством воды и при 50^oC сушат до постоянного веса.

Выход: 125 - 148 г (64 - 76% от теории) белого кристаллического вещества.

Точка плавления: 190 - 193^oC.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ = 7,50 (с, 1Н, NH); 5,77 (м, 1Н, H у C-4); 5,56 (м, 1Н, H у C-5); 3,60 (с, 3Н, CH₃O): 3,42 (дд, 1Н, H_a у C-7); 3,16 (дд, 1Н, H у C-1); 3,00 (м, 1Н, H у C-6); 2,88 (дд, 1Н, H_b у C-7); 2,67 (м, 1Н, H у C-2); 2,02 - 2,18 млн^-1 (м, 2Н, H_a и H_b у C-3).

Ж.4. (1RS,2SR,6RS)-2-оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

В атмосфере инертного газа в реактор подают суспензию 19,6 г (0,1 моль) продукта стадии Ж.3. в 100 мл тетрагидрофурана. При внутренней температуре 10 - 20^oC каплями прибавляют 100 мл (0,15 моль) 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Полученный таким образом прозрачный гомогенный раствор каплями прибавляют к суспензии 1,9 г алюмогидрида лития в 50 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления размешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем в течение 30 минут при температуре флегмы. После охлаждения порциями добавляют 3,8 г (0,1 моль) алюмогидрида лития и нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения последовательно каплями добавляют 50 мл воды и 10 мл 1 М натрового щелока. Осадок отсасывают и трижды кипятят в среде 150 мл этанола. Фильтрат и экстракты объединяют и сгущают.

Выход: 16,4 г (продукт содержит гидроокиси лития и алюминия).

R_f = 0,3 (метиленхлорид, метанол и 17%-ный водный аммиак в соотношении 2:4:1)
Пример З. (1RS,2SR,6RS)-2-этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0] -нон-4-ен.

З. 1. (1RS,2SR,6RS)-8-трет.-Бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8-азабицикло- [4,3.0]-4-ен

16,4 г сырого продукта стадии Ж.4. (соответствует 0,1 моль целевого продукта стадии Ж.4.) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. При внутренней температуре 0 - 5^oC каплями добавляют 22,9 г (0,105 моль) ди-трет-бутил-дикарбоната, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана. Затем размешивают сперва в течение 24 часов при 0^oC и затем дальнейшие 24 часов - при комнатной температуре. Сгущают, сырой продукт подвергают очистке путем хроматографии на колонке, содержащей 250 г силикагеля (63 - 200 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2:1.

Выход: 13,7 г (54% от теории через две стадии) вязкого масла,
R_f = 0,21 целевой продукт, 0,08 целевой продукт стадии Ж.4.

З. 2. (1RS,2SR,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-(4-толуолсульфонилоксиметил)- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Вышеуказанное целевое соединение получают аналогично примеру E.1 из продукта стадии З.1.

Выход: 81 - 83% от теории.

Точка плавления: 160 - 162^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,79 (м, 2Н, арил-H); 7,37 (д, 2Н, арил-H); 5,67 (м, 1Н, H у C-4); 5,47 (м, 1Н, H у C-5); 3,78 - 3,97 (м, 2Н, тозил-OCH₂-); 3,13 - 3,42 (м, 3Н, CH₂-N); 2,95 (т, 1Н, CH₂-N); 2,74 (м, 1Н): 2,54 (м, 1Н); 2,47 (с, 3Н, арил-CH₃); 2,32 (м, 1Н, H у C-2): 2,06 (м, 1Н, H_a у C-3); 1,66 - 1,83 (м, 1Н, H_a у C-3); 1,44 млн^-1 (с,9Н).

З. 3. (1RS,2SR,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Вышеуказанное соединение получают аналогично примеру Е.2 из продукта стадии З.2. Сырой продукт подвергают очистке путем хроматографии на колонке, содержащей силикагель (63 - 200 мкм), с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и ацетона в соотношении 2:1.

Выход: 76% от теории, прозрачное вязкое масло.

R_f = 0,35 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1).

¹H-ЯМР (Cl₂DC-CDCl₂; 80^oC): = 5,69 (м, 1Н, H у C-4); 5,47 (д, 1Н, H у C-5): 4,59 (шир. , 1Н, NH); 4,10 (кв, 2Н, этокси-CH₂); 3,38 (дд, 1Н); 3,32 (м, 1Н); 3,24 (м, 1Н); 3,01 - 3,08 (м, 3Н); 2,79 (м, 1Н); 2,47 (м, 1Н); 2,07 (м, 2Н); 1,78 (м, 1Н); 1,42 (с, 9Н); 1,22 млн^-1 (т, 3Н, этокси-CH₃).

З. 4. (1RS, 2SR, 6RS)-2-Этилоксикарбониламинометил-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен

Вышеуказанное соединение получают аналогично примеру В.3. из продукта стадии З.3.

Выход: 42% от теории.

R_f = 0,93 продукт стадии З.3, 0,23 целевой продукт (метиленхлорид/метанол/17%-ный водный аммиак в соотношении 15:4:0,5)
Пример И. (1SR, 2RS,3RS,6SR)-2-Этилоксикарбониламино-3-метил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен.

И.1. N-[(2Е,4Е)-2,4-Гексадиенил]-фтальимид

Данное соединение получают аналогично примеру Б.1. из (2Е,4Е)-1-бром-2,4-гексадиена.

Выход: 77 - 79% от теории.

Точка плавления: 114 - 117^oC (проба перекристаллизована из этанола).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ = 7,85 (м, 2Н): 7,72 (м, 2Н): 6,25 (дд, 1Н); 6,00 (ддд, 1Н); 5,5 - 5,8 (м, 2Н); 4,29 (д, 2Н); 1,74 млн^-1 (д, 3Н).

И.2. (2Е,4Е)-1-Амино-2,4-гексадиен

Вышеуказанное соединение получают аналогично примеру Б.2. из продукта стадии И.1.

Диапазон кипения: 40 - 70^oC при 16 - 18 мбар.

Выход: 67 - 83% от теории.

И. 3. Сложный этиловый эфир (Е)-4-[(2Е,4Е)-2.4-гексадиениламино]-2-бутеновой кислоты

Данное соединение получают аналогично примеру Б.3. из продукта стадии И. 2.

Выход: 46% от теории.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ = 6,98 (дт, 1Н); 5,9 - 6,25 (м, 3Н); 5,5 - 5,8 (м, 2Н); 4,19 (кв, 2Н); 3,40 (дд, 2Н); 3,27 (д, 2Н); 1,76 (д, 3Н); 1,29 млн^-1 (т, 3Н).

И. 4. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-трет.-бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер А) и сложный этиловый эфир (1RS,2RS,3SR,6RS)-8-трет.-бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло [4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (диастереомер Б)

Данные соединения получают аналогично примеру Б.4. из продукта стадии И. 3.

Выход: 70% теории: смесь диастереомеров А и Б в соотношении 4:1.

R_f = 0,49 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1)
И. 5. (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-3-метил-8-азабицикло-[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновая кислота

В реактор подают 1,17 г (21 ммоль) гидроокиси калия, растворенной в 20 мл воды. Добавляют 5,9 г (19 ммоль) продукта стадии И.4, растворенного в 20 мл метанола, и в течение 48 часов в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником. Сгущают, смешивают с водой, экстрагируют метиленхлоридом, pH водной фазы доводят до 3 - 4 добавлением уксусной кислоты, осадок отсасывают, промывают водой, при комнатной температуре сушат и перекристаллизовывают из смеси циклогексана и ацетона в соотношении 6:1.

Выход: 2,25 г (42% теории).

Точка плавления: 189^oC.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО) δ = 5,77 (д, 1Н); 5,61 (м, 1Н): 3,67 (м, 1Н); 3,54 (м, 1Н); 2,61 - 2,95 (м, 4Н), 2,30 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,40 (с, 9Н); 0,90 млн^-1 (д, 3Н).

И. 6. (1SR, 2RS,3RS,6SR)-8-трет.-Бутилоксикарбонил-2-этилоксикарбониламино- 3-метил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное соединение получают аналогично примеру В.2. из 2,25 г (8 ммоль) продукта стадии И. 5. Изменения по сравнению с примером В.2: кипячение с обратным холодильником в этаноле в течение 8 часов (вместо 4 часов). Очистка путем колоночной хроматографии на 100 г силикагеля (63 - 200 мкм) с использованием в качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 2: 1.

Выход: 1,6 г (59% от теории) прозрачного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ = 5,68 и 5,72 (2д, 1Н); 5,61 (м, 1Н); 4,81 (м, 1Н); 4,0 - 4,2 (м, 3Н); 3,53 (м), 3,62 (м) и 3,72 (дд) [2Н]; 3,08 (т, 1Н); 2,92 (т, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 2,47 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,47 (м, 9Н); 1,25 (м, 3Н); 0,97 млн^-1 (д, 3Н).

И. 7. (1SR, 2RS, 3RS,6SR)-2-Этилоксикарбониламино-3-метил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен

Данное соединение получают аналогично примеру В.3. из 1,6 г (4,7 ммоль) продукта стадии И.6.

Выход: 0,7 г (70% от теории) желтоватого масла.

R_f = 0,09 (метиленхлорид/метанол/17%-ный водный аммиак в соотношении 15: 4:0,5)
Пример К. (1RS,2RS,6RS)-2-Этилоксикарбониламинометил-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен.

К. 1. Сложный диэтиловый эфир 3-фтальимидометил-циклогекс-4-ен-1.2-дикарбоновой кислоты

10,67 г (50 ммоль) N-[(Е)-2,4-пентадиенил]-фтальимида (продукта стадии Б.1) и 8,61 г сложного диэтилового эфира фумаровой кислоты в 50 мл толуола в течение 2 дней нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель: циклогексан/ацетон в соотношении 8:1).

Выход: 14,8 г (77% от теории).

Точка плавления: 80 - 84^oC.

К. 2. Сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8- азабицикло [4.3.0] нон-4-ен-2- карбоновой кислоты (А) и сложный этиловый эфир (1RS,2RS,6SR)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (Б)

В реактор подают 150,3 г (0,39 моль) продукта стадии K.1 в 720 мл этанола и при охлаждении льдом каплями прибавляют 173,3 г (2,9 моль) этилендиамина. Размешивают в течение 20 часов при комнатной температуре, сгущают в вакууме, разбавляют водой (приблизительно 700 мл), с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают pH 2 -3 и трижды экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 500 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и в вакууме сгущают. Разделение диастереомеров осуществляют путем хроматографии (растворитель: циклогексан/ацетон в соотношении 1:1).

Выход: 36,7 г продукта A (45% от теории)
R_f = 0,47 (циклогексан/ацетон в соотношении 1:1), 27,0 г продукта Б (45% от теории),
R_f = 0,22 (циклогексан/ацетон = 1:1).

К.3. (1RS,2RS,6RS)-2-Оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

5,2 г (25 ммоль) сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукта А стадии К.2) в атмосфере азота растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и затем каплями добавляют 130 мл 1,5-молярного раствора гидрида ди(изобутил)-алюминия (195 ммоль). Раствор в течение 16 часов нагревают с обратным холодильником. По окончании реакции последовательно каплями прибавляют 60 мл метанола, 30 мл трет-бутилметилового эфира и 10 мл воды и после добавки отбеливающей глины (торговый продукт "Тонзил") отсасывают. Остаток на нутч-фильтре два раза перемешивают со смесью этанола, концентрированного аммиака и воды в соотношении 10:1:1 и снова отсасывают. Объединенные фильтраты сгущают и сырой продукт подвергают очистке путем колоночной хроматографии (растворитель: дихлорметан/метанол/концентрированный аммиак в соотношении 2:4:1).

Выход: 2,7 г (71% от теории).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 5,69 (м, 1Н, 4-Н); 5,60 (м, 1Н, 5-Н); 3,39 (дд, 1Н, 10а-Н); 3,26 (дд, 1Н, 10b-Н); 2,97 (м, 2Н, 7а-Н, 9а-Н); 2,63 (м, 1Н, 9b-Н); 2,38 (шир. с, 1Н, 6-Н)М; 2,32 (дд, 1Н, 7b-Н); 2,06 (м, 1Н, 3а-Н); 1,95 (м, 1Н, 1-Н); 1,77 (м, 1Н, 3b-Н): 1,44 млн^-1 (м, 1Н, 2-Н).

К. 4. (1RS, 2RS,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен

Данный продукт получают из 8,87 г (58 ммоль) продукта стадии К.3, описанным в примере З.1 образом.

Выход: 11,0 г (75% от теории).

R_f = 0,25 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1).

К. 5. (1RS,2RS,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-(4-толуолсульфонилоксиметил)- 8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное соединение получают из продукта стадии К.4. аналогично примеру E. 1.

Выход: 97% от теории.

R_f = 0,40 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1).

К. 6. (1RS, 2RS,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-азидометил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Раствор 33 г (0,08 моль) (1RS,2RS,6RS)-8-трет-бутилоксикарбонил-2-(4-толуолсульфонилоксиметил) -8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ена (продукта стадии К. 5) и 15,8 г (0,24 моль) азида натрия в 200 мл N,N-диметилформамида размешивают в течение 40 часов при 70^oC. Охлажденный раствор разбавляют водой (500 мл) и три раза экстрагируют петролейным эфиром, взятым в количестве по 250 мл. Объединенные органические фазы промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 21,6 г (97%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,71 (м, 1Н, C=CH); 5,58 (м, 1Н, C=CH); 3,61 - 3,22 (м, 2Н): 3,10 (м, 1Н); 2,70 (шир. с, 1Н); 2,24 (м, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 1,47 млн^-1 (с, 9Н, трет.- бутил).

К. 7. (1RS,2RS,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-аминометил-8-азабицикло- [4.3.0]нон-4-ен

Раствор 21,6 г (78 ммоль) азидосоединения стадии К.6 в 150 мл смеси пиридина и воды (5:1) при охлаждении льдом насыщают сероводородом и реакционную смесь оставляют стоять в течение 20 часов при комнатной температуре. После полной конверсии сгущают в вакууме, несколько раз подвергают дистилляции в среде толуола и остаток подвергают хроматографии (растворитель: циклогексан/ацетон в соотношении 1:1).

Выход: 11,0 г (66% от теории).

R_f = 0,12 (циклогексан/ацетон в соотношении 1:1).

К.8. (1RS,2RS,6RS)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-(этилоксикарбониламинометил) -8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

В реактор подают 3,7 г (15 ммоль) (1RS,2RS,6RS)-8-трет.-бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло[4.3.0] нон-4-ена в 40 мл диоксана и 15 мл воды. Добавляют 2,3 г (16 ммоль) карбоната калия и каплями прибавляют 1,75 г (16 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты при комнатной температуре. Размешивают в течение 2 часов и в вакууме сгущают. Остаток подают в 70 мл дихлорметана, два раза экстрагируют водой, взятой в количестве по 25 мл, сушат сульфатом натрия и сгущают. Сырой продукт очищают путем хроматографии (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1).

Выход: 2,8 г (59% от теории).

R_f = 0,53 (циклогексан/ацетон в соотношении 1:1).

K. 9. (1RS,2RS,6RS)-2- (Этилoкcикaрбoнилaминoметил)- 8-aзaбицикло[4.3.0] нoн- 4-ен

В реактор подают 7,6 г (23 ммоль) продукта стадии К.8. в 100 мл смеси метанола и воды в соотношении 1:1 и при комнатной температуре добавляют 30 мл полуконцентрированной соляной кислоты. По окончании газовыделения дополнительно размешивают в течение 30 минут, разбавляют ледяной водой (приблизительно 100 мл) и добавлением концентрированного натрового щелока pH среды доводят до 12. Водную фазу четыре раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 100 мл. Эктракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают.

Выход: 3,9 г (76% от теории).

R_f = 0,45 (дихлорметан/метанол/концентрированный аммиак в соотношении 2: 4:0,1).

Пример Л. бис-Трифторметансульфонат(1RS, 2RS,6RS)-2-аминометил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ена

К раствору 2,0 г (8 ммоль) (1RS,2RS,6RS)-8-трет-бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло[4.3.0] нон-4-ена (продукта стадии К.7) в 30 мл дихлорметана добавляют 30 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель и кислоту отгоняют в присутствии толуола, многократно повторно отгоняют в среде толуола. Продукт сушат в вакуум-эксикаторе над смесью гидроокиси калия и полупятиокиси фосфора в соотношении 1:1.

Выход: 1,5 г коричневого масла.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 5,78 (м, 1Н, C=CH); 5,60 (м, 1Н, C=CH); 3,34 (М, 2Н); 3,03 (м, 1Н); 2,87 (м, 2Н); 2,73 (м, 1Н); 2,45 (м, 1Н): 2,34 (м, 1Н); 2,22 (М, 1Н); 1,94 млн^-1 (м, 2Н).

Масс-спектр (бомбардировка быстрыми атомами): М+1 = 153.

Пример М. (1RS, 2RS, 6RS)-2-Этилоксикарбониламинометил-8- азабицикло[4.3.0]-нон-4-ен (продукт идентичен с целевым соединением примера Е.)
М.1. (1RS,2RS,6SR)-2-Оксиметил-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данный продукт получают из сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукта Б примера К. 2) аналогично примеру К.3.

Выход: 75% от теории.

R_f = 0,22 (дихлорметан/метанол/концентрированный аммиак в соотношении 15:4:0,5).

M. 2. (1RS, 2RS, 6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-оксиметил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данный продукт получают из продукта стадии М.1 аналогично примеру К.4.

Выход: 64% от теории.

R_f = 0,23 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1),
M. 3. (1RS,2RS,6SR)-8-тpeт-Бутилоксикарбонил-2- (4-тoлуoлcульфoнилoкcиметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное целевое соединение получают из продукта стадии M.2 аналогично примеру Е.1.

Выход: 91 - 98% от теории.

R_f = 0,59 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1).

М. 4. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-азидометил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

К раствору 13,0 г (32 ммоль) продукта стадии М.3. в 80 мл N,N-диметилформамида прибавляют 4,15 г (64 ммоль) азида натрия и в течение 4 часов размешивают при 70^oC. Затем добавляют еще раз то же самое количество азида натрия и размешивают дальнейшие 6 часов при 100^oC. Затем перерабатывают описанным в примере К.6 образом.

Выход: 7,0 г (79% от теории).

R_f = 0,55 (циклогексан/ацетон в соотношении 2:1).

М. 5. (1RS, 2RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2-аминометил-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное целевое соединение получают из азидосоединения стадии М.4 описанным в примере К.7 образом.

Хроматографию осуществляют с использованием смеси метанола, дихлорметана и концентрированного аммиака в соотношении 15:2:0,1.

Выход: 75% от теории.

R_f = 0,12 (метанол/дихлорметан/концентрированный аммиак в соотношении 15:2:0,1)
М.6. (1RS,2RS,6SR)-8-трет-Бутилоксикарбонил-2- (этилоксикарбонилметил)-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

В реактор подают 4,3 г (17 ммоль) аминосоединения стадии М.5 и 1,9 г (19 ммоль) триэтиламина в 50 мл дихлорметана. При 0^oC каплями прибавляют 2,2 г (20 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, растворенной в 10 мл дихлорметана, и в течение 24 часов размешивают при комнатной температуре. К раствору добавляют 50 мл воды и фазы разделяют. Водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 40 мл. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 5,3 г (96% от теории).

¹H-ЯМР (CDCl₂-CDCl₂, 80^oC): 5,79 (ддд, 1Н, C=CH); 5,58 (м, 1Н, C=CH); 4,61 (шир. с, 1Н, карбамат-NH); 4,23 (м, 1Н); 4,12 (кв, 2Н, этил-CH₂); 3,99 (м, 1Н); 3,20 - 3,08 (м, 2Н); 2,82 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,09 (м, 1Н); 1,84 (м, 2Н); 1,42 (с, 9Н, трет-бутил); 1,37 млн^-1 (т, 3Н, этил-CH₃).

M. 7. (1RS,2RS,6SR)-2-(Этилоксикарбониламинометил)-8- азабицикло[4.3.0] нон-4-ен
Данное целевое соединение получают из (1RS,2RS,6SR)-8- трет-бутилоксикарбонил-2-(этилоксикарбониламинометил)-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ена описанным в примере К.9 образом.

Выход: количественный.

R_f = 0,55 (метанол/дихлорметан/концентрированный аммиак в соотношении 15:4:0,5).

Пример Н. (1SR,2RS,6RS)-2-Метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен.

Н.1. (1RS,2RS,6RS)-9-Оксо-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен-2-карбоновая кислота

8,36 г (40 ммоль) сложного этилового эфира (1RS,2RS,6RS)-9-оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновой кислоты (продукта А примера К.2) вместе с 30 мл воды и 5 мл концентрированной серной кислоты размешивают в течение 40 часов при 60^oC. При охлаждении осаждается продукт. Осадок промывают небольшим количеством холодной воды и при 50^oC сушат в сушильном шкафу.

Выход: 4,80 г (66% от теории).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 12,35 (с, 1Н, COOH); 7,60 (с, 1Н, лактам-NH); 5,74 (м, 1Н, C=CH); 5,59 (м, 1Н, C=CH): 3,45 (дд, 1Н, 7a-H), 2,95 - 2,85 (м, 4Н, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (м, 1Н, 3a-H); 2,00 млн^-1 (м, 1Н , 3b-H).

Н. 2. (1SR,2RS,6RS)-2-Этоксикарбониламино-9-оксо-8- азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное целевое соединение получают из (1RS,2RS,6RS)- 9-оксо-8-азабицикло [4.3.0] нон-4-ен-карбоновой кислоты (продукта стадии Н.1) аналогично примеру В.2.

Выход: 68% от теории.

R_f = 0,06 (циклогексан/ацетон в соотношении 1:1),
Н.3. (1SR,2RS,6RS)-2-Метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное соединение получают тем, что продукт стадии Н.2 подвергают взаимодействию с 10 эквивалентами гидрида диизобутилалюминия аналогично примеру К.3.

Выход: 51% от теории.

¹H-ЯМР (CCl₃): 5,72 (м, 1Н, C=CH); 5,68 (м, 1Н, C=CH); 3,19 - 3,10 (м, 2Н); 2,88 (дд, 1Н): 2,60 (дд, 1H); 2,50 (м, 1Н); 2,44 (с, 3Н, N-CH₃); 2,33 - 2,28 (м, 2Н); 2,19 (м, 1H); 1,89 млн^-1 (м, 1Н)
Пример О. (1SR,2SR,6RS)-2-Метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен.

О. 1. (1RS, 2SR, 6RS)-9-Оксо-8-азабицикло[4.3.0] нон-4-ен-2-карбоновая кислота

В реактор подают 0,2 г концентрированной серной кислоты, 25 мл уксусной кислоты и 25 мл воды при 60^oC, небольшими порциями добавляют 9,8 г (50 ммоль) продукта примера Ж.3. Перемешивают в течение 5 часов при 60^oC. Добавляют раствор 0,8 г бикарбоната натрия в 10 мл воды и в вакууме сгущают. Остаток суспендируют в 40 мл воды и, охлаждая льдом, добавлением концентрированного натрового щелока смесь переводят в раствор. Отсасывают от нерастворимых веществ, подкисляют добавлением полуконцентрированной соляной кислоты и опять охлаждают до 0^oC. Выделившийся продукт промывают небольшим количеством холодной воды и потом сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50^oC.

Выход: 4,8 г (53% от теории).

Точка плавления: 192 - 193^oC.

О. 2. (1SR, 2SR, 6RS)-2-Этоксикарбониламино-9-оксо-8- азабицикло[4.3.0] нон-4-ен

Данное целевое соединение получают из (1RS,2SR,6RS)-9-оксо- 8-азабицикло[4.3.0]нон- 4-ен-2- карбоновой кислоты (продукта стадии О.1,) описанным в примере В.2 образом.

Выход: 68% от теории.

Точка плавления: 160 - 164^oC.

О.3. (1SR,2SR,6RS)-2-Метиламино-8-азабицикло[4.3.0]нон-4-ен

Данное целевое соединение получают тем, что продукт стадии О.2 подвергают взаимодействию с 10 эквивалентами гидрида диизобутилалюминия аналогично примеру К.3.

Выход: 81% от теории.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,72 (м, 1Н, C=CH); 5,50 (м, 1Н, C=CH); 3,04 - 2,77 (м, 6Н); 2,60 (м, 1Н): 2,49 (с, 3Н, N-CH₃); 2,31 (шир. с, 2Н, 2xNH); 2,25 (м, 1Н): 1,89 млн^-1 (м, 1Н).

Пример П. 9,10-Дифтор-3-метил-8-нитро-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота.

К 7,0 г (24,8 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил- 7-оксо-2,3-дигидро- 7Н- пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4]- бeнзoкcaдиaзин-6- кapбoнoвoй кислоты, растворенной в 90 мл концентрированной серной кислоты, порциями добавляют 3,7 г (36,6 ммоль) нитрата калия и в течение часа перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь подают на 270 мл ледяной воды. Выделившийся осадок отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход: 6,9 г (85% от теории).

Точка плавления: > 300^oC.

Пример Р. 8-Амино-9.10-дифтор-3-метил-7-оксо-2.3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-d,e]- [1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбоновая кислота.

4,0 г (12,2 ммоль) 9,10-дифтор-3-метил-8-нитро-7-оксо-2,3-дигидро-7Н- пиридо[1,2,3-d,e][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбоновой кислоты и 1,2 г палладия на активном угле (10% палладия) суспендируют в 280 мл этанола и гидрируют в течение 2 дней при атмосферном давлении и комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 280 мл воды и затем 2н. натровым щелоком pH доводят до 10 - 11. Катализатор гидрирования отфильтровывают и добавлением 2н. соляной кислоты значение pH фильтрата доводят до 5 - 6. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат (фракция А). Отфильтрованный катализатор гидрирования трижды 60 минут нагревают с обратным холодильником в среде 100 мл диметилформамида и затем опять отфильтровывают. Объединенные диметилформамидные растворы в вакууме сгущают и сушат (фракция Б).

Выход: 3,0 г (83% от теории).

Точка плавления: > 300^oC.

Описываются новые производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты общей формулы (I), где R¹ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном, R², независимый от R¹, означает водород или метил, R³ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R⁴ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, аминометиламино- или диметиламиногруппой или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, X¹ водород или галоген, Z - остатки формул (а), (b), (с), где R⁵ -водород, метил, или остатки формул -CH=CH-CO₂R⁵, -CH₂-CH₂-CO₂R^5', -CH₂-CO-CH₃, -CH₂-CH₂-CN, где R^5' означает метил или этил, R⁶ - водород или метил, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, группы NR¹⁰R¹¹, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, ацил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ -водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 -3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, B - группа -СR₂, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и соли, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с антибактериальной активностью. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формулы (I). 2 с. и 2 з.п.ф-лы.

1. Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты общей формулы I

где R¹ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном;
R² независимый от R¹, означает водород или метил;
R³ - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
X¹ - водород или галоген;
Z - остатки формул

где R⁵ - водород, метил или остатки формул -СН=СН-СO₂R^5', -СН₂-СH₂-СО₂R^5', СН₂-СО-СН₃, -CH₂CH₂-CN, где R^5' - метил или этил;
R⁶ - водород или метил;
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, группы NR¹⁰R¹¹, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил;
R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R⁹ - водород или метил;
В - группа -СН₂-, кислород или прямая связь,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и соли. 2. Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты формулы I по п.1,

где R¹ - водород или незамещенный или замещенный гидроксилом алкил с 1 - 3 атомами углерода;
R², независимый от R¹, означает водород или метил;
R³ - водород, метил или этил;
R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
X¹ - водород, фтор или хлор;
Z - остатки формул

где R⁵ - водород или метил;
R⁶ - водород;
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -NR¹⁰R¹¹ и -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 -3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил;
В - группа -СН₂-, кислород или прямая связь,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также их соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидиния. 3. Производные пиридобензоксадиазинкарбоновой кислоты формулы I по п. 1, где R¹ - водород или метил, R² - водород, R³ - метил или этил, R⁴ - водород, метил или этил, X¹ - фтор, Z - остатки формул

где R⁵ - водород или метил, R⁶ - водород, R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, группы -NR¹⁰R¹¹ и -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ - водород, метил, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода, a R¹¹ - водород или метил, R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил, R⁹ - водород или метил, В - группа -СН₂-, кислород или прямая связь, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически используемые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидиния. 4. Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая по меньшей мере одно активное вещество и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы I

где R¹ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или галогеном;
R², независимый от R¹, означает водород или метил; R³ - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода; R⁴ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил;
X¹ - водород или галоген;
Z - остатки формул

где R⁵ - водород, метил или остатки формул -CH=CH-CO₂R^5', -CH₂-CH₂-CO₂R^5', СН₂-СО-СН₃, -CH₂CH₂-CN, где R^5' - метил или этил,
R⁶ - водород или метил;
R⁷ - водород, гидроксил, гидроксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, группы NR¹⁰R¹¹, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом, R¹¹ - водород или метил,
R⁸ - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;
R⁹ - водород или метил;
В - группа -СН₂-, кислород или прямая связь,
смесь его изомеров или отдельный изомер или фармацевтически применяемый гидрат и/или соль в эффективном количестве.