ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1997 года по МПК A61K31/55 A61K31/135 

Изобретение касается фармацевтических комбинированных препаратов для лечения гипертензии, содержащих определенные производные тетрагидронафталина и пиридазодиазепины.

Содержащиеся в заявленном средстве производные тетрагидронафталина являются антагонистами кальция (EP-A 0268148) и пригодны для лечения гипертензии (Clozel et. al. Cardiovasc. Drug Rev. 9,4-17 (1991).

Содержащиеся в заявленном средстве пиридазодизепины являются известными ингибиторами фермента, конвертирующего ангиотензин (АСЕ), и поэтому применяются для лечения гипертензии (EP-A 0094095).

Известно гипотензивное лекарственное средство, содержащее ингибитор АСЕ
производное метилпронионил-L-пролина (Каптоприл) и антагонист кальция - производное бенотиазепина (Диллтиазем), обладающее повышенным гипотензивным действием (патент США N 4871731).

Однако существует потребность изготавливать фармацевтическое комбинированное средство для снижения кровяного давления, в котором дозы отдельных компонентов могут быть заметно снижены, а нежелательные побочные явления, которые возникают при требуемой дозировке, соответственно в монотерапии, могут быть подавлены.

Предлагаемое гипотензивное средство, решающее такую задачу, содержит ингибитор АСЕ-9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино]-оксагидро-10-оксо-6H-пиридазо[1,2-a][1,2]-диазепин -1(S)-карбоновую кислоту ("Силазаприл") в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и антагонист кальция-[1S, 2S] -2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил] метиламино] -этил]- 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат при массовом соотношении ингибитор АСЕ антагонист кальция 1:1-100 из расчета на свободные основания.

В рамках изобретения удалось установить, что при применении предлагаемого комбинированного средства, содержащего указанные производные тетрагидронафталина и пиридазодиазепина, гипотензивные свойства каждого компонента не только суммируются, но неожиданно и усиливаются, что позволяет значительно уменьшить эффективные дозы обоих компонентов.

В связи с этим предлагаемое гипотензивное комбинированное средство обладает следующими преимуществами:
а) значительное уменьшение содержания применяемых действующих веществ;
б) отсутствие или существенное ослабление нежелательных побочных явлений;
в) биологический период полураспада обоих компонентов равной продолжительности от 10 до 12 ч при лечении гипертезии. Поэтому ожидается равномерный характер действия;
г) высокие медико-биологические возможности каждого компонента (80-100% в случае производного тетрагидронафталина-дигидрохлорида [1S,2S]-2- [2-[[3-2(бензимидазолил)пропил] метиламино] этил]-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро--изопропил-2-нафтилметоксиацетата, называемого в дальнейшем соединением А, и 70% в случае 9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]октагидро -10-оксо-6H-пиридазо[1,2-a][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты (Силазаприла)]
Новый фармацевтический комбинированный препарат предназначен для одновременного раздельного или с временным интервалом приема при лечении гипертензии.

Целесообразно, чтобы массовое соотношение производного тетрагидронафталина и пиридазодиазепина составляло 100:1-1:1, предпочтительно 20:1-2:1.

Суточная доза комбинированного препарата содержит предпочтительно 5-100 мг производного тетрагидронафталина и 1-5 мг пиридазодиазепина. Обычно назначаемая в день суммарная доза производного тетрагидронафталина и пиридазодиазепина не превышает 55 мг. В случае применения гидрата или фармацевтически приемлемой соли указанные значения должны быть соответствующим образом изменены.

Предлагаемый комбинированный препарат, содержащий незначительные дозы действующего вещества, может обеспечить равномерный длительный гипотензивный эффект.

Преимущества предлагаемого комбинированного препарата, обеспечивающего значительное снижение кровяного давления по сравнению с обоими компонентами, применяемыми по отдельности, поясняются примером следующего опыта.

Гипотензивное действие комбинированного препарата исследователи на бодрствующих собаках при повышенном кровяном давлении в почках. У немецких овчарок (вес 23-30 кг) вызывали повышение кровяного давления, действуя по известному методу: одну почку обертывают целлофаном, а в почечной артерии контралатеральной почки с помощью окклюдатора создают стеноз. Давление измеряют имплантированным в брюшную аорту катетером, который соединен с датчиком в брюшной полости (телеметрия).

На фиг. 1 показано действие силазаприла (10 мг/кг, орально) и соединения А (30 мг/кг, орально) по отдельности, а также действие такой же дозы этих веществ при одновременном приеме (на 3 собаках в случае силазаприла и комбинированного средства, на 4 собаках в случае соединения А). Только силазаприл не дал эффекта, соединение А понизило кровяное давление (МАР) на 10-20 мм рт.ст. комбинированное средство действовало намного эффективнее в любой момент измерения.

Синергическое действие комбинированного средства было очевидным и в другой серии опытов, в которой уменьшили дозировку компонентов, а именно: 3 мг/кг силазаприла (оральный прием) и 10 мг/кг соединения А (оральный прием) при том же количестве испытуемых животных. Результаты данной серии опытов представлены на фиг. 2.

Предпочтительная сверхвысокая эффективность предлагаемого комбинированного средства по сравнению с обоими отдельными компонентами в случае известной инволюции, обусловленной хроническим повышенным давлением, гипертрофии внутренней среды в больших мышечных артериях в результате лечения высокого кровяного давления ACE-ингибиторами и другими распространенными терапевтическими средствами [Hypertension 9, 178-187 (1987)] может быть иллюстрирована на примере описанного ниже опыта.

Влияние отдельных компонентов и их сочетания на кровеносные сосуды исследовали на крысах, причем на самцах линии RoRo (вес около 400 г, возраст 4-5 мес. данные Института медико-биологических исследований, Фюллинсдорф, Швейцария). Животные были разделены на контрольную и лечебную группы по принципу рандомизации. Длительность лечения 15 дней. Силазаприл добавляли в корм в таком количестве, чтобы ежедневное потребление составляло в среднем 10 мг/кг, а соединение А (30 мг/кг) вводили через желудочный зонд. Животные контрольной группы получали такую же лабораторную пищу без добавок.

Через 15 дней крысам давали эфирный наркоз и путем перфузии фиксатора (2,5%-ный глютаровый альдегид в 0,1- молярном буферном растворе фосфата, величина pH 7,4) фиксировали сонную артерию. Через левый желудочек сердца в восходящую аорту вводили зонд (вход), через правый желудочек в предсердие вводили второй зонд (выход). Сосудистую систему сначала промывали 10 мл буферного изотонического раствора поваренной соли и затем фиксировали, вводя фиксатор в течение 15 мин под давлением 11,7 кПа. В заключение извлекали правую сонную артерию, освобождали от окружающей ткани и для дальнейшей фиксации помещали в 2,5%-ный глютаровый альдегид. Каждую артерию от дистального конца до проксимального делили на пять сосудистых сегментов, обезвоживали и помещали в вещество EPON 12 (зарегистрированная марка фирмы "Шелл АГ"). Средний сегмент использовали для морфологических исследований. Поперечные сечения половинной толщины (1 мкм) окрашивали толуидиновым голубым и основным фуксином. Площадь поперечного сечения среды измеряли с помощью морфометрической системы DlASYS (Вычислительная лаборатория Хайнца Майера, СН-3367, Териген).

Площадь исследованных сред составляла у контрольных животных 89000 ±5000 мкм². Лечение отдельным препаратом не дало результатов (84000 ± 11000 мкм² в случае силазаприла и 87000 ± 4000 мкм² вы случае соединения А) (см. также фиг. 3, цифры в столбиках означают число испытуемых животных в соответствующих группах). Комбинированное применение компонентов уменьшило площадь на 15% до 74000 ± 4000 мкм² (статистически достаточно; p<0,05 согласно t-тесту по Стьюденту).

Уменьшение площади среды в результате комбинированного применения компонентов подтвердила вторая серия опытов.

Очевидно, что между ACE-ингибиторами и антагонистами кальция существует некое механическое воздействие. Известно, что применение антагониста кальция и наблюдаемое в результате этого снижение кровяного давления приводят к компенсаторной стимуляции системы ренин-ангиотензин. Эта компенсация в свою очередь подавляется при применении ACE-ингибиторов.

Приведенные результаты свидетельствуют о неожиданно предпочтительных свойствах предлагаемых комбинированных препаратов. Значение уровня техники не давало возможности ожидать, что именно сочетание производных тетрагидронафталина, в частности соединения А, с пиридазодиазепинами, в частности с силазаприлом, даст такой оптимальный гипотензивный эффект.

Предлагаемый комбинированный препарат обычно назначается для орального приема, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Возможен и ректальный прием препарата, например, в виде свечей или парентеральный, например, в виде растворов для инъекций.

Для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул предлагаемое комбинированное средство перерабатывают с фармацевтически инертными неорганическими и органическими материалами, в качестве которых, например, при изготовлении таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.

Вспомогательными материалами для мягких желатиновых капсул служат, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие многоатомные спирты и т. д. В зависимости от свойств действующего вещества мягкие желатиновые капсулы могут быть изготовлены вообще без каких-либо вспомогательных материалов.

Для получения растворов и сиропов пригодны как вспомогательные материалы, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.

Растворы для инъекций получают с использование таких материалов, как воды, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.

Для свечей в качестве вспомогательных материалов пригодны, например, натуральные или гидрированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты и т.д.

Лекарственные формы могут содержать также консерванты, вещества, способствующие растворению, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, вещества для получения оболочки или антиоксиданты. В их состав могут входить также и другие терапевтические ценные вещества.

Нижеследующие препараты поясняют изобретение.

Пример 1.

Получение таблеток в оболочке следующего состава:
Основа таблеток в оболочке:
Соединение А 29,07 мг (= 25 мг основания)
Силазаприл 1,25 мг
Лактоза безводная 70,18 мг
Кукурузный крахмал белый 30,00 мг
Поливинилпирролидон 5,00 мг
Тальк 5,00 мг
Стеарилфумарат натрия 1,50 мг
Масса основы таблеток в оболочке 142,00 мг
Оболочка (лаковое покрытие)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00 мг
Полиэтиленгликоль 6000 1,00 мг
Двуокись титана 1,60 мг
Тальк 1,40 мг
Масса оболочки 8,00 мг
Общая масса таблетки в оболочке 150,00 мг
Способ получения.

Способ получения основы таблетки в оболочке.

Силазаприл последовательно и порциями смешивают с лактозой безводной до получения однородной смеси и затем просеивают. После этого добавляют соединение А, кукурузный крахмал и поливинилпирролидон, все компоненты быстро перемешивают, просеивают в течение определенного времени увлажняют в планетарной мешалке. Увлажненную массу гранулируют через соответствующее сито, сушат и в заключение измельчают с помощью подходящего грохота. Сюда же добавляют после просеивания тальк и стеарилфумарат натрия и перемешивают до получения однородной массы. Из готовой смеси прессованием получают таблетки требуемой формы и размера с оболочкой (с желобком для деления или без него) массой 142,0 мг.

Получение оболочки (лакового покрытия).

Из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, двуокиси титана и талька готовят водную лаковую суспензию, которой покрывают полученные таблетки соответствующим образом по способу лакирования в дражировочном котле или иной установке до тех пор, пока таблетка с оболочкой не достигнет окончательной массы 150 мг.

Пример 2.

Получение твердых желатиновых капсул следующего состава:
Соединение А 29,07 мг (=25 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Лактоза порошковая 26,93 мг
Лактоза кристаллическая 60,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 мг
Тальк 10,00 мг
Стеарилфумарат натрия 1,50 мг
Масса наполнителя капсулы 180,00 мг
Способ получения.

Силазаприл последовательно и порциями смешивают с лактозой порошковой до получения однородной смеси, просеивают, добавляют после просеивания соединение А, лактозу кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу и снова перемешивают соответствующим образом. Затем добавляют просеянный тальк и стеарилфумарат натрия и перемешивают в течение требуемого времени. Готовой смесью наполняют твердые желатиновые капсулы соответствующей величины и цвета.

Пример 3.

Получение таблеток в оболочке CR (controlled release) следующего состава:
Основа таблетки CR
Соединение А 58,13 мг (=50 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Лактоза безводная 45,37 мг
"Метоцел" (зарегистрированная марка фирмы "Доу Кемикл Компани") 10,00 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 10,00 мг
Тальк 4,00 мг
Стеарилфумарат натрия 2,00 мг
Масса основы таблетки CR 132,00
Оболочка (лаковое покрытие)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00 мг
Полиэтиленгликоль 6000 1,00 мг
Двуокись титана 1,60 мг
Тальк 1,40 мг
Масса оболочки 8,00 мг
Общая масса таблетки CR 140,00 мг
Способ получения.

Получение основы таблетки в оболочке.

Силазаприл последовательно и порциями смешивают с лактозой безводной до получения однородной смеси и просеивают, в заключение добавляют после просеивания соединение А, "метоцел" и гидроксипропилцеллюлозу, перемешивают до получения однородной смеси и затем уплотняют соответствующим образом на валковом компакторе. Компакторный материал просеивают через надлежащее сито и смешивают с просеянной смесью из талька и стеарилфумарата натрия до получения однородной массы, из которой прессованием получают таблетки массой 132 мг требуемой величины и формы.

Получение оболочки (лакового покрытия).

Из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, двуокиси титана и талька готовят водяную лаковую суспензию, которой способом лакирования покрывают полученные таблетки в дражировочном котле или иной установке, пока таблетка не достигнет окончательной массы 140 мг.

Пример 4.

Получение гранулированного средства CR в твердых желатиновых капсулах следующего состава:
Гранулы
Соединение А 58,13 мг (= 50 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 139,37 мг
Масса гранул в одной капсуле 200,00 мг
Лаковая оболочка для гранул CR
Этилцеллюлоза (дисперсия AQUACOAT) 16,00 мг
Дибутилсебацат 4,00 мг
Масса лак/гранулы/капсула 20,00 мг
Общая масса гранул CR в капсуле 220,00 мг
Способ получения.

Получение гранулированных крупинок.

Соединение А силазаприл и лактозу безводную смешивают надлежащим образом до получения однородной массы, увлажняют соответствующим образом в мешалке и выдавливают через решетку. Экструдированную массу дробят в грануляторе, придают частицам круглую форму и в заключение сушат в кипящем слое.

Получение лакового покрытия.

На полученные гранулы в ходе непрерывного процесса напыляют в кипящем слое в соответствующих условиях слой водной дисперсии, состоящей из этилцеллюлозы (дисперсия AQUACOAT) и дибутилсебацата, пока масса лакового покрытия не составит 10% массы гранулы. В заключение осуществляют термообработку гранул CR с лаковым покрытием, после чего их дозируют по 220 мг в твердые желатиновые капсулы требуемой величины и цвета.

Использование: в медицине для лечения гипертензии. Сущность изобретения: состав лекарственного средства: ингибитор ACE-9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] -октагидро-10- оксо-6H-ниридазо-[1,2-а] -[1,2]-диазепин-1(S)-карбоновая кислота /"Силазаприл"/ в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и антагонист кальция - [1S,2S] -2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил] -метиламино] -этил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат. Массовое соотношение ингибитор АСЕ: антагонист кальция равно 1:1-100 из расчета на свободные основания. Предпочтительное соотношение 1:2-20. 1 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Гипотензивное средство, включающее ингибитор ACE и антагонист кальция, отличающееся тем, что в качестве ингибитора ACE оно содержит 9(S) [1(S)
этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] -октагидро-10-оксо-6Н-пиридазо-[1,2-а] [1,2] -диазепин-1(S) карбоновую кислоту /"Силазаприл/ в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, а в качестве антагониста кальция [1S, 2S -2- [2- [[ 3-(2-бензимидазолил)пропил]-метиламино] -этил-6-фтор 1,2,3,4-тетрагидро -1- изопропил-2-нафтилметоксиацетат при их массовом соотношении соответственно 1 1 100 из расчета на свободные основания. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что массовое соотношение ингибитор ACE антагонист кальция составляет 1 2 20.