АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 1997 года по МПК A61K51/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к производству антиаллергических препаратов.

Наиболее близкими по составу к заявляемому препарату являются гистаглобин, выпускаемый в ряде стран (Болгария, Германия, Италия, Польша, США, Франция, Швейцария, Япония и др.) и гистаглобин триплекс, производимый в Швейцарии. В СНГ выпускают аналог гистаглобина под названием гистаглобулин.

Гистаглобулин представляет собой антиаллергический препарат, содержащий следующие компоненты, растворенные в изотоническом растворе натрия хлорида, в мг. /мл: иммуноглобулин человека 5,0 8,0; гистамина дигидрохлорид 0,0001; натрия тиосульфат 6,5 9,5.

Приготовление его осуществляется смешиванием компонентов с последующей стерилизующей фильтрацией и сублимационной сушкой (или без нее) препарата. Натрия тиосульфат включается в препарат при сушке для придания стабильности. Розлив осуществляют в ампулы по 2 мл (1 доза).

Согласно литературным данным, эффективность гистаглобулина (гистаглобина) при лечении аллергических заболеваний не очень высока и необходимо проводить многократные курсы терапии препаратом.

Гистаглобин триплекс (фирма "Биобазаль", Швейцария) отличается от гистаглобина утроенной концентрацией иммуноглобулина и гистамина. Ампула сухого гистаглобина триплекс после растворения содержимого в 2 мл дистиллированной воды (прилагаемый растворитель) содержит в мг/мл: иммуноглобулина человека 18,0; гистамина дигидрохлорида 0,000225; натрия тиосульфата 16,0. Гистаглобин триплекс в клинике показал более высокую эффективность и применяется для лечения тяжелых и резистентных случаев аллергических заболеваний, которые уже лечили обычным гистаглобином. Гистаглобин триплекс наиболее близок к заявляемому препарату по совокупности признаков.

Целью данного изобретения является получение нового, более эффективного антиаллергического препарата.

Для этого предложен состав препарата в двух вариантах.

В первом (жидком) варианте препарат содержит иммуноглобулин человека и гистамина дигидрохлорид при следующем соотношении компонентов, растворенных в изотоническом растворе натрия хлорида, в мг/мл: иммуноглобулин человека 24,0-28,0; гистамина дигидрохлорид 0,0001.

Во втором (сухом) варианте препарат содержит иммуноглобулин человека, гистамина дигидрохлорид и натрия тиосульфат при следующем соотношении компонентов, растворяемых в дистиллированной воде, в мг/мл: иммуноглобулин человека 24,0-28,0; гистамина дигидрохлорид 0,0001; натрия тиосульфат 14,0-18,0.

Препарат такой компоновки в экспериментах показал более выраженное антиаллергическое действие, чем гистаглобин триплекс. Данная компоновка обоснована проведенными экспериментальными исследованиями, в ходе которых апробирована антиаллергическая активность препаратов с различным содержанием основных действующих компонентов иммуноглобулина и гистамина. Препараты готовились в жидком виде без добавления натрия тиосульфата. В табл.1 приведены различные компоновки препарата с указанием условного полного и сокращенного названия, а также содержания основных компонентов.

Для изучения влияния содержания основных компонентов на проявление противоаллергической активности (ПАА) были приготовлены экспериментальные серии препаратов с 3-, 4- и 5-кратным увеличением концентрации этих компонентов (в сравнении с гистаглобулином) и определена их эффективность в тесте активной системной анафилаксии (АСА) на морских свинках (см. табл.2).

Тригистаглобулин оказывал более выраженное защитное действие по сравнению с гистаглобулином, что совпадает с клиническими данными. Четырегистаглобулин и пятьгистаглобулин по защитному действию были равноценны, но значительно более эффективны, чем тригистаглобулин.

Известно, что наличие в препарате гистамина сообщает иммуноглобулину дополнительный антиаллергический потенциал. Сравнительная эффективность иммуноглобулина (ИГ) и гистаглобулина (ГГ), приготовленного на основе этой же серии иммуноглобулина, отражена в табл.3.

Для изучения влияния изменения концентрации гистамина и иммуноглобулина в препарате по отдельности (за основу взят гистаглобулин) были приготовлены экспериментальные серии (см. табл.1) с минимальным количеством иммуноглобулина (6,0 мг/мл) и кратным увеличением содержания гистамина (табл.4), а также с минимальным содержанием гистамина (0,0001 мг/мл) и кратным увеличением количества иммуноглобулина (табл.5). Эти препараты исследовали на противоаллергическую активность в тесте активной системной анафилаксии.

Из табл. 4 видно, что, хотя гистамин и сообщает иммуноглобулину дополнительный антиаллергический потенциал, увеличение его концентрации в препарате в 3-4-5 раз не ведет к достоверному росту эффективности, а потому не является целесообразным.

Данные табл. 5 показывают, что увеличение концентрации иммуноглобулина выше 4-кратного нецелесообразно, так как не повышает активность препарата.

Опыт по сравнению противоаллергической активности гистачетыреглобулина (Г-4Г) и составляющих его компонентов гистамина (Г) и 4-кратной концентрации иммуноглобулина (4Г) засвидетельствовал более высокую эффективность препарата (табл.6).

Таким образом, полученные экспериментальные данные показали, что оптимальной является компоновка препарата Г-4Г, при которой защитный эффект наиболее выражен.

Приготовление антиаллергического препарата (Г-4Г) осуществляется смешиванием компонентов. Препарат готовят в жидком (1 вариант) или сухом (2 вариант) виде. В первом варианте основные компоненты препарата (иммуноглобулин человека и гистамина дигидрохлорид) растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. Во втором варианте для стабильности в состав дополнительно вводят натрия тиосульфат и все компоненты растворяют в дистиллированной воде, а не в изотоническом растворе натрия хлорида, чтобы не допустить избытка ионов натрия. После сублимационного высушивания второго варианта в качестве растворителя сухого препарата также используют дистиллированную воду.

Натрия тиосульфат способствует стабильности сухого препарата и обладает некоторым антиаллергическим действием (табл.7).

Пример 1. Приготовить 1 л препарата по 1 варианту (жидкого) на изотоническом растворе натрия хлорида со следующим содержанием ингредиентов: 26,0 г иммуноглобулина человека и 0,0001 г гистамина дигидрохлорида.

1. Берут количество мл препарата иммуноглобулина, содержащее 26,0 г белка (например, 260,0 мл 10,0%-ного раствора).

2. Берут 1,0 л 0,9%-ного изотонического раствора натрия хлорида.

3. Вскрывают ампулу, содержащую 1,0 мл 0,1%-ного раствора гистамина дигидрохлорида.

4. В мерный сосуд вместимостью 1,0 л наливают 500,0 мл изотонического раствора натрия хлорида; затем набирают из ампулы 0,1 мл 0,1%-ного раствора гистамина дигидрохлорида, вносят в мерный сосуд и перемешивают содержимое взбалтыванием; приливают туда же 260,0 мл 10,0%-ного раствора иммуноглобулина человека и перемешивают; доводят общий объем препарата до 1,0 л изотоническим раствором натрия хлорида и перемешивают.

5. Приготовленный антиаллергический препарат подвергают стерилизующей фильтрации и затем стерильно разливают в ампулы по 2 мл, после чего ампулы запаивают.

Пример 2. Приготовить 1 л препарата по 2 варианту (сухого) на дистиллированной воде со следующим содержанием ингредиентов: 26,0 г иммуноглобулина человека, 0,0001 г гистамина дигидрохлорида и 16,0 г натрия тиосульфата.

1. Берут количество мл препарата иммуноглобулина, содержащее 26,0 г белка (например, 260,0 мл 10,0%-ного раствора).

2. Берут 1,0 л дистиллированной воды.

3. Отвешивают на аналитических весах 16,0 г натрия тиосульфата.

4. Вскрывают ампулу, содержащую 1,0 мл 0,1%-ного раствора гистамина дигидрохлорида.

5. В мерный сосуд вместимостью 1,0 л наливают 500,0 мл дистиллированной воды; вносят в сосуд навеску натрия тиосульфата и перемешивают взбалтыванием до полного растворения; набирают из ампулы 0,1 мл 0,1%-ного раствора гистамина дигидрохлорида, вносят в мерный сосуд и перемешивают; приливают туда же 260,0 мл 10,0% -ного раствора иммуноглобулина человека и перемешивают; доводят объем препарата до 1 л дистиллированной водой и перемешивают.

6. Приготовленный антиаллергический препарат подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы ШП-3 по 2 мл и подвергают сублимационному высушиванию.

7. При применении препарата во вскрытую ампулу приливают 2,0 мл дистиллированной воды для растворения сухого содержимого.

Определение противоаллергической активности препарата проводилось по разработанной нами модификации активной системной анафилаксии.

Морских свинок массой (250,0±20,0) г делят на две (контрольную и опытную) группы, равноценные по массе и полу, затем сенсибилизируют внтурибрюшинным введением каждой 1,0 мл 0,2%-ного раствора яичного альбумина. Животным опытной группы производят 3 подкожных инъекции исследуемого препарата по 2,0 мл: первую сразу после сенсибилизации яичным альбумином, вторую на 4-е сутки и третью на 8-е сутки. Контрольным животным в те же сроки и в том же объеме производят инъекции изотонического раствора натрия хлорида. Разрешение морских свинок осуществляют спустя 10 11 сут (от момента сенсибилизации) внутривенным введением каждой 0,3 мл 0,1%-ного раствора яичного альбумина.

Противоаллергическую активность (ПАА) препарата вычисляют по формуле:
ПАА 100 А•100/B
где A процент смертности в опытной группе;
B процент смертности в контрольной группе.

Заявляемый препарат имеет высокую противоаллергическую активность, в 1,5 раза превышающую активность прототипа гистаглобина триплекс.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к производству антиаллергических препаратов на основе иммуноглобулина человека и биологически активных веществ. Цель изобретения - получение нового антиаллергического препарата. Предлагается антиаллергический препарат, содержащий иммуноглобулин человека и гистамина дигидрохлорид. Новой является компоновка препарата, что сообщает ему более выраженные противоаллергические свойства при следующем содержании ингредиентов, растворенных в изотоническом растворе натрия хлорида, в мг/мл: иммуноглобулин человека 24,0-28,0; гистамина дигидрохлорид - 0,0001. Наряду с жидким, предлагается и сухой вариант препарата. При этом в состав дополнительно включается натрия тиосульфат для придания стабильности сухому препарату, а в качестве растворителя используется дистиллированная вода вместо изотонического раствора натрия хлорида, чтобы не допустить избытка ионов натрия. После растворения сухой препарат имеет следующее содержание ингредиентов, растворенных в дистиллированной воде, в мг/мл: иммуноглобулин человека 24,0-28,0; гистамина дигидрохлорид - 0,0001; натрия тиосульфат 14,0-18,0. 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Антиаллергический препарат, содержащий иммуноглобулин человека и гистамина дигидрохлорид, отличающийся тем, что в препарате использовано следующее соотношение ингредиентов, мг/мл изотонического раствора натрия хлорид:
Иммуноглобулин человека 24 28
Гистамина дигидрохлорид 0,0001
2. Антиаллергический препарат, содержащий иммуноглобулин человека, гистамина дигидрохлорид и натрия тиосульфат, отличающийся тем, что в препарате использовано следующее соотношение ингредиентов, мг/мл дистиллированной воды:
Иммуноглобулин человека 24 28
Гистамина дигидрохлорид 0,0001
Натрия тиосульфат 14 18