ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО Российский патент 1997 года по МПК A61K31/115 A61K9/08 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения онкологических больных, инфекционных заболеваний и заболеваний невыясненной этиологии, а также для иммунокоррекции при различных нарушениях иммунного статуса организма.

Известно средство "Тималин", проявляющее иммуномодулирующее действие (см. Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, М. Медицина, 1994, с. 193), представляющее собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы крупного рогатого скота.

Препарат назначают внутримышечно в 1-2 мл изотонического раствора в качестве иммуностимулятора и биостимулятора при заболеваниях, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета, в т. ч. при острых хронических гнойных процессах и воспалительных заболеваниях, при угнетении иммунитета и кроветворной функции после лучевой или химиотерапии у онкологических больных.

Однако препарат является стимулятором только клеточного иммунитета и требует длительных повторных курсов лечения.

Известно также иммуномодулирующее средство левамизол (см. там же, с. 198), представляющий собой 2, 3, 5, 6, тетрагидро-6-фенилимидазо [2, 1 - в] -тиазола гидрохлорид.

Препарат назначают для лечения иммунодефицитных состояний, аутоиммунных заболеваний, хронических и рецидивирующих инфекций, опухолей и пр. Препарат назначают внутрь, например, по 150 мг через день или по 100 мг в день.

Однако применение препарата может вызвать побочные явления: головную боль, нарушение сна, повышение температуры тела, изменение вкусовых ощущений, аллергические кожные реакции, агранулоцитоз.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому является иммуномодулирующее средство (пат. РФ N 2034542, 1995), содержащее активное начало и вспомогательные вещества, при этом в качестве активного начала содержит сулему и активную среду в виде полусухого или полусладкого натурального виноградного вина или молочной сыворотки с 3- 4%-ным содержанием сахара. Способ лечения включает применение вышеописанного лекарственного средства внутрь по 5-10 мл на прием 3 раза в сутки.

Однако данный иммуномодулирующий препарат не обладает способностью нормализовывать иммунологический статус организма, а именно количество В-лимфоцитов становится ниже границы нормы, изменение содержания иммуноглобулинов носит нерегулярный характер. Кроме этого, через 2-3 курса у пациентов наступает дисрегуляция субпопуляций Т-лимфоцитов. По данным Т.В.Воробьевой при длительном применении препарата наблюдается возрастание иммуноглобулинов изотипов G и А, а уровень иммуноглобулинов М снижается. Фактор снижения или повышения отдельных иммунологических показателей не является истинным критерием регуляции иммунной системы в отношении конкретных заболеваний. Необходимо приведение иммунного статуса организма в нормальное состояние.

Кроме этого, использование растворов сулемы в значительных дозах (0,01 г 0,1 г) в качестве активного компонента лекарственного препарата приводит к необратимым последствиям. Из общих клинических симптомов соединения ртути вызывают повышенную утомляемость, общую слабость, головную боль, расстройство сна, обмороки и другие выраженные симптомы интоксикации, причем у детей и пожилых людей интоксикация протекает значительно тяжелее (см. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Вредные вещества в промышленности, ч. III, под ред. Лазарева Н.В. Л. Химия, 1977, с. 385-395).

Более того, соединения ртути вызывают изменения в вегетативной нервной системе, в периферических нервных образованиях, в сердце и сосудах, в органах кроветворения, желудке, печени, почках. В иммунобиологическом состоянии организма соединения ртути вызывают дискоординацию белкового обмена.

При применении сулемы возможны случаи токсической энцефалопатии, нарушения психики и интеллекта, бредовые состояния. Даже при отсутствии нарушений в период применения препарата возможны отдаленные последствия - через 2-4 года проявления шизофрении и интеллектуальные нарушения.

Кроме того, опыт народных целителей, показал, что сулема, керосин, чистотел не вылечивает рак (см. статью Мордовиной М. в газете "Комсомольская правда" от 13.10.95), а вызывает лишь временное улучшение, после чего наступает резкое ухудшение состояния организма и гибель человека.

Методика лечения Т.В.Воробьевой предусматриваем применение нестандартизированных растительных препаратов, что может привести к непрогнозируемым результатам.

Кроме того, использование молочной сыворотки также проблематично, поскольку у взрослой части населения в организме отсутствует фермент лактаза. Это приводит к отравлению организма при употреблении молочной сыворотки с 3-4%-ным содержанием сахара. Т.е. необходимые дополнительные исследования по определению уровня лактазы у больных.

Изобретение направлено на решение задачи создания иммуномодулирующего средства, восстанавливающего иммунный статус организма и обеспечивающего эффективную иммунологическую перестройку человека в отношении опухолевых клеток, возбудителей инфекционных заболеваний, антигенов и гаптенов при заболеваниях невыясненной этиологии, в отношении гормональной и нервно-психической деятельности человека за счет использования естественной резистентности организма.

Задача решается с помощью композиции на основе формальдегида (0,07-0,24 мас.) в сочетании с хлоридом натрия (0,9-0,95 мас.) и дистиллированной водой (остальное).

В известный источниках патентной и научно-технической литературы не описано механизма повышения иммуногенности чужеродных антигенов (гаптенов) в организме человека естественным путем. Предлагаемый препарат конъюгирует эти антигены (гаптены) на эритроцитах больных пациентов, повышает их молекулярный вес и обеспечивает при различных патологиях адекватную специфическую и/или неспецифическую стимуляцию иммунного ответа. Кроме этого, активная часть препарата (формальдегид), по литературным данным, является естественным продуктом метаболизма клеток.

Таким образом, неизвестность применения предлагаемого состава в качестве модулятора естественной резистентности организма, обеспечивающего саморегуляцию основных систем макроорганизма, позволяет сделать вывод о наличии критерия "изобретательский уровень".

Формальдегид первый представитель класса алдегидов НСНО. Представляет собой бесцветный газ с резким запахом, мол.массой 30,03, плотность его при 20^oС равна 0,815, температура плавления 92^oС; температура кипения 19,2^oС. Хорошо растворим в воде, спирте. В чистом виде легко полимеризуется, образуя параформальдегид.

Для удобства хранения параформальдегид выпускают в водных растворах, называемых формалином.

Натрия хлорид кубические кристаллы или белый кристаллический порошок соленого вкуса, без запаха. Растворим в воде (1:3).

Иммуномодулирующий препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость без запаха слегка солоноватого вкуса.

Препарат готовят следующим образом. Берут 37-40%-ный медицинский раствор формальдегида, добавляют его в стерильный 0,9-0,95%-ный раствор хлорида натрия до получения 0,07-0,24% раствора формальдегида. Препарат хранят в темном месте при температуре 15-35^oС.

Пример 1. Берут 0,2 мл 37%-ного медицинского раствора формальдегида, добавляют его в 99,8 мл стерильного 0,9%-ного (или 0,95%-ного) раствора хлорида натрия. Смесь растворов тщательно перемешивают.

Таким образом, конечная концентрация формальдегида в полученном препарате будет составлять 0,074 мас.

Пример 2. Берут 0,6 мл 37%-ного медицинского раствора формальдегида, добавляют 99,4 мл стерильного 0,9%-ного (или 0,95%-ного) раствора хлорида натрия. Смесь растворов перемешивают. Конечная концентрация формальдегида в полученном растворе будет равна 0,222 мас.

Пример 3. Берут 0,6 мл 40%-ного медицинского формальдегида. Препарат готовят в соответствии с вышеописанным в примере 2. Конечная концентрация формальдегида будет равна 0,24 мас.

Способ лечения заключается в следующем. Препарат вводят внутримышечно в дозе 4-6 мл в течение от 7 дней до 8 мес 2-10 раз за курс лечения.

Иммунокоррекция больных основывалась на изучении общепринятых в современной клинической иммунологии показателей иммунного статуса организма.

Материалом для исследования иммуномодулирующего действия препарат являлись образцы венозной крови, взятые у больных из локтевой вены в утренние часы.

Определялось общее количество Т-лимфоцитов и их субпопуляций.

Определялось количество В-лимфоцитов.

Количественно определялось содержание иммуноглобулинов основных изотипов G, М, А.

Осуществлялось сравнение полученных данных с существующими нормативными показателями иммунного статуса организма.

По окончании курсов терапии проводилось контрольное обследование и изучалась динамика изменения иммунологических показателей.

При этом эффективность модулирующей терапии определялась в сравнении не только с первичными иммунологическими показателями, полученными до введения препарата, а главное с нормативными показателями иммунного статуса.

Кроме этого, в процессе лечения проводилось наблюдение за общим состоянием пациентов, а конечные результаты терапии учитывались по основным клиническим признакам, характерным для каждого заболевания.

За период с мая 1994 по ноябрь 1995 под наблюдением находилось 94 человека.

Пример 1. Больная А. 48 лет, поступила с диагнозом миома матки, холецистит.

При первичном исследовании иммунологические показатели следующие: общее количество Т-лимфоцитов, Т-активинов, Т-супрессоров были ниже нормы, Т-хелперы и В-лимфоциты в норме, количество иммуноглобулинов IgG также в норме, а количество иммуноглобулинов IgА, IgМ превышало норму.

После 1 курса иммунокоррекции (введено 2 инъекции препарата по 5 мл с интервалом 14 дней) иммунологические показатели нормализовались по следующим параметрам: общее количество Т-лимфоцитов, количество Т-активинов, Т-супрессоров, Т-хелперов, уровень иммуноглобулинов JgА. Отмечено превышение показателей IgM и IgC и B-лимфоцитов.

Таким образом, после 1 курса терапии произведена коррекция клеточного иммунитета. Общее состояние больной значительно улучшилось.

Пример 2. Больная М. 56 лет, поступила с диагнозом карцинома легких, состояние тяжелое.

При первичном исследовании иммунологических показателей получены следующие результаты: общее количество Т-лимфоцитов, Т-хелперы, IgG ниже нормы; Т-активины, Т-супрессоры, В-лимфоциты и количество IgА в норме, а уровень IgV превышает норму.

После первого курса (введена одна инъекция препарата в дозе 5 мл) получены следующие результаты: общее количество Т-лимфоцитов, Т-активинов, Т-хелперов, В-лимфоцитов превышают норму; количество Т-супрессоров ниже нормы, уровень иммуноглобулинов IgG и IgА в норме, а IgМ несколько превышает норму.

Состояние больной значительно улучшилось, восстановлена трудоспособность.

Полученные результаты могут быть подтверждением современного взгляда иммунологов на то, что неполноценность противоопухолевого иммунитета зависит не от дефицита Т-эффекторов, а обусловлено активацией Т-супрессоров. Петров Р.В. Иммунология. М. Медицина, 1987).

Пример 3. Больная Т. 38 лет, злокачественная опухоль молочной железы, получила 2 курса химиотерапии. Состояние тяжелое: аллопеция, слабость, суицидальные попытки.

Первичное исследование иммунного статуса показало, что общее количество Т-лимфоцитов, количество Т-активинов, Т-хелперов, Т-супрессоров значительно ниже нормы, количество В-лимфоцитов соответствует нижней границе нормы, уровень иммуноглобулинов IgA ниже нормы, IgМ в норме, IgG превышает норму.

После курсов терапии иммуномодулирующим препаратом (введено 3 инъекции по 5 мл с интервалами между инъекциями 11 дней и 14 дней) получены следующие результаты: общее количество Т-лимфоцитов, Т-активинов, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов, уровень IgА, IgG в норме, лишь уровень IgМ несколько превышает норму.

У больной появился оптимизм, интерес к жизни, восстановился рефлекс цели, трудоспособность.

Пример 4. Больной Д. 20 лет, поступил с диагнозом бронхиальная астма (атоническая форма, аллергия на домашнюю пыль), принимал сальбутамол.

При первичном исследовании иммунологические показатели следующие: общее количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров в норме, количество IgА - в норме, количество Т-активинов резко снижено, количество В-лимфоцитов, IgМ, IgG повышено.

После курса терапии (введено 2 инъекции по 5 мл с интервалом 30 дней) получена нормализация количества Т-активина, общего количества Т-лимфоцитов, IgА, IgМ, IgG, отмечено снижение количества Т-супрессоров.

Исчезли аллергия и клинические проявления бронхиальной астмы, повысились показатели самооценки, отпала необходимость в применении сальбутамола.

Пример 5. Больной Е. 37 лет, эпилепсия, наблюдаются большие припадки с периодичностью один раз в неделю.

Проведен курс терапии введено 2 инъекции по 5 мл с интервалом 30 дней.

Отмечена тенденция повышения в 1,5 раза в сторону нормализации количества Т-активинов, ликвидировано превышение относительно норматива Т-супрессоров.

В течение 8 мес наблюдения отмечена одна аура, большие припадки отсутствовали.

Пример 6. Больной М. 38 лет, анкилозирующий спондилартрит, болен в течение 18 лет, гормонозависим.

При первичном исследовании отмечено резкое повышение общего количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов IgА, IgG, IgМ и значительное снижение Т-активинов.

После терапевтического воздействия иммуномодулятора (введено 2 инъекции по 5 мл с интервалом 30 дней) иммунный статус нормализовался по количеству общего числа Т-лимфоцитов и Т-хелперов, отмечено двукратное повышение количества Т-активинов в направлении к норме, снижение количества Т-супрессоров в 2 раза по направлению к норме, а В-лимфоцитов в 1,5 раза. Отмечено снижение также по направлению к норме уровня IgG и IgА в 1,5 раза, а уровня IgМ в 2 раза.

У больного исчезли отеки, состояние стабилизировалось, снизились боли в суставах и тугоподвижность.

Пример 7. Болоной Д. 28 лет, остеомелит (абсцесс Броди), состояние средней тяжести ночные боли.

При первичном исследовании иммунологические показатели следующие: общее количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов, уровень IgА, IgG, IgМ в норме; количество В-лимфоцитов и Т-супрессоров повышено, а количество Т-активинов понижено.

Проведен длительный курс терапии (введено 6 инъекций с интервалами 7-90 дней). В процессе терапии проводились также иммунологические исследования: отмечалось снижение общего количества Т-лимфоцитов, количество Т-активинов, Т-хелперов, нормализовалось содержание В-лимфоцитов и Т-супрессоров, повысилось содержание иммуноглобулинов IgМ и IgG.

После проведенного лечения нормализовалось содержание общего количества Т-лимфоцитов, Т-активинов, Т-хелперов, IgА, IgG. Отмечено незначительное повышение количества В-лимфоцитов и IgМ и снижение количества Т-супрессоров.

Общее состояние улучшилось, ночные боли прекратились.

Пример 8. Больной П. 22 года, сахарный диабет.

При первичном исследовании иммунологических показателей отмечено снижение содержания общего количества Т-лимфоцитов, Т-активинов, Т-супрессоров, повышение количества В-лимфоцитов и иммуноглобулинов IgМ.

После проведения курса терапии повторные иммунологические исследования показали приведение количества В-лимфоцитов к норме.

Общее состояние больного значительно улучшилось и регистрировалась спустя 4 мес полная нормализация сахара в крови.

Пример 9. При первичном исследовании группы больных хроническим гепатитом отмечено повышение содержания иммуноглобулинов IgМ и IgG.

После терапии (введено 2 инъекции по 5 мл с интервалом 7 дней) наступила нормализация этих показателей.

Результаты обследования пациентов показали, что применение иммуномодулирующего средства при первичном введении включает механизм естественной саморегуляции, который на первом этапе характеризуется увеличением или понижением отдельных показателей иммунного статуса организма, а в дальнейшем их нормализацией.

Таким образом, иммунологические исследования подтверждают иммуномодулирующий эффект предлагаемого препарата.

Использование: в медицине для лечения онкологических больных, инфекционных заболеваний и заболеваний невыясненной этиологии, иммунокоррекции при различных нарушениях иммунного статуса организма. Сущность изобретения: водный раствор для инъекций содержит, мас.%: формальдегид 0,07-0,24; NaCl - 0,9-0,95; дистиллированную воду - остальное до 100%.

Иммуномодулирующее средство, включающее активное начало и целевые добавки, отличающееся тем, что в качестве активного начала оно содержит формальдегид, а в качестве целевых добавок NaCl и дистиллированную воду, при этом оно представляет собой инъекционный раствор, содержащий, мас.

Формальдегид 0,07 0,24
NaCl 0,9 0,95
Дистиллированная вода Остальное до 100т