СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β - КЕТОАЦЕТАЛЕЙ С ИЛИ С Российский патент 1997 года по МПК C07C49/175 C07C49/255 

Изобретение относится к способу получения β кетоацеталей, а именно ацеталей C-14 или C-19, которые находят широкое применение в органической химии, как промежуточные продукты в синтезе витамина А.

Известен способ получения b кетоацеталей из карбонильных соединений и спиртов в присутствии кислотных катализаторов с постоянным удалением выделяющейся по реакции воды [1] Реакционную воду удаляют путем использования растворителя, образующего азеотропную смесь с температурой кипения 110-170^oC. Однако этот способ практически не пригоден для получения b - катоацеталей чувствительных к температурному воздействию, например, ацеталей C-14 и ацеталей C-19, применяемых в синтезе витамина А.

Известен также способ получения b кетоацеталей, заключающийся в том, что алифатический кетон кипятят с метил или этилформиатом в присутствии алкоголята натрия с последующей ацетализацией оксиметиленкетона метиловым или этиловым спиртом в присутствии хлористого водорода при 15-20^oC [2] Данный способ имеет так же ограниченное применение, так как жесткие условия проведения реакции ацетализации (использование хлористого водорода), реакция сопровождается частичным отщеплением алкоксигруппы целевого продукта или элиминированием алкоксигруппы. Выход b кетоацеталей при этом составляет 45-57%
Наиболее близким техническим решением является способ получения b - кетоацеталей путем конденсации соответствующего кетона с этилформиатом в среде безводного органического растворителя в присутствии катализатора метилата натрия с последующей ацетализацтей полученного кетоенолята низкомолекулярным спиртом, абсолютным этанолом, который взят в 8-10 кратном полном избытке по отношению к исходному кетону в присутствии кислотного катализатора, концентрированной серной кислоты или уксусного ангидрида, при температуре окружающей среды или ниже преимущественно при 0 (+5)^oC [3] Все исходные реагенты, включая и кислотный катализатор, подаются в виде раствора в безводном органическом растворителе, используя в качестве последнего абсолютный этиловый или изопропиловый эфир или углеводороды, например, бензин, гексан.

В процессе конденсации с образованием кетоенолята реакционная масса постепенно загустевает и к концу прибавления кетона она трудно перемешивается, ухудшается тепломассообмен. При смешивании низкомолекулярного спирта и кислотного катализатора с загустевшей реакционной массой кетоенолята реакция замедляется. Продолжительность ацетализации при получении ацеталя C-14 составляет 3,0-3,5 часа, а ацеталя C-19 2,5-3 часа.

Из-за неоднородности реакционной массы и экзотермичности процесса ацетализации наблюдаются местные перегревы. Все это ведет к частичному осмолению исходных и конечных продуктов реакции, что в свою очередь сказывается на выходе и качестве целевого продукта.

Кроме того, было установлено, что качество и выход ацеталей C-14 и C-19 в значительной степени зависят от продолжительности их контакта с серной кислотой и что серная кислота реагирует с ацеталями, вызывая изомеризацию и распад последних.

Выход ацеталя C-14 в оптимальных условиях составляет 83,78% считая на b-ионон при содержании 90,58% а ацеталя C-19 83,2% считая на кетон C-18 или 62,25% считая на b ионон при содержании целевого продукта 83,87%
Качество ацеталей C-14 и C-19 в значительной степени влияет на выход и качество продуктов на последующих стадиях синтеза витамина A.

Целью изобретения является повышение выхода и качества целевого продукта и сокращение продолжительности процесса ацетализации.

Поставленная цель достигается описываемым ниже способом получения b - кетоацеталей C-14 или C-19 путем конденсации соответствующего кетона C-13 или C-18 с алкилформиатом в среде безводного органического растворителя в присутствии катализатора алкоголята натрия при температуре 15-25^oC с последующей ацетализацией полученного кетоенолята низкомолекулярным спиртом, взятым в избытке по отношению к исходному кетону в присутствии кислотного катализатора серной кислоты при той же температуре, отличительная особенность которого состоит в том, что низкомолекулярный спирт используют при мольном соотношении кетон: спирт 1:30-45 и вводят его в два этапа, на первом этапе после ввода кетона в количестве 25-75 вес. от веса исходного кетона с последующей выдержкой при перемешивании до получения однородной легкоподвижной массы, на втором этапе низкомолекулярный спирт вводят непосредственно на ацетализацию предварительно смешанные с серной кислотой и захоложенным до (-5)-(-20)^oC.

По предлагаемому способу процесс конденсации и ацетализации полностью проводится в гомогенной среде, время контакта ацеталя с серной кислотой значительно сокращается, снижаются местные перегревы и уменьшается осмоление исходных и конечных продуктов.

В качестве алкилформиата предпочтительно использовать метилформиат, а в качестве низкомолекулярного спирта метанол, т.к. реакционная масса при этом получается более однородная и легкоподвижная как в процессе конденсации кетона с метилформиаттом за счет реакционного метанола, так и в процессе ацетализации, за счет вводимого метанола, что обеспечивает наиболее высокие качественные и количественные показатели.

Оптимальное количество спирта подаваемого на первом этапе составляет 25-75 вес. от веса исходного кетона. При загрузке спирта менее нижнего предела не обеспечивается полная гомогенизация процесса и снижаются выход и качество целевого продукта (примеры 12,25). Загрузка спирта более верхнего предела не дает дальнейшего повышения выхода и качества целевого продукта (примеры 13, 26).

Низкомолекулярный спирт, подаваемый на ацетилизацию, необходимо предварительно смешивать с кислотным катализатором и захолаживать до (-5) - (-20)^oC. При захолаживании спирта менее (-5)^oC снижаются выход и качество целевого продукта (примеры 14, 27). Захолаживание подкисленного спирта более (-20)^oC не дает дальнейшего повышения выхода и качества ацеталей (пример 6, 20).

Получение ацеталя C-14.

Пример 1. К охлажденной до +10^oC суспензии 7 г этилата натрия в 50 мл гексана, помещенной в четырехгорлую колбу, при интенсивном перемещении добавляют раствор 10,0 мл метилформиата в 14 мл гексана в течение 7 мин, поддерживая температуру в пределах 20±2^oC. Смесь перемешивают 30 мин и снижают температуру к концу выдержки до 15^oC, после чего медленно приливают раствор 15,0 г b ионона (14,4 г 100%-го) в 30 мл гексана, перемешивают 15 мин при 20±2^oC, приливают 14,2 мл метанола (75% от веса исходного кетона) и перемешивают до получения однородной легкоподвижной массы. Затем полученный b кетоенолят C-14 перегружают при интенсивном перемешивании в охлажденную до минус 15^oC смесь метанола (121 мл) и концентрированной серной кислоты (9 мл). Мольное соотношение исходного кетона к общей загрузке спирта составляет 1: 45. При сливе температура реакционной массы поднималась в пределах 15-22^oC. После окончания слива реакционную массу перемешивают 40 мин и отбирают пробу на спектр. Отношение значений оптических плотностей составляет 12,4% (должно составлять в среднем 12,0% но не более 15,0%). Если указанное соотношение более 15% продолжают перемешивание и последующие пробы отбирают через каждые 15 мин.

При достижении требуемого соотношения оптических плотностей реакционную массу охлаждают до 15^oC и быстро выливают в колбу, содержащую 240 мл воды с температурой 15-25^oC.

Затем содержимое колбы переносят в воронку, делят слои, водный слой экстрагируют гексаном. Объединенный гексановый экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, щелочно-солевым раствором до pH=7,0, сушат прокаленным сульфатом натрия, добавляют 0,1 мл пиридина для стабилизации продукта.

После упаривания получают 20,31 г технического ацеталя C-14, представляющего собой маслянистую жидкость темно-красного цвета. E1%1см

= 397 λ_max= 300 нм. Содержание целевого вещества 96,9%
Выход ацеталя C-14, считая на β-ионон, составляет 98,65%
Результаты получения ацеталя C-14 в различных режимах сведены в таблицу. Примеры 10-12,14 сравнительные. Пример 11 в условиях прототипа. Во всех примерах использовали b-ионон 96%-го содержания, полученный в промышленных условиях.

Получение ацеталя C-19.

Пример 15. В четырехгорлую колбу загружают 85 мл охлажденного до 4^oC гексана и 9,6 г этилата натрия и при интенсивном перемешивании добавляют 16,5 мл метилформиата в 17 мл гексана в течение 5 мин, поддерживая при этом температуру 20±5^oC. После окончания слива продолжают перемешивание реакционной массы в течение 30 мин, после чего приливают раствор 25 г (23,5 г 100% -го) кетона C-18 и в 45 мл гексана в течение 25 мин, поддерживая при этом температуру в реакционной смеси 20±5^oC, и выдерживают при интенсивном перемешивании 10 мин. Затем приливают 23,5 мл метанола (75% от веса исходного кетона С-18) и перемешивают до получения однородного легкоподвижного раствора. Полученный b-кетоеналят C-19 приливают в охлажденную до минус 20^oC смесь метанола (140 мл) и 11 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая температуру в процессе слива в пределах 15-25^oC, перемешивают в течение 25 мин после начала слива и отбирают пробу на анализ УФ-спектра. Отношение составляет 47% (должно составлять не более 50%), а при соотношении (должно быть не более 35%).

Полученную реакционную массу охлаждают до 0^oC и перегружают в колбу, содержащую 160 мл воды. Температура массы после перегрузки не должна превышать 25^oC. Затем содержимое колбы переносят в делительную воронку, отстаивают 20 мин и делят слои. Водный слой экстрагируют гексаном. Объединенный гексановый экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия и щелочно-солевым раствором до pH 7. Сушат сульфатом натрия и добавляют 0,2 мл пиридина для стабилизации продукта. После отгонки гексана и дегазации упаренного концентрата получают 32,33 г технического ацеталя C-19, представляющего собой масло темно-красного цвета, E1%1см

= 853.350 мм. Содержание целевого продукта 91,75% Выход ацеталя C-19 составляет 98,1%
Результаты получения ацеталя C-19 в различных режимах показаны в таблице примеры 15-27. Примеры 23-25,27 сравнительные, пример 24 в условиях прототипа.

Во всех примерах использовали кетон C-18 с содержанием основного вещества 94 вес.

Из ацеталей C-14 и C-19, полученных аналогично примерам 1, 15 (по предлагаемому способу) и 11, 24 (в условиях прототипа), проведен синтез по промышленной технологии до получения витамина A-ацетата. Выход витамина A-ацетата в пересчете на исходный β ионон увеличился в среднем на 18% при использовании ацеталей C-14 и C-19, полученных по предлагаемой технологии по сравнению с ацеталями, полученными в условиях прототипа.

Использованная литература
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. Химия, 1968 г.

2. Патент США N 2760986, Н. кл. 260-594, 1956 г.

3. Патент Канады N 789564, Н. кл. 260-395. 2, 1968 г. прототип.

Изобретение относится к синтезу b - кетоацеталей C-14 или C-19, которые используются в производстве витамина A. По предлагаемому способу b - кетоацетали C-14 и C-19 получают конденсацией соответствующего кетона b - ионона или кетона C-18 с алкилформиатом в среде безводного органического растворителя, например гексана, в присутствии щелочного катализатора метилата или этилата натрия с последующей ацетализацией низкомолекулярным спиртом в присутствии серной кислоты в качестве кислотного катализатора. Для гомогенизации реакционной массы, исключения местных перегревов и осмоления исходных и целевых продуктов, для интенсификации процесса и повышения выхода и качества целевого продукта низкомолекулярный спирт загружают в 30-45-кратном мольном избытке по отношению к исходному кетону и подают его в два этапа. На первом этапе спирт подают после добавления кетона в количестве 25-75 вес.% от веса исходного кетона с последующей выдержкой при перемешивании до получения однородной легкоподвижной массы, на втором этапе спирт вводят непосредственно на ацетализацию предварительно смешанным с серной кислотой и захоложенным до (-5) - (-20)^oC, причем в качестве низкомолекулярного спирта предпочтительно использовать метанол, а в качестве алкилформиата - метилформиат. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения β -кетоацеталей C₁₄ или C₁₉ путем конденсации соответствующего кетона C₁₃ или C₁₈ с алкилформиатом в среде безводного органического растворителя в присутствии катализатора алкоголята натрия при 15 25^oС с последующей ацетализацией полученного кетонолята низкомолекулярным спиртом, взятого в избытке по отношению к исходному кетону, в присутствии кислотного катализатора серной кислоты при той же температуре, отличающийся тем, что низкомолекулярный спирт используют при мольном соотошении кетон спирт 1 30 45 и вводят его в два этапа: на первом этапе спирт вводят после добавления кетона в количестве 25 75 мас. от веса исходного кетона с последующей выдержкой до получения однородной легкоподвижной массы, на втором этапе спирт вводят непосредственно на ацетализацию предварительно смешанным с серной кислотой и захоложенным до (-5) (-20)^oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилформиата используют метилформиат, а в качестве низкомолекулярного спирта метанол.