СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРАТА ТРИНАТРИЙФОСФОНОФОРМИАТА Российский патент 1995 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к способу синтеза фоскарнета, то есть гексагидрата тринатрийфосфоноформиата.

Известен способ синтеза фосфоноформиатов щелочных металлов, включающий стадии смешения триалкилфосфоноформиата и водной гидроокиси щелочного металла при температуре между точкой плавления воды и 40^оС, необязательное поддержание реакционной смеси при этой температуре в течение некоторого времени, и затем нагревание реакционной смеси до кипения с обратным холодильником для получения полного омыления. Продукт затем выделяют посредством содержания реакционной смеси при около 0^оС в течение 24 ч, кристаллы выделяют и перекристаллизовывают. Приведенный выход составляет 80-86% а чистота 99,9% Однако было найдено, что содержание воды, которое должно быть 36% в сухом продукте в гексагидратной форме, изменяется при осуществлении процесса согласно описанному способу.

Целью изобретения является разработка способа синтеза гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. Эта цель достигается в соответствии с изобретением, которое характеризуется стадиями добавления гидроокиси натрия к воде, нагревания водного раствора гидроокиси натрия до 50^оС, добавления к указанному раствору триэтилфосфоноформиата при 50^оС, нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно 1 ч, охлаждения реакционной смеси и отфильтровывания продукта.

Согласно одному варианту изобретения, продукт растворяют в воде и затем перекристаллизовывают с помощью охлаждения раствора примерно до 20^оС, получая гексагидрат тринатрийфосфонформиата. Согласно другому варианту изобретения, продукт растворяют в воде и затем перекристаллизовывают с помощью охлаждения раствора примерно до 5^оС, получая в результате додекагидрат тринатрийфосфоноформиата, который сушат, получая гексагидрат тринатрийфосфоноформиата.

Согласно изобретению, на первой стадии гидроокись натрия в концентрированном виде смешивают с водой и раствор нагревают примерно до 50^оС. Затем добавляют к раствору триэтилфосфоноформиат при 50^оС. Температуру реакционной смеси поднимают до температуры кипения с обратным холодильником, т.е. примерно 90-95^оС, и образовавшийся этиловый спирт отгоняют. После нахождения в течение соответствующего времени при температуре кипения с обратным холодильником, которое должно составлять примерно 1 ч, реакционную смесь охлаждают и продукт отфильтровывают.

Охлаждение до температуры не ниже, чем примерно 17^оС, предпочтительно не ниже, чем 20^оС, приводит к образованию гексагидрата тринатрийфосфоноформиата во влажном состоянии. Содержание воды будет таким образом около 36% что является содержанием воды сухого продукта в чистой форме. Охлаждение до температуры свыше 20^оС приводит к уменьшенному выходу. В качестве подходящего верхнего предела, при котором все еще получают адекватный выход, может быть 25-30^оС.

Охлаждение примерно до 5^оС или ниже приводит к образованию додекагидрата тринатрийфосфоноформиата. После сушки данного соединения в подходящих условиях продукт в додекагидратной форме впоследствии трансформируется в гексагидратную форму. Если процесс сушки проводить достаточно долго, продукт будет впоследствии преобразовываться в негидратированный тринатрийфосфоноформиат.

Продукт, полученный по изобретению, предпочтительно перекристаллизовывают путем растворения его в воде, нагревания раствора для получения прозрачного раствора, который затем охлаждают примерно вплоть до 20^оС, чтобы получить продукт в гексагидратной форме, или примерно до 5^оС, чтобы получить продукт в додекагидратной форме для последующей осушки.

П р и м е р 1. 423 г (4,77 моль) гидроокиси натрия в виде концентрированной жидкости добавляют к 400 мл воды. Раствор нагревают примерно до 50^оС и при данной температуре добавляют 167 г (0,795 моль) триэтилфосфоноформиата. Реакционную смесь затем нагревают примерно до 90^оС и образовавшийся этиловый спирт отгоняют. После примерно 1 ч при 90-95^оС реакционную смесь охлаждают до 20^оС, и продукт отфильтровывают. Выход влажного гексагидрата тринатрийфосфоноформиата составляет 248 г. Влажное вещество перекристаллизовывают в 570 мл воды путем нагревания до 90^оС для того, чтобы получить прозрачный раствор, и затем охлаждают примерно до 20^оС. После фильтрования и промывки 50 мл воды при 18-22^оС получают 187 г (74% теоретического выхода) гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. Данное вещество содержит около 2% свободной воды, которая может быть устранена с помощью сушки.

П р и м е р 2. 93,5 г гексагидрата тринатрийфосфоноформиата растворяют в 335 мл воды с помощью нагревания до 90^оС с получением прозрачного раствора, а затем охлаждают примерно до 5^оС. После фильтрования получают 119 г додекагидрата тринатрийфосфоноформиата. Сушка данного вещества в подходящих условиях приводит к образованию гексагидрата тринатрийфосфоноформиата.

Сущность изобретения: продукт-гексагидрат тринатрийфосфоноформиата. Реагент 1: (C₂H₅O)₂P(O)C(O)OC₂H₅ Реагент 2: водный раствор NaON. Условия реакции: нагревание реакционной смеси до 50°С с последующим выдерживанием реакционной смеси при кипении, охлаждение реакционной смеси до температуры не ниже 17°С отделение целевого продукта и его перекристаллизация путем охлаждения водного раствора сырого продукта до 20°С либо охлаждения до 5°С с последующей сущкой образовавшегося додекагидрата тринатрийфосфоноформиата.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРАТА ТРИНАТРИЙФОСФОНОФОРМИАТА обработкой триэтилфосфоноформиата водным раствором гидроксида натрия, нагреванием реакционной смеси до температуры кипения, охлаждением реакционной смеси и отделением целевого продукта с последующей его перекристаллизацией из водного раствора, отличающийся тем, что обработку триэтилфосфоноформиата ведут при 50^oС предварительно нагретым до этой температуры водным раствором гидроксида натрия, охлаждение реакционной смеси ведут до температуры не ниже 17^oС, предпочтительно до 20^oС, и перекристаллизацию осуществляют путем охлаждения водного раствора сырого продукта до 20^oС и отделения образующихся кристаллов или охлаждения этого раствора до 5^oС с последующей сушкой образующегося додекагидрата тринатрийфосфоноформиата до получения гексагидрата транитрийфосфоноформиата.