СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИБОФЛАВИНА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/525 C07D487/04 

Изобретение относится к улучшенному способу получения рибофлавина (витамина B₂), который находит применение в качестве лекарственного средства и пищевой добавки.

Известен [1] способ получения рибофлавина конденсацией азорибитиламина с барбитуровой кислотой в низших алифатических спиртах (этиловом, пропиловом, н-бутиловом) в присутствии уксусной кислоты при кипячении, выход технического рибофлавина до 70%
Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта, так как при очистке и перекристаллизации технического продукта теряется в среднем 8 10% рибофлавина.

Известен способ получения рибофлавина конденсацией 3,4-ксилил-6-фенил-азо-Д-рибитиламина (азорибитиламина) с барбитуровой кислотой в безводной среде в смеси низших алифатических спиртов C₂-C₅ и ароматического углеводорода (о-ксилола и/или толуола) в присутствии каталитически действующей уксусной кислоты с непрерывной отгонкой образующейся воды в виде азеотропа [2] Выход технического рибофлавина 84 - 86,1%
Недостатком этого способа является сложность получения рибофлавина фармакопейного качества и использование двух растворителей.

Известен [3] способ получения рибофлавина с достаточно высоким выходом целевого продукта фармакопейного качества (71,5 74,2%), который выбран нами в качестве прототипа. Целевой продукт, согласно этоиу способу, получают конденсацией азорибитиламина с барбитуровой кислотой в среде абсолютного алифатического спирта (бутанола) в присутствии уксусной кислоты при температуре кипения смеси с непрерывной азеотропной отгонкой воды, с последующим охлаждением и выделением технического продукта, обработкой его перекисью водорода в кислой среде, осаждением водой, промывкой и сушкой целевого продукта.

Используемый в способе прототипе абсолютный растворитель не позволяет вести реакцию в гомогенной среде, так как барбитуровая кислота в спиртах и эфирах уксусной кислоты не растворима. Реакционная масса неоднородная, что приводит к местным перегревам, а, следовательно, и к снижению выхода целевого продукта.

Недостатком этого способа является сложность технологического процесса, заключающаяся в необходимости предварительного абсолютирования алифатических спиртов и проведении конденсации в гетерогенной среде, длительность технологического процесса и недостаточно высокий выход целевого продукта.

Цель изобретения повышение выхода целевого продукта, упрощение технологического процесса и сокращение его длительности.

Это достигается конденсацией азорибитиламина с барбитуровой кислотой в среде алифатического спирта при кипячении с использованием добавок воды, взятых в массовом соотношении барбитуровая кислота: вода 1: (0,6^oC1,2), с последующим охлаждением и выделением технического продукта, обработкой его перекисью водорода в кислой среде, осаждением водой, промывкой и сушкой целевого продукта. В качестве алифатического спирта, предпочтительно использовать спирты, имеющие кислотность, равную кислотности изопропанола или выше.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются добавка в реакционную смесь воды в массовом соотношении барбитуровая кислота: вода 1: (0,6 1,2). Использование воды позволяет вести процесс в гомогенной фазе, т. к. барбитуровая кислота хорошо растворима в горячей воде [4] а азорибитиламин в горячих спиртах [5] При нагревании реакционной массы в водно-спиртовой среде азорибитиламин и барбитуровая кислота переходят в раствор, что создает благоприятные условия течения реакции и увеличивает скорость ее прохождения.

Проведенная экспериментальная работа показала, что при соотношении - барбитуровая кислота: вода 1: более 1,2 наблюдается снижение выхода (пример 4), так как избыток воды снижает скорость реакции, что можно объяснить, во-первых, снижением растворимости азорибитиламина, и, во-вторых, сдвигом равновесия реакции влево, так как вода является одним из продуктов реакции конденсации.

При проведении конденсации при соотношении барбитуровая кислота: вода ниже нижнего предела или в абсолютном растворителе также наблюдается снижение выхода (примеры 5, 7, 9, 11 и 14), что объясняется снижением растворимости барбитуровой кислоты в этих условиях.

В качестве среды могут использоваться индивидуальные алифатические спирты или их смеси, причем предпочтительно использовать алифатические спирты с достаточно высокими кислотными числами (равными или более кислотности изопропанола).

Кислотность этих спиртов катализирует реакцию конденсации так же, как и используемые органические кислоты. Известна [6] относительная шкала кислотности спиртов:
Этанол 740
Пропанол 760
амиловый 800
Бутанол 830
Изобутанол 860
Изопропанол 920
Третичный бутанол 1100
В ряду растворителей этанол-н-бутанол-изопропанол-третичный бутанол выход рибофлавина при прочих равных условиях как с добавками, так и без добавок воды, возрастает, что и подтвердили полученные экспериментальные данные (примеры 13,8, 1,15 и 14,9).

Следует отметить, что проведение конденсации азорибитиламина с барбитуровой кислотой при добавлении воды в начале процесса конденсации не является столь очевидным и простым, хотя о растворимости барбитуровой кислоты в горячей воде известно давно. Дело в том, что второй исходный реагент азорибитиламин не растворим в воде и до настоящего времени считалось, что присутствие воды в процессе конденсации азорибитиламина с барбитуровой кислотой не желательно [7] чем и объясняется использование в известных способах абсолютных растворителей.

Добавление воды только в предлагаемых нами соотношениях обеспечивает растворимость барбитуровой кислоты, не снижая при этом растворимости азорибитиламина и не приводит к сдвигу равновесия реакции влево.

Присутствие в начале процесса конденсации добавок воды и использование в качестве среды алифатических спиртов с повышенной кислотностью позволяет повысить выход целевого продукта до 83 86,6% за счет гомогенизации среды и интенсификации процесса конденсации, что в свою очередь ведет к уменьшению степени разложения сахарных компонентов азорибитиламина.

Повышение выхода целевого продукта также достигается за счет улучшения растворимости рибофлавина в кислой водно-спиртовой среде в момент его образования, что обеспечивает равномерный подвод тепла, исключает местные перегревы и потери исходных реагентов с продуктами разложения и осмоления.

Реакционная масса после завершения процесса конденсации получается однородной и транспортабельной, что исключает забивку трубопроводов и арматуры и связанные с этим потери целевого продукта.

Кроме того, использование добавок воды позволяет упростить технологический процесс, так как при этом исключается необходимость использования абсолютных растворителей и предварительного получения алкоксилированных эфиров уксусной кислоты, и снизить энергозатраты.2 Изобретение отвечает условиям патентоспособности. Оно является новым, поскольку заявителям не известны источники, в которых приведены данные по использованию добавок воды при конденсации азорибитиламина с барбитуровой кислотой.

Оно имеет изобретательский уровень, поскольку не следует явным образом из уровня техники, так как в литературе отсутствуют данные о положительном влиянии добавок воды на реакцию конденсации азорибитиламина с барбитуровой кислотой.

Изобретение является промышленно применимым, так как для его реализации не требует использования какого-либо специального оборудования или малодоступного и дорогостоящего сырья.

Способ иллюстрируется следующими примерами, основные результаты которых приведены также в сводной таблице.

В примерах 1, 2, 3, 6, 8, 10, 12, 13 и 15 представлены результаты, полученные по предлагаемому изобретению в заявляемых пределах. Отклонение от заданных параметров процесса конденсации (примеры 4, 5, 7, 9, 11 и 14) снижает выход целевого продукта. Пример 16 в условиях прототипа с использованием абсолютного алифатического спирта с непрерывной отгонкой воды в виде азеотропа. При этом выход целевого продукта значительно ниже, по сравнению с изобретением.

Во всех примерах использовались азорибитиламин и барбитуровая кислота, полученные в промышленных условиях, с содержанием основного вещества соответственно 97,5% и 98,0%
Пример 1. Смесь 10 г (0,028 моль) азорибитиламина, 4,7 г (0,036 моль) барбитуровой кислоты, 13,3 мл уксусной кислоты, 70 мл 95% изопропанола (соотношение барбитуровая кислота: вода 1 0,6) нагревают при перемешивании в герметичном реакторе при 105 110^oC в течение 4 ч при давлении 1 ати По окончании реакции массу охлаждают до 20^oC и фильтруют. Технический витамин на фильтре промывают 20 мл изопропанола, затем горячей водой до светло-желтых промывных вод.

Полученный рибофлавин растворяют в 32 мл соляной кислоты, к раствору добавляют 0,7 мл раствора перекиси водорода, разбавленного вдвое водой, до изменения цвета раствора от темно-зеленого до желто-коричневого.

Раствор фильтруют от нерастворившихся примесей, осадок на фильтре промывают 15% соляной кислотой (4 мл). Солянокислый фильтрат вливают в 10-кратное количество (350 400 мл) горячей (90 95^oC) воды при перемешивании, происходит выделение рибофлавина. Полученную суспензию выдерживают 1 ч при перемешивании и температуре 90 95^oC, затем охлаждают до 20^oC, выдерживают 1 ч, фильтруют. Осадок витамина на фильтре промывают горячей водой (80 мл) до отсутствия кислой реакции в промывных водах, затем изопропанолом (15 мл) и сушат.

Выход медицинского рибофлавина 8,82 г (84,3% в расчете на азорибитиламин).

Пример 2. Смесь 10 г (0,028 моль) азорибитиламина, 4,7 г (0,036 моль) барбитуровой кислоты, 13,3 мл уксусной кислоты, 70 мл 92% изопропанола (соотношение барбитуровая кислота: вода 1 0,95) нагревают при перемешивании в герметичном реакторе при 105 110^oC в течение 3,5 ч при давлении 1 ати. По окончании реакции массу охлаждают до 20^oC и фильтруют. Дальнейшую обработку ведут, как в примере 1.

Выход медицинского рибофлавина 8,79 г (84,0%).

Пример 3. Смесь 10 г (0,028 моль) азорибитиламина, 4,7 г (0,036 моль) барбитуровой кислоты, 13,3 мл уксусной кислоты, 70 мл 90% изопропанола, соотношение (барбитуровая кислота вода 1 1,2) нагревают при перемешивании в герметичном реакторе при 105 110^oC в течение 4 ч при давлении 1 ати По окончании реакции массу охлаждают до 20^oC и фильтруют. Дальнейшая обработка, как в примере 1.

Выход медицинского рибофлавина 8,68 г (83%).

Пример 4 (сравнительный). Смесь 10 г (0,028 моль) азорибитиламина, 4,7 г (0,036 моль) барбитуровой кислоты, 13,3 мл уксусной кислоты, 70 мл 85% изопропаноласоотношение (барбитуровая кислота: вода 1 1,8) нагревают при перемешивании в герметичном реакторе при 100 110^oC в течение 4 ч при давлении 1 ати По окончании реакции массу охлаждают до 20^oC и фильтруют. Дальнейшая обработка, как в примере 1.

Выход медицинского рибофлавина 7,74 г (74%).

Пример 5 (сравнительный). Проводился, аналогично примеру 1, при тех же загрузках основных компонентов с использованием 98% изопропилового спирта. Соотношение барбитуровая кислота: вода 1 0,24.

Выход медицинского рибофлавина 8,19 г (78,3%).

Пример 6. Проводился, аналогично примеру 1,в качестве алифатического спирта использовалась смесь изопропанола и н-амилового спирта (2 1) с содержанием воды 5%
Выход медицинского рибофлавина 8,63 г (82,5%).

Пример 7 (сравнительный). Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовалась абсолютная смесь изопропанола и н-амилового спирта (2 1).

Выход медицинского рибофлавина 7,96 г (76,1%).

Пример 8. Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовался 95% н-бутанол. Соотношение барбитуровая кислота вода 1 0,6.

Выход медицинского рибофлавина 8,37 г (80,0%).

Пример 9 (сравнительный). Проводился аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовался абсолютный н-бутанол.

Выход медицинского витамина 7,66 г (73,2%).

Пример 10. Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовалась смесь н-бутанола и изоамилового спирта (1 1) с содержанием воды 5%
Выход медицинского рибофлавина 8,21 г (78,5%).

Пример 11 (сравнительный). Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовалась абсолютная смесь н-бутанола и изоамилового спирта (1 1). Выход медицинского рибофлавина 7,6 г (72,6%).

Пример 12. Проводился, аналогично примеру 1,в качестве алифатического спирта использовалась смесь амиловых спиртов с содержанием воды 5%
Выход медицинского рибофлавина 7,96 г (76,1%).

Пример 13. Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовался 95% этанол.

Выход медицинского рибофлавина 7,56 г (72,3%).

Пример 14 (сравнительный). Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовался абсолютный этанол.

Выход медицинского витамина 7,11 г (68%).

Пример 15. Проводился, аналогично примеру 1, в качестве алифатического спирта использовался 95% третичный бутанол. Соотношение барбитуровая кислота вода 1 0,6.

Выход медицинского рибофлавина 9,06 г (86,6%).

Пример 16 (по прототипу). Смесь 10 г (0,028 моль) азорибитиламина, 4,7 г (0,036 моль) барбитуровой кислоты, 13,3 мл уксусной кислоты и 70 мл абсолютного н-бутанола нагревают при перемешивании до кипения, образующуюся в ходе реакции воду отгоняют азеотропно с растворителем. Реакционную массу выдерживают при кипении 5 ч.

По окончании реакции массу охлаждают и фильтруют. Дальнейшая обработка, как в примере 1.

Выход медицинского рибофлавина 7,74 г (74,0%).

Литература
1. Авторское свидетельство СССР N 93306 кл. C 07 D 57/32, 18.01.80.

2. Патент ЧССР N 156800 кл. C 07 C 51/50, 19.11.73.

3. Химико-фармацевтический журнал. М. 1986, N 1, c. 102 105.

4. Химическая энциклопедия, М. 1988, т 1, с. 240.

5. Шнайдман Л.О. Производство витаминов. М. 1973, с. 121.

6. Крешков А. П. Кислотно-основное титрование в неводных растворах. М. 1967, с. 57.

7. Патент ЧССР N 131622 кл. C 07 C 51/50, 15.03.69 (прототип).

Изобретение относится к производству рибофлавина (витамина B₂). С целью упрощения технологического процесса, сокращения его продолжительности и повышения выхода целевого продукта конденсацию азорибитиламина с барбитуровой кислотой в среде алифатического спирта в присутствии уксусной кислоты при температуре кипения смеси ведут в присутствии добавок воды, взятых в массовом соотношении - барбитуровая кислота: вода 1: (0,6 - 1,2). В качестве алифатического спирта предпочтительно использовать спирты, имеющие кислотность, равную или выше кислотности изопропанола. Это позволяет вести процесс в гомогенной фазе, исключить из технологического процесса использование абсолютных растворителей, интенсифицировать процесс конденсации и повысить выход целевого продукта за счет уменьшения разложения и осмоления азорибитиламина и рибофлавина. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Способ получения рибофлавина путем конденсации 3,4-ксилил-6- фенилазо-D-рибитиламина с барбитуровой кислотой в среде алифатического спирта в присутствии уксусной кислоты при температуре кипения смеси, последующего охлаждения реакционной массы и выделения технического продукта, обработки его перекисью водорода в кислой среде, осаждения водой, промывки и сушки целевого продукта, отличающийся тем, что конденсацию ведут в присутствии добавок воды, взятых в массовом соотношении барбитуровая кислота вода 1 0,6 1,2.