ПРОИЗВОДНЫЕ АРАЛКИЛАМИНОВ В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ФОРМЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК C07C225/10 C07C215/08 C07C215/20 

Описание патента на изобретение RU2034828C1

Изобретение относится к производным арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемым солям новым биологически активным соединениям, которые могут найти применение в медицине, и способу их получения.

Известны аралкиловые эфиры аминокислот, например алапролат [1] с потенциальным антидепрессивным действием сочетающимся с пониженной чистотой побочных эффектов. Эти соединения оказывают свое действие путем блокирования нейронного 5-окситриптамина (5+НТ), поднимающегося в центральной нервной системе. Наряду с ингибированием 5-НТ подъема они также обладают заметным действием на холинергические ответы.

Цель изобретения способ получения новых производных арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей, малотоксичных и обладающих более высоким антидепрессивным действием.

Поставленная цель достигается способом получения производных аралкиламина общей формулы
CH Z CH2 NH2 где n 0 или 1; Z -СО- или СН(ОН)-группы; Х и Y одинаковые или различные и означают галоид, трифторметил, алкил С13, водород; R водород, прямая или разветвленная насыщенная алкильная группа С16, или циклоалкил С36, в рацемической или оптическиактивной форме, а когда Z является СН(ОН)-группой, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастереомера, или их фармакологически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение формулы II:
CH Z CH2 (CH2)n R где Z, X, Y, R и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в присутствии натрийборгидрида, натрийцианборгидрида, и при необходимости, в случае получения соединения формулы 1 со значением Z-СН(ОН)-группа, окисляют указанную группу до СО-группы, или при получении соединения формулы 1 со значением Z= СО-группа, восстанавливают указанную группу до СН(ОН)-группы, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли, в форме рацемата или оптически активного антипода.

П р и м е р 1. 5-Амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептаноноксалат.

К раствору 3,02 г (12 ммолей) 2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3,5-гептандиона 7,4 г (96 ммолей) сухого ацетата аммония и 1,13 г (18 ммолей) натрийцианоборгидрида и молекулярных сит в 150 мл сухого метанола прибавляют несколько миллиметров уксусной кислоты до рН реакционной смеси 6,5. Перемешивают 30 ч при комнатной температуре, прерывают реакцию добавлением кислоты до рН 2. Реакционную смесь фильтруют, маточник упаривают, остаток растворяют в воде, раствор промывают эфиром, подщелачивают. После экстракции эфиром, сушки и упаривания получают 0,33 г сырого масла, которое осаждают в виде оксалата, перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 0,15 г целевого продукта. Т.пл. 125-127оС;
П р и м е р 2. Рацемат 5-амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептанона разделяют на его энантиомеры фракционной перекристаллизацией (+) и (-) тартратов из этанола. Энантиомерную чистоту определяют газовой хроматографией (GC) на амиде (S)-О-метилминдальной кислоты.

а) (+) энантиомер > 96% имеет следующие характеристики: т.пл. [(-)-тартрат] 122-122,5оС, [α]D25 +52о (основание, С 2, 7, СНСl3).

б) (-) энантиомер > 96% е.е. имеет следующие характеристики: т.пл. [(+)-тартрат] 120-121,5оС [α]D25 -42о (основание, С 3,1, CHCl3).

П р и м е р 3. 5-Амино-2,2,1-[4-фторфенил]-3-гептанол оксалат.

К раствору 37,0 г (150 ммолей) 6,6-диметил-7-(4-фторфенил)-5- оксо-3-гептанона в 300 мл метанола, прибавляют 64 г (800 ммолей) ацетата аммония, 10,0 г (150 ммолей) натрийцианборгидрида и 1,0 г молекулярных сит (размер 3 ). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и 2 М HCl. Устанавливают рH 9 добавлением 2 М NaOH и разделяют фазы. Органическую фазу сушат и выпаривают. Остаток растворяют в 250 мл диизопропилового эфира и 18,9 г (150 ммолей) дигидрата щавелевой кислоты, растворенного в 60 мл этанола, прибавляют для осаждения целевого продукта.

Выход 16,3 г, т.пл. 152-154оС.

П р и м е р 4. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-2,2,6-триметил-3-гептанол оксалат, т.пл. 156-160оС.

П р и м е р 5. 5-Амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-деканолоксалат, т. пл. 130-132оС.

П р и м е р 6. 5-Амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептанон оксалат.

К суспензии 9,0 г (90 ммолей) оксида хрома (VI) в 150 мл пиридина прибавляют раствор 10,3 г (30 ммолей) 5-амино-2,2-диметил-1- (4-фторфенил)-3-гептанол оксалата в 100 мл пиридина при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь перемешивают 2,5 ч и затем выливают в 600 мл воды и 500 мл диэтилового эфира.

Устанавливают рН 9,5 и после разделения эфирную фазу обрабатывают углем, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл диизопропилового эфира и прибавляют раствор 2,2 г (17 ммолей) дигидрата щавелевой кислоты в 5 мл этанола. Осадок собирают, перекристаллизовывают из 45 мл смеси диизопропилового эфира/этанола 2:1, получают 2,0 г целевого соединения. Т.пл. 126-127оС.

П р и м е р 7. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-2,2,6-триметил-3-гептанон оксалат, т.пл. 148-149оС.

П р и м е р 8. 5-Амино-2,2-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-3-гептанон оксалат, т.пл. 98-101оС.

Соединения примеров 7 и 8 получены в условиях примера 6.

П р и м е р 9. 5-Амино-1-(4-толил)-2,2,7-триметил-3-октанол оксалат, т. пл. 173-176оС (в условиях примера 3).

П р и м е р 10. 5-Амино-1-(4-толил)-2,2,7-триметил-3-октанол оксалат, т. пл.148-150оС (получен в условиях примера 6).

П р и м е р 11. 5-Амино-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2-диметил-3-гексанол оксалат.

К раствору 1,01 г (3,5 ммоля) 5-амино-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2-диметил-3-гекса- нона в 20 мл этанола прибавляют 132 мг (3,5 ммоля) натрийборгидрида при 5оС. Смесь перемешивают 30 мин при 5оС, выливают в смесь разбавленной холодной соляной кислоты и эфира. Водную фазу подщелачивают и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 15 мл диизопропилового эфира и прибавляют 353 мг (2,8 ммоля) дигидрата щавелевой кислоты, растворенных в 1 мл этанола, осаждается 720 мг целевого соединения, т.пл. 170-173оС.

Все соединения охарактеризованы с помощью стандартных спектроскопических методов (1Н-ЯМР и β13 С-ЯМР спектров).

В табл. 1. обозначены все полученные соединения и приведены их физико-химические характеристики.

Фармакологический метод.

Усиление холинергетических ответов.

Используют самцов крыс (Спраг Доулей Алаб Лабораториетянст АВ, Соллентуна, Швеция) массой 150-180 г в возрасте 35-40 дней. Животным дают вдоволь пищи (R 3, Эвос АБ, Седертайж, Швеция) и воды до начала эксперимента. Испытуемые соединения инъецируют интраперитонеально (и.п.) за 30 мин до инъекции оксотреморина агонита мускарина (ОТМN) в шею (подкожно). Интенсивность тремора была оценена визуально в течение 60 мин после инъекции ОТМN крысе, находящейся в Макролоновых клетках (25 х 25 х 30 см) (три на клетку). Пороговая доза OTMN для вызывания тремора у крысы составляет 200 мкг/кг.

Интенсивность тремора была оценена с использованием следующей шкалы: 0-нет тремора, 1 слабый тремор (умеренный периодический тремор): 2 сильный тремор (интенсивный, непрерывный тремор, охватывающий все тело). Животных оценивали через 5, 10, 15, 30 и 60 мин после инъекции OTMN. Тремор оценивают в течение 30 с.

Величины для каждого наблюдения были суммированы за весь период наблюдения (5-60 мин) и была вычислена средняя величина для каждой группы (общая средняя оценка). Для определения различий между контрольной OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединения + OTMN использовали U-тест Манн-Уитни двуследовой). Следует отметить одновременность для каждого испытуемого соединения.

Самая низкая доза, вызывающая значительное (р < 0,05) усиление OTMN ответа, была определена из кривых log дозы ответ.

В табл.2 приведены данные по испытанию усиления тремора индуцированного оксотреморином у крыс известным соединением алапроклат формулы
ClCH O NH2 и соединений изобретения
XCH Z CH2H NH2
Полученные соединения в дозах, при которых наблюдался фармакологический эффект, не было обнаружено никаких признаков токсичности, т.е. они относятся к категории малотоксичных.

При этом эти соединения обладают способностью усиливать тремор, индуцируемый оксотреморином, что указывает на облегчение центральных холинергетических ответов.

Похожие патенты RU2034828C1

название год авторы номер документа
Способ получения арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей 1989
  • Ларс Ивар Гавелл
  • Герд Маргарета Халльнемо
  • Томас Хегберг
  • Ульф Хенрик Андерс Линдберг
  • Ханс Эрик Петер Стрем
  • Карл Бенгт Йохан Ульфф
  • Кристина Элизабет Окессон
  • Свен Ове Эгрен
SU1836331A3
ПРОИЗВОДНОЕ N-ЗАМЕЩЕННОГО 1-ГЕКСИЛ-4-ФЕНИЛ-4-ПИПЕРИДИНКАРБОКСАМИДА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Анна-Лена Аск[Se]
  • Руне Сандберг[Se]
RU2039043C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 3,3`-ДИТИОБИС(ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ) ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ И СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 1991
  • Карл-Магнус Александер Андерссон[Se]
  • Стен Хокан Аксель Бергстранд[Se]
  • Андерс Рудольф Халльберг[Se]
  • Бенгт Улюф Сэрнстранд[Se]
  • Пер Андерс Сигвард Тунек[Se]
RU2041208C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОРМОТЕРОЛА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ 1991
  • Ян Виллиам Трофаст[Se]
  • Эдиб Якуповиц[Yu]
  • Лена Катарина Монссон[Se]
RU2079486C1
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОНИТРИЛА, ИЛИ ИХ РАЦЕМАТЫ, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, И СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ АРИТМИИ 1989
  • Кнут Олле Севед Альмгрен[Se]
  • Бернт Геран Дуке Дукер[Se]
  • Кристер Герт Страндлунд[Se]
RU2024503C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАНА ИЛИ ТИОХРОМАНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 1990
  • Ларс-Гюннар Ларссон[Se]
  • Рольф Норен[Se]
  • Люси Анна Рени[Se]
  • Сванте Бертил Росс[Se]
  • Даниель Дунганн Сонн[Se]
  • Бьерн Эрик Свенссон[Se]
  • Сет Олов Торберг[Se]
RU2092483C1
Способ получения производных пиридилаллиламина или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или их смеси цис- и транс-изомеров,или их индивидуальных изомеров 1982
  • Томас Хегберг
  • Томас Де Паумес
  • Сванте Бертил Росс
  • Карл Бенгт Иоган Ульфф
SU1138021A3
Способ получения производных пиридилаллиламина или их солей с кислотами,или смеси цис- и транс-изомеров,или индивидуальных изомеров 1982
  • Томас Хегберг
  • Томас Де Паумес
  • Сванте Бертил Росс
  • Карл Бенгт Иоган Ульфф
SU1149875A3
S-ЭНАНТИОМЕР ЗАМЕЩЕННОГО 2-АМИНОТЕТРАЛИНА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВОМ АНТАГОНИСТА 5-НТ*001*00А-РЕЦЕПТОРА 1990
  • Ули Хакселл[Se]
  • Свен-Эрик Хиллвер[Se]
RU2086537C1
ФЕНИЛЭТИЛ- И ФЕНИЛПРОПИЛАМИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ 1994
  • Стефан Бенгтссон
  • Свен Хелльберг
  • Нина Мохелль
  • Лиан Жанг
  • Герд Халльнемо
  • Дейвид Джексон
  • Бенгт Ульфф
RU2133735C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 034 828 C1

Реферат патента 1995 года ПРОИЗВОДНЫЕ АРАЛКИЛАМИНОВ В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ФОРМЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Использование: в медицине, в частности в качестве веществ с антидепрессивной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные аралкиламинов ф-лы 1, где n = 0 или 1; Z - карбонил или CH(OH); X и Y - равные или разные- галоген, трифторметил, C1-C3 -алкил, водород; R-n- или i-(C1-C6) -алкил или C3-C6 -циклоалкил, водород, в рацемической или оптически активной форме, причем когда Z = -CH(OH), то в форме смеси или чистого дистериомера кроме рацематов указанных производных, в которых X = n-Cl, Y = H, Z = -CO-, n = 0; R - метил, или их фармацевтически приемлемых солей. Способ предусматривает реакцию введения аминогруппы в соответствующее производное с помощью ацетата аммония в присутствии натрийборгидрида или натрийцианборгидрида с последующим окислением (если Z = -CH(OH), то в карбонил) или восстановлением (карбонила в группу - СН(ОН)) и выделением целевого продукта в виде свободного основания, нужной соли, в форме рацемата или оптически активного антипода. Структура ф-лы 1(см. чертеж). 2 с.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 034 828 C1

1. Производные аралкиламинов общей формулы I

где n-0 или 1;
Z -СО или -СН(ОН);
X и Y, одинаковые или различные, галоген, трифторметил, С1 - С3-алкил, водород;
R прямая или разветвленная насыщенная С1 С6-алкильная группа или С36-циклоалкильная группа, водород в рацемической или оптически активной форме, и когда Z СН(ОН)-группа, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастереомара, кроме рацематов указанных производных, где X n-Cl, Y водород, Z-CO, n=0, R метил, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ получения производных аралкиламинов общей формулы I

где n 0 или 1;
Z= -CO- или -CH(OH)-; X и Y, одинаковые или различные, галоген, трифторметил, С1 С3-алкил, водород;
R-прямая или разветвленная насыщенная С16-алкильная группа или С36-циклоалкильная группа, водород, в рацемической или оптически активной форме, и когда Z-СН(ОН)-группа, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастеромера, кроме рецематов указанных производных, где Х- N-Cl, Y-водород, Z=-CO-, n= 0, R-метил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где X, Y, R и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в присутствии натрийборгидрида или натрийцианборгидрида и при необходимости, в случае получения соединения формулы I, где Z CH(OH)-группа, окисляют указанную группу до СО-группы или при получении соединения формулы I, где Z= -CO- группа, восстанавливают указанную группу до СН(ОН)-группы с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли в форме рацемата или оптически активного антипода.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года RU2034828C1

Патент США N 4237322, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Способ получения фтористых солей 1914
  • Коробочкин З.Х.
SU1980A1

RU 2 034 828 C1

Авторы

Ларс Ивар Гавелл[Se]

Герд Маргарета Халльнемо[Se]

Томас Хегберг[Se]

Ульф Хенрик Андерс Линдберг[Se]

Ханс Эрик Петер Стрем[Se]

Карл Бенгт Йохан Ульфф[Se]

Кристина Элизабет Окессон[Se]

Свен Ове Эгрен[Se]

Даты

1995-05-10Публикация

1988-12-20Подача