Способ получения производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей, или их гидратов Советский патент 1990 года по МПК C07D417/04 A61K31/4709 A61P31/04 

(Гсн

N

it

i6)( i-в)

Y

R

R4-CH3, бензил; X,- F или N02, A - азот или CR5 при R5 H,F,C1,N02; или R, и А -0-СН2-СН-(СН)Ь, причем если X F; и или N, или циклопропил, или R с R, -0-СНг-СН-(СН3)-, то Rrfрадикалу если Xt F, A -CH-,-CCl-, -CF-, или А и R, Ч)-СН2-СН-(СНЭ), то R3 радикалу б или д с , или их кислотно-аддитивных солей или (гидратов, обладающих антибактериаль- ным действием, что может быть испольV)

С

зовано в медицине. Синтез ведут из .соединения общей ф-лы, где вместо R3 находится галоид, который обрабатывают R3H или его гидро- или дигидро- хлоридом, при необходимости, в присутствии кислотосвязывающего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимых солей или гидратов. Новые соединения имеют улучшенную антибактериальную активность. 1 табл.

W

Изобретение касается производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты, в частности соединений общей формулы: CH=CX₁-CR₃=A-C=C-C(O)-C[C(O)-OR₂]=CH-NR₁, где R₁-этил, циклопропил, метиламино, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил

R₂-H или этил, R₃-HE-, или одно или дизамещенный радикал: @ , R₄=CH₃, бензил

X₁=F или NO₂

A-азот или CR₅ при R₅=H,F, CL, NO₂

или R₁ и A=-O-CH₂-CH-(CH)₃, причем если X₁=F

R₂=H и A=CF или N, R₁=C₂H₅

или циклопропил, или R₆ C R₁=-О-СН₂-СН-(СН₃)-, то R₃≠ радикалу "б"

если X₁=F, R₂=H A=:CH-, -CCL-, -CF-, или A и R₁=-O-CH₂-CH(CH₃), то R₃≠ радикалу "б" или "д" с R₄=CH₃, или их кислотно-аддитивных солей или гидратов, обладающих антибактериальным действием, что может быть использовано в медицине. Синтез ведут из соединения общей ф-лы, где вместо R₃ находится галоид, который обрабатывает R₃H или его гидро- или дигидрохлоридом, при необходимости, в присутствии кислотосвязывающего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илил в виде необходимых солей или их гидратов. Новые соединени070 калининград московской обл.11 141070 калининград мос

Изобретение относится к способу получения новых соединений с антибактериальным действием, в частности к

.способу получения производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты

СООН

3,3 г (9,2 ммоль) 1-циклопропил- 7(1 ,-диа заби цикло 3, 2,1 -октан- .)6-фтор-1,4-дигидро- -оксо-3-х нолинкарбоновой кислоты (бетаин из примера 1) и 1,8 г (А,6 ммоль) эмбо- новой кислоты в 35 мл простого тли- кольмонометилового эфира в течение А ч нагревают с обратным холодильником. Суспензию охлаждают, кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 120°С Получают А,7 г гемиэмбоната 1-циклопропил- 7(1,-Диазабицикло 3,2,1 окт-4

40

СООН

xHCl

Повторяют пример 1, исходя из 7 -хлор-1-ци клопропил-6-фтор-1,k-ди- гидро- -оксо-1,8-нафтгидрин-З-карбо- новой кислоты. Получают гидрохлорид 1-циклопропил-7(1,4-диазабицикло- 3,2,1 -окт-4-ил)-6-фтор-1,-дигидро- -А-оксо-1,8-нафтгидрин 3-карбоновой кислоты с т.пл. 303-307°С (разложение) .

Пример 6„

YCOOH 1 xHCl

N)N N

515388

Повторяют пример 1, исходя из

-ХЛОр-1 -ЦИКЛОГфОПИЛ-6-фТОр-1 , А-ДИГИД

ро-А-оксо-1,8-нафтгидрин-З-карбоно- вой кислоты. Получают гидрохлорид 1- -циклопропил-7-(1,4-диазабицикло 3, 2,1}окт- -ил)-6-фтор-1, -дигидро-4- -оксо-1,8-нафтгидрин-З-карбоновой кислоты с т,пл.- 300°С (разложение).

Пример.Ю

О

/л

Повторяют пример 1, исходя из 1- -этил-6,7,8-трифтор-1, А-дигидро- - -оксо 3 хинолинкарбоновой кислоты. Полумают гидрохлорид 7(1, 4-диазаби- цикло 3,2,)-1-этил-6,8- -дифтор-1, 4-дигидро- -оксо-3-хинолин- карбоновой кислоты с т.пл. 308-ЗТ2°С (разложение).

Пример 8.

О Гч хХг-СООН

/уУ XHCI 4 скЛснз

К смеси 2,8 г (10 ммоль) 9,Ю-ди- фтор-2,3-Дигидро-3-метил 7 оксо-7Н15 -диазабицикло 3, 2,1 окт-4-ил)-6,8- -дифтор -1 - ( -фторфенил) -1, А -дигид ро- - -оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты т.пл„ ЗЮ-31 °С (разложение) о Пример 10.

20О

25

N©N

К 2,0 г (6 ммоль) 7 хлор-1-цикло- пр опил-6-фтор-1,4-дигидро-8-нитро- - -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси из 10 мл ацетонитрила и 25 мл 30 диметилформамида прибавляют 0,7 г

(6 ммоль) 1 ,-диазабицикло 2, 2,2 ок тана и 0,7 г (6 ммоль) 1,4-диазаби- цикло ,1j октана и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником,,

-пиридо 1,2, 1,4 бензоксазин-6- Затем сгущают и прибавляют воду. Ох-карбоновой кислоты и 1,2 г (10,7ммо- ля) 1 ,-диазабицикло 3, 2,1 -октана в 25 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,2 г (20 ммоль) 1 ,-диазабицикло 2,2,2 октана и в течение 5 ч греют при 120°С. Смесь сгущают в вакууме, остаток смешивают с 0 мл ацетонитрила, нерастворенный остаток отсасывают и очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана, метанола и 20%-ного аммиачного раствора в соотношении 2:4:1 в качестве разбавителя. Выделяют 1,2 г твердого продукта, который растворением в 8 мл полуконцентрированной соляной кислоты и осаждением при помощи 30 мл этанола переводят в гидрохлорид. Выход: 1,1 г гидрохлорида 10-(1,4-диазабици- кло 3,2,1 окт -4 -ил) -Я -фтор -2,3 -дигид - ро-3 метил-7-оксо-7Н-пиридо 1,2,3- -de 1,4 -бензоксазин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 355°С (разложение). Начиная с 290°С гидрохлорид становится более темным.

лаждая льдом, дают выкристаллизовываться, отсасывают, промывают водой и высушивают. Выход: 1 г Й1% теории 1-циклопропил-7 (1 ,-диазабицикло- 40 ,1 окт-4-ил)-6-фтор-1,-дигид- ро-8-нитро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, т.пл. 215 232°С (разложение) .

Пример

11

45

50

СН2-Х

СООН

55

530 мг (2 ммоль) 1-циклопропил- -6,7-дифтор-1,4-дигидро- -оксо-3 -хи - нолинкарбоновой кислоты в Ц мл ацетонитрила и 6 мл диметилформамида вместе с 530 мг (2 ммоль) 2-бензил-2,5 -диазабицикло 2,2,1J гептан-дигидро- хлорида и 880 мг (7,9 ммоль) 1,4-ди- азабицикло 2,2,2 октана в течение j

Пример

соон

Ј

НС1

Повторяют пример 1, исходя из 6, 7,8-трифтор-1 -(-фторфенил)-1 ,k- -дигидро- -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Получают гидрохлорид 7(1,

-диазабицикло 3, 2,1 окт-4-ил)-6,8- -дифтор -1 - ( -фторфенил) -1, А -дигид ро- - -оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл„ ЗЮ-31 °С (разложение) о Пример 10.

О

25

N©N

К 2,0 г (6 ммоль) 7 хлор-1-цикло- пр опил-6-фтор-1,4-дигидро-8-нитро- - -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси из 10 мл ацетонитрила и 25 мл диметилформамида прибавляют 0,7 г

(6 ммоль) 1 ,-диазабицикло 2, 2,2 октана и 0,7 г (6 ммоль) 1,4-диазаби- цикло ,1j октана и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником,,

Затем сгущают и прибавляют воду. Охлаждая льдом, дают выкристаллизовываться, отсасывают, промывают водой и высушивают. Выход: 1 г Й1% теории) 1-циклопропил-7 (1 ,-диазабицикло- 0 ,1 окт-4-ил)-6-фтор-1,-дигид- ро-8-нитро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, т.пл. 215 232°С (разложение) .

Пример

11

45

СООН

50

СН2-Х

530 мг (2 ммоль) 1-циклопропил- -6,7-дифтор-1,4-дигидро- -оксо-3 -хи - нолинкарбоновой кислоты в Ц мл ацетонитрила и 6 мл диметилформамида вместе с 530 мг (2 ммоль) 2-бензил-2,5 -диазабицикло 2,2,1J гептан-дигидро- хлорида и 880 мг (7,9 ммоль) 1,4-ди- азабицикло 2,2,2 октана в течение j

6 ч греют с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с водой, осадок отсасывают, промывают водой и высушивают. Полученный сырой продукт (0,8 г с т„пл. 194-205°С, разложение) очищают путем хроматографии на 60 г силика- геля с использованием в качестве разбавителя дихлорметан, метанол и ный раствор гидроокиси аммония в соотношении 150:40:1. Получают 0,67 г (66% теории) 7-(5 бензил-2,5-Диаза- .бицикло 2,2,l гепт-2-ил)-1-цикло- пропил-б-фтбр-1,4-дигидро-4 оксо-3 -хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 205-21 0 (разложение). Пример 12.

СООН

HЈ-NЈ

Повторяют пример 11, исходя из 8-метил-3,8-диазабицикло 3,2,1} ок- тандигидрохлорида, и сырой продукт перекристаллизовывают из гликольмо- нометилового эфира. Получают 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро 7(8-метил- -3,8-диазабицикло 3,2,1 окт-3-ил- -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 273-278°С (разложение)о 13.

Пример

СООН

НС1

Повторяют пример 1, исходя из 5 -метил-1,4-диазабицикло 3,2,1 окта40 азабицикло 2,2,2 октана и 2,1 г , (17 ммоль) 2-метил-1,4-диазабицикло- 3,2,lJ .октана, и в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь упаривают, к остатку прибавляют воду

на. Получают гидрохлорид 1-циклолро- 45 (рН 7)., нерастворенные кристаллы от пил-6-фтор-1,4-дигидро-7(5-метил- -1,4-диаза бицикл о 3,2,l окт-4-ил)- -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты с т.плЛЗОО С (разложение). Пример 14.

О

-соон

сасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из гликольмономети- лового простого эфира. Получают Т,4 г 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7- 50 -(2-метил-1,4-диазабицикло 3,2,1j окт-4-ил)-4-оксо-3 хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 255-257 0 (разложение) .

Ј

xHCl

Повторяют пример 1, исходя из 6,7 8-трифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-ди- гидро-4-оксо 3 хинолинкарбоновой кислоты и получают гидрохлорид 7( -диазабицикло 3,2,1 окт-4-ил)-6,8- -дифтор-1 - (2,4-дифторфенил)-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 329 331°С (разложение).

Пример 15°

СООН

s

DN

xHCl

Повторяют пример 1, исходя из 6,7, 8-трифтор-1,4-дигидро-1-метиламино- -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. Получают гидрохлорид ,-диазабицикло 3,2,1 окт-4-ил)-6,8-дифтор- -1,-метиламино- -оксо-3 хинолинкар- боновой кислоты с т.пл. 329-331°С

(разложение). Пример

СООН

СН3

К 2,65 г (10 ммоль) 1-циклопролил- -6,7-ДИфтор-1,4-дигидро-4-окео-З-хи- нолинкарооновой кислоты в 20 мл аце- тонитрила и 10 мл диметилформамида прибавляют 2,7 г (24 ммоль) 1,4-диазабицикло 2,2,2 октана и 2,1 г , (17 ммоль) 2-метил-1,4-диазабицикло- 3,2,lJ .октана, и в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Смесь упаривают, к остатку прибавляют воду

(рН 7)., нерастворенные кристаллы отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из гликольмономети- лового простого эфира. Получают Т,4 г 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7- -(2-метил-1,4-диазабицикло 3,2,1j окт-4-ил)-4-оксо-3 хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 255-257 0 (разложение) .

Пример 17.

55

СООН

Повторяют пример 16, исходя из гидрохлорида 3-окса-8-аза-бицикло - 3,2,1 октана. Получают 1-циклопропил-б-фтор-1 , -дигидро-7-(3 оксо-8- -аза-бицикло 3,2,1 окт-8-ил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 283-28 °С, разложение (из гликольмонометилового эфира) .

Пример 19.

соон

N©N Н3С СН,

Повторяют пример 16, исходя из 2, 2-диметил-1 ,-диазабицикло- з, 2,1J октана. Получают 1 4иклопропил-6- -фтор-1,1 -дигидро-7-(2,2-диметил-1,- -диазабицикло 3, 2,1 окт-1 -ил) со-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 2А2-2А6°С (разложение). Пример 20.

СООН

НС1

К 3,37 г (10 ммоль) 6,7,8-трифтор- -1-(-фтор-фенил)-1 ,-дигидро-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты в 30 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,7 г (2 ммоль) 1 ,-диазабицикло 2,2,2 октана и 2,1 г (17 ммоль) 2-метил- -1,А-диазабициклоГЗ,2, l октана и в течение 2 ч нагревают до . Рас20

0

3,5 г (10 ммоль) 6,7,8-трифтор-1- -(2,4-дифтор-фенил)-1,4-дигидро- -ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты в 30 мл диметилсульфоксида вместе с 2,7 г (2 ммоль) 1,-диазабицикло ,2 октана и 2,1 г (17 ммоль) 2- -метил-1 ,-диазабицикле 3,2,lJ октана в течение 2 ч греют при . Перерабатывают согласно примеру 20. После перекристаллизации из воды по- 5 лучают 1,1 г гидрохлорида 6,8-дифтор- -1-(2,-дифторфенил)-1,-дигидро-7- -(2-метил-1 ,-диазабицикло 3, 2,1 окт - -ил) -4 -оксо-3 -хи ноли нкарбоновой кислоты с т.пл . 278-280°С (разложение) .

Пример 22.

СООН

45

Повторяют пример 16, исходя из 2,8 г (10 ммоль) 1-циклопропил-б,7, 8-трифтор-1,4-дигидро- -оксо-3 -хино- линкарбоновой кислоты. Получают 1,3 г 1-циклопропил-б,8-дифтор-1,-дигид- (2-метил-1,4-диазабицикло 3,2,1J )-k-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл„ 239-2 2°С,разложение (из простого гликольмонометилового эфира).

11

Аналогично получают соединение сложный этиловый эфир 1-циклопропил- -7-(1 ,А-диазабицикло з,2, ij окт-4- -ил)-6,8-дифтор-Г, 4-дигидро- -оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 19б-199 С (пример 23).

Биологический опыт. Определение минимальной концентрации торможения

(мкт).

Растворы исследуемых соединений различных концентраций смешивают с жидкой агаровой средой и вливают в чашки, после чего чашки заражают указанными в таблице бактериями.,При этом определяют ту концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечива- ет торможение образования видимых колоний бактерий в течение 2 ч.

Исследуемые соединения, бактерии и результаты опыта сведены в таблицу,

В качестве сравнения использовано известное антибактериальное средство - 1-этил-6-фтор-1,-дигидро- -ок- со -О -Диазабицикло нон-)- -ил-3-хинолинкарбоновая кислота (патент СССР к заявке № 40281 2/04, кл. С 07 D 487/18, 18.09.85.

Как видно из таблицы, новые производные хинолин- или нафтиридинкар- боновой кислоты по сравнению со структурным аналогом, обладают улучшенной антибактериальной активностью

Формула изобретения

Способ получения производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты общей формулы40

Xiv vVCOOR2

jЈT У

Г) ХЧ S

«3 А N

Al

R ( - этил, циклопропил, метилами- но, А-фторфенил, 2,А-дифтор- фенил;

R - водород, этил;

R, - в кольцевой системе незамещенный или одно- или двукратно замещенный метилом радикал формулы

10

520

889712

1III I

N NN N I

IIв

Ъь ЈЦ

где R4 - метил или бензил; Х4 - фтор или нитро; А - атом азота или C-R5, где Rf водород, фтор, хлор или ни- трогруппа, или совместно с R, может образовывать мостик, имеющий структуру -0-CHt-CH-CH3,

причем, если X , - фтор, R - водород и А - CF или N, R - этил или цик- лопропил, или RJJ с R,,образует мостик со структурой -0-СН2-СН-СНг, то RJ не может означать радикал

VN(N или, если X, - фтор, Rj. водород, А - -СН-, СС1, CF, или совместно с RJ может образовывать мостик, имеющий структуру -0-СНг-СН-СН3, то R3 не может означать радикал

CHS-N)N- или сНз-Х к-,

или их кислотно-аддитивных солеи или их гидратов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О XlYVVCOOR

ч А

N Hi

5

0

где R., R2, X, и А имеют указанные значения;

Хг- галоид,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R3H,

где R.J имеет указанные значения, или с его гидро- или дигидрохлоридом при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей или их гидратов.