Способ получения соединений @ -лактама Советский патент 1985 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/883 

где R.R R.nR имеют указанные эна236чения,

в дихлорметане в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, полученное в результате соединения общей формулы (IV)

О II

CH9-R.

S

Rf

-N.

COOR

где R, R ,R-и Rg имеют указанные значения,

восстанавливают трехбромистым фосфором в диметилформамиде при температуре (-40) - , и в случае, если R -оксигруппа, полученное бромпроиз водное подвергают взаимодействию с соединением формулы Rj-SNa

где R.C имеет указанные значения, в тетрагидрофуране или ацетонитриле при , или соединение формулы IV, где Rg - оксигруппа, обрабатывают хлорсульфонилизоцианатом в ацетонитриле или трихлорацетилизоцианатом в ацетоне при температуре О С и полученное карбамоилпроизводное восстанавливают трехбромистым фосфором в диметилформамиде, полученное соединение общей формулы (V)

R,..,-RJ

о

COOR

где R, Rj, RjиRg имеют указанные значения,

подвергают озонированию при температуре от -20 до -78°С в растворителе, выбранном из группы, состоящей из дихлорметана, этилацетата и тетрагидрофурана, образующееся в результате соединение подвергают гидролизу в присутствии силикагеля в метаноле Или этилацетате, или их смеси, при комнатной температуре, полученное соединение общей формулы (VI)

Y

N-H О

О

где ЕлИ RJ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

CEiOCOOR

где R, имеет указанные значения, при температуре 40 - в бензоле или толуоле, полученное соединение общей формулы (VII)

R О . ОН COORi

где R, имеют указанные значения,

хлорируют тионилхлоридом в присутствии пиридина при температуре от -20 до 20 С, полученное соединение общей формулы (VIII)

згГ

nJ-N. О

О

COORi

где R,R2иRJ имеют указанные значения,

конденсируют с трифенилфосфином при температуре от 40 до 80°С в присутствии пиридина или 2,6-лутидина и полученное соединение формулы (IX)

PjJ-N О

)з

соон,

где R, , Rg и R имеют указанные значения, подвергают циклизации нагреванием до температуры 30-140 0 в толуоле или бензоле, в случае необходимости полученное соединение формулы (I) окисляют органической перкислотой в дихлорметане при комнатной температуре с целью получения соединения

формулы (I), где п 1, и/или в случае необходимости соединение формулы (I), где Rj-оксиэтил, в котором оксигрупна является защищенной Г) -нитробензилоксикарбонилом, и/или где R не означает атом водорода, подвергают щелочному гидролизу под действием едкого натра или гидрогенолизу в присутствии палладия на угле и получают целевой продукт, где R5-oкcиэтил

и/или Rf- атом водорода.

2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что получают соединение и -лактама формулы I, где К -карбамоилоксигруппа и R,- 1-оксиэтил.

Приоритет по признакам:

0;

п

R - атом э

имеют указанные

п 0; Rj- С,-С -алкил или С -СнОКСиапкил, в котором оксигруппа является свободной или защищенной п-нитробензилоксикарбонилом и R и Rg имеют указанные значения.

22.02.80 при п 0; R.J- С -С -алкоксигруппа и R и R имеют указанные значения; или п 1;

Rj- атом

водорода или С -С -оксналкил и R и Rj имеют указанные значения.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ft -ЛАКТАМА общей формулы (I)

1

Изобретение относится к способу получения н.овых соединений -лактама, обладающих антибактериальной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых соединений /3-лактама.

9 Л

с

.т (

и СООСНз Раствор 2,0 г метилпенициллинат S-оксида и 2,8 г бутиндиол диацетата в iO мл толуола нагревают при температуре действия обращенного вниз холодильника 24 ч. Соединение возможно очистить по способу колоночной хроматографии на силикагеле и отмывки с адсорбента 96:4 дихлорметан-этилацетатом. Получают 1,4 г 4Й-ВИНИЛТИО-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетодин-2-он-5-оксид. ПМР (): 2,03 (S, CHj-C-), 2,15 и 2,20В (два S, 2СН,СО); 2,880 (dd, J gem 14HL,Jvic цис-4НЪ, rf ососн ососн Н СООСНз 1,7 г 4р-винш1тио-(1,2-диацетоксиметил) -1 -( 1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-5-окси

обладающих повышенной антибактериальной активностью против широкого спектра микроорганизмов.

Пример 1. 4 Винилтио- (1,2-диацетоксиметил)-1-(1-метоксикарбонш1-2-метил-2-пропенил)-ацетидин-2-он-5-оксид:

ОСОСНз ОСОШз

ОСОСНз ОСОСНз

СООСНз C-3-Hoi); 3,38S(dd, J gem 14HL, Jvic транс 2НЬ, С-З-Н/3) ; 3,83 5 (S, СНзО; 4,885(d, Jvic 6HL, CH -C); 4,925 (широкая ,S CHg-C-); /IN C « 4,93-5,335 (m CH и CH); 5,32S(dd, Jvic - 4 и 2HZ, C-4-H); 6,478 (t, Jvic 6HZ - C-C(H )). к / ... Пример 2. 4 -Виниптио-(,2-диацетоксиметил) -1 -(1 -мето.ксикарбонил-2-метил-1-пропеиил)-азетидин-2-OH-S-окси. ОСОСНз ОСОСНа СООСНз да растворяют в 80 мл дихлорметана, добавляют 0,5 мл триэтиламина и раст,вор оставляют стоять на 2 ч при комнатной температуре. После выпарива-/ ния растворителя получают соединение в чистом виде и с количественными выходами, ПМР (): 2,13(98) и 2,32 (ЗН) О (два S, и ); 2,925 (dd, J gem 15HZ, Jvic цис 5HZ, С-З-Нос); 3,38В (dd, J gem 15HZ, -t ОСОСНз -КхДч1 хОСОСНз СООСНз 2,0 г 4 -винилтио-(1,2-диацетокси метил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-3-оксида растворяют в 150 мл дихлорметана и после охлаждения до барботируют струю азона в кислороде до тех пор, пока не появится слабо-синее окрашивание. Раствору дают подогреть ся до комнатной температуры, встряхивают с водным раствором пиросернис токислого натрия (Na2S205-) и высушивают над сульфатом натрия. Полученна органическая фаза дает, после выпаривания растворителя, в вакууме 1,4 названного соединения. |-f Г ОСОСНз - ососнз СООСНз Раствор 1,4 г 4р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксида в 10 мл безводного диметилформамида охлаждают до -25°С и добавляют 0,9 мл трехбромистого фосфора. Через 10 мин смесь разбавляют этилацетатом и промывают дважды насьпценным раствором бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия и выпаривания растворителя.получают 0,9 г названного соединения. ПМР (): 2,078 (S, 2СНзСО); 3,175 (dd, J gem 19HZ, Jvic транс «l oeocHj СООСНз 1-1 86. Jvic транс 2,5 HZ); С-З-Н/З); 3.82S .(S, СНэО); 4,88 (d, Jvic 6,5HZ, ); 4,92&(S СН -С) ; 5,15 (dd, Jvic 5 и 2,5HZ, С-4-Н); 6,50(t, Jvic 6,5HZ C-/H2) . Пример 3: 4 Винилтио-( 1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоилацетидин-2-он-8-оксидj-T V OCOCHj .СООСНз ПМР (CDC): 2,05 и 2,08 (два S, 2СНзСО): 3,035 (dd, J gem 17HZ, Jvic ЦИС 5,5HZ, Cj3-Hui); 3,505 (dd, J gem 17HZ, Jvic транс 3HZ, C-3-H 9); 3,908(S,CH,); 4,82& (d, Jvic 6,5 HZ, CH,-C); 4,905(S, ); 5,32 (dd, Jvic 5,5 и 3Z, С-4-Н); 6,475(t, Jvic 6,5HZ, C-C(H2). ИК (CH2C22): 1830 см- -лактам 1750 CM, сложные эфиры 1715 амид . Пример 4. 4Л-ВИНИЛТИО-(1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалош1ацетидин-2-он. г-f ОСОСНз СООСНз 3,5HZ, С-З-Н/З); 3,65S (dd, J gem 19HZ, Jvic ЦИС 5HZ, C-3-H«:); 3,90(5, CH,0); 4,73В (d, Jvic 6,5HZ, CH2-C); 4,88 В (широкая i SCH2-C); 5,52ft (dd, Jvic 5 и 3,5HZ, С-4-Н); 6,25(t, Jvic 6,5HZ, C-C(H2). MI ИК (CHCf): 1815 CM /5-лактам 1475 см сложные эфиры 1710, . и м e p 5. 4/ -Винилтио- (1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-он. ( ОСОСНз

1,5 г 4 -винилтио-(1,2-диaцeтoкcимeтил)-1-мeтoкcиoкcaлoил-aзeтидин-2-oнa растворяют в 100 мл метинола и добавляют несколько граммов силикагеля при перемешивании. Через 1 ч силикагель отфильтровывают и метанольный раствор выпаривают, что дает 0,8 г 4 -винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-она.

IMP (CDCf,): 2,25S(S 2,00); 2,986(dd, J gem 15HZ, Jvic транс 2H,Z С-3-Н/ ; 3,488 (dd, J gem

0

II

.s.

r-f Ч/СООСНз

0

СООСНз

0,800 г 4 3-винилтио-( 1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксида растворяют в 80 мл этанола и добавляют несколько граммов силикагеля при перемешивании. Через. 1 ч силикагель отфильтровывают и после выпаривания растворителя получают 0,5 г 4/5-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-он-8-оксида.

ПМР (): 2,13(S 2СНзСО); г-г Т-г -ОСОСНз Nx kxOCOCHa СООСНгОСОСНз 0,8 г 4/3-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 80 мл дихлорметана, охлаждают до -78с и барботируют струю озона в кислороде до тех пор, пока не .появится синее окрашивание. После встряхивания с водным раствором пиросернистокислого натрия раствор высушивают над сульфатомнатрия, что дает 0,45 г названного соединения. .- ОСОСНз, СООСНз о, 6 г 4/}-ацетилгликольтио-1-метоксиоксалош1-азетидин-2-она растворяют в 100 мл метанола и добавляют несколь

15HZ, Jvic ЦИС 4,5HZ, C-3-Hct); 4,788 (d, Jvic 7H, Z CH--C);

.(H)

5 4,875 (S, CHj-C); 5,03S(dd, Jvic 4,5 и 2HZ, C-4-H); 6,028(t, Jvic (H2); 7,13 S (широкая N-H)

A

«

ИК (CHCf,; 1770 см , ft-пактам 0 1740 см-I сложные эфиры . Пример 6: 4/3-ВИН11ПТИО-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-oH-S-оксид.

О

II S

гТ

HNxH Х ОСОСНз

3,0-3,3 (т 2 протона при С-3): 4,70 S(m C-4-H); 4,885 (d, Jvic 6HZ. СН2-9); (S ); 6,35& (t,

, С-9/Н/2); 7,238(S,NH).

ИК (CHCf.,): 1790 см -лактам , 1745 см сложные эфиры .

Пример 7. 4 -Ацетилглико0 лилтио-1-ацетоксиметипоксиоксалоилазетидин-2-онг-г Y OCOCHa о СООСН ОСОСНз ПМР (CDCf,): 2,10 и 2,13 (две S, 2СН5СО); 3,20&(dd, J gem 17HZ, Jvic транс 3,5Н, С-З-Н ; 3,77 (dd, J gem 17HL,Jvic цис 5,5HL, С-3-Ног); 4,73(5. -СООСН -ОСО-); 5,73 8 (dd, Jvic 5,5 и 3,5 HL C-4-H); 5,378 (S, COO-CHj-OCO-). Пример 8. 4в-Ацетилгликольтио-азeтидий-2-он. pY V OCOCHs о о н ко граммов силикагеля при перемешивании, Череэ 1 ч силикагель отфильтровывают и полученный раствор, после выпаривания растворителя, дает 0,35 г названного соединения.

ПМР (CDCfj): 2,20&(S ) ; 3,03 S (dd, J gem 16HZ, Jvic транс 2,5HZ, С-3-Н); 3,505 (dd, J gem 16HL, Jvic ЦИС 4,5HL, C-3Hcc; 4,775(3, -CO-CH.J-OCO-) ; 5,32ndd,

NT OCOCHj

0,7 г ацетоксиметил-гликсалата (свежеприготовленного посредством озонолиза диацетоксиметилфумарата/ растворяют в 30 мл бензола и полученный раствор нагревают 30мин при действии обращенного вниз холодильника, с включенным прибором Дина-Старка. После охлаждения до 50-60°С добавляют 0,7 г 4Б-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-она, растворен ного в 10 мл бензола, и полученный раствор нагревают при действии обращенного вниз холодильника 2 ч. Названное соединение получают с почти количественными выходами. Это соединение возможно использовать как сырую по степени чистоты смесь для следующей ступени синтеза. Для целей: I-г Nr ococHj f-NNS 0 0 3 О Г СООСНгОСОСНз 0,6 г 40- винш1ТШ1-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-ацетидин-2-она, растворенного в 15 мл тетрагидрофурана, охлаждают до добавляют 0,115 мл пиридина и 0,104 мл хлористого тионила и смесь перемешивают 10 мин. Нерастворимый материал отфильтроньшают, раствор выпаривают в вакууме при комнатной температуре что приводит к получению соединения с высокими выходами. Пробу очищают по методу препаративной тонкослойной хроматографии для аналитических целей; сырую по степени чистоты смесь возможно использовать без очиJvic 4,5 e 2,5HZ, C-4-H); 6,405(ши рокая S, NH).

Пример 9. З-Винилтио-С 1 ,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он

ОСОСНз ОСОСНч

QTNv -хСООСНеОСОСНзанализа чистую пробу получают по методу препаративной тонкослойной хроматографии. ПМР (CDCr,): 2,07S(S, ЗСНзСО); 2,978 (dd, J gem 18HZ, Jvic транс 2HZ, С-З-Н/З); 3,40S(dd, J gem 18HZ, Jvic, ЦИС 4HZ, .С-З-Но); 4,70 ,Г (d, Jvic 6HL, ); 4,775 (S, CH,-C); 5,0-5,48 (m C-4-H и N-CH-COO); 5.,77S(S -COO-CH,-OCO) ; o( 6,12 S(t, Jvic 6HZ, C-C(H2). Пример 10. 4/3-Винилтил-(1,2-диацетоксиметил-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)- азетидин-2-он х ОСОСНз СООСНгОСОСНз стки для следующей ступени синтеза. ПМР (CDCfj): 2,145(3, ЗСНЗСО); 3,108 (dd, J gem 15,5HZ, Jvic транс 2HZ, С-З-Н/}); 3,55В (dd, J gem 15,5HZ, Jvic цис 5HZ, c-3-Hi)d); 4,77S (d, Jvic 6,5HZ, ); 4,83В (S, GAj-C,) 5,45,9S (m, C-4-H и -N CHCf-COO-); 5,88fi(S, -COO-CH2-OCO-); 6,13 (t, Jvic 6,5HZ, C-C/H/). Пример 11. 4у9-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранш1Иденметил)-ацетидин-2-он

Nx ii xOCOCHs

О

СООСНгОСОСНз

Раствор 0,430 г 4Д-винилтио-(1,2-диaцeтoкcимeтил)-1-( 1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-она в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл диоксана, содержащего 0,520 г трифенилфосфина и 0,08 мл пиридина, оставляют на ночь при перемешивании при 50°С. Полученный фосфоран очищаю посредством колоночной хроматографии на сипикагеле, используя для отмывки из адсорбента смесь 70:30 дихлормеjr Y

ОСОСНз

.Lx

YPhV °™ СООСНгОСОСНз

0,7 г 4 -Винилтио-(1,2-диацетоксметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 40 мл дихлорметана и после охлаждения до , добавляют 50 мл 10%-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Через несколько минут начинают барботировать струю озона в кислороде при до появления слабого синего окрашивания. Тогда реакцию прекращают и добавляют нег-г ОСОСНз.,/OCOCH3

О

СООСНгОСОСНз

тана с этилацетатом. Получено 0,400 г названного соединения.

ПНР (): 2,05S (S, 3 СНзСО); 4,70S (d, Jvic 6,5HL, CHj-C);

4,738 (S, CHj-C); 5,77 (S,-COO-CH--OCO); 5,90 (t,-Jvic 6,5 HZ, C-C/H /); 7,1-8,OS (ra, 3 C Ну) .

П ри ме p 12.4J5--Aцeтилтиo-l-(l-ацетоксиметилоксикарбонил-1-три-фенилфосфоранилденметил -азетидин-2-он.

f

Y ococHs

PPh СООСН ОСОСНз

сколько капель триметилфосфита. Органический раствор промьшают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия, что дает 0,550 г соединения.

ПНР (CDCl,): 2,10 и 2,15 & (две d, ); 4,72(5, -СО-СН -ОСО-); 5,64S(S, -СОО-СН ОСО); 7,1-8,0 (т, 3 CgHy).

Пример 13. (5Ю-Ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксиалата

r-f .

0

СООСН20СОСНз 0,7 г 4й-ацетилгликолилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил ) -азетидин-2-она растворяют в 30. мл сухого толуола и нагревают при температуре действия обращенного вниз холодильника 2 ч. Реакционную смесь, состоящую из названного соединения и оксида трифенилфосфина очищают по методу хрома тографии на короткой колонке и на силикагеле, с отмывкой из адсорбента смесью 97:3 дихлорметана с этилацетатом, что дает 0,250 г ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата. ПМР (CDCf,): 2,11 и 2,135 (две S, 2СНзСО); 3,49y(dd, J gem 16,5HL, Jvic транс 2HL, С-6-Н); 3,868 (dd, J gem 16,5 HL, Jvic цис 3,8 HL Сгб-НоО; 5,12 и 5,45S (два d, J gem 15,5HZ, C-CH2); 5,68(dd, Jvic 3,8 и 2 HL,. C-3-H); 5,875 (S, -COO-CHjOCO-). ИК (снег,): 1800 см- -лактам , 1750-1725 CM сложные эфиры .

Уф От. ОН):а,,25 нм.

М.С.: т/с 315, 04108 (мЪ вычис313.04127.

лено для С

Д

ОАс

ОАс

О Н

Названное соединение получают следуя той же самой процедуре, что в примере 9, с применением f)-нитробензилглиоксалата, свеже-приготовленного путем озонолиза П - нитробензил-фумарата.Выход количественный.

й Х:Гс-; Ю

о

COOCH2-/Oy OiCOOCH2Названное соединение получают согласно процедуре приведенной в примере 10. ПМР (CDCF,)(: 2,1 (S 6Н); 2,83,7 (т, 2Н); 4,7-4,9 (т, 4Н); 5,2- 30

;ОАс ОАс

О

COOCH2-4O -NO,

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре приме-: ра 11.

o PPhV-- о РРьз

СООСН2Н(О).,COOCH2-(OV-N02

Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 12.

r-7 Nr-OAc r-rV

° ,4oО

COOCH2-{O)-NOr,

1186086

Пример 14.4)-Винилтио-(1 ,2-ди- I ацетоксиметил)-1-(1-п-нитробензилоксикарбонил-1-оксиметил-азетидин-2-он.

ОАс

f-NxV ОАс

COOCH2- O -N02

IMP (CDC1,)S: 2, (S, 6H); 2,8-3,7 (m, 2H); 4,7-4,9 (m, 5H); 5., 1-5,6 (m, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,1 (m, Ш); 7,5-8,3 (m, 4H).

Пример 15.4 -Винилтио-(1 ,2-диацетоксиметил)-(1-П-нитробензилоксикарбонил-1-хлорметил-азетидин-2-он.

,уОАс

О

сосен

Пример 17. 4Д-Ацетилгликольтио-1 - (1 -fJ-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

50 Пример 18.(5К)-р-нитробен-зш1-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат

ОАс

-NO. 5,4 (т, 1Н); 5,4 (га, 2Н); 6,1-6,3 (т, 2Н); 7,5-8,4 (т, 4Н). : Пример 16. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметш1)-1-( l-tj-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

Названное соединение получают, следуя процедуре примера 13 .

ПМР (CDCfj): 3,75 (Ш, dd, J 2,3HL; 16,8HL, Н-6 (х:); 3,87 (1Н, dd, J 3,6HL, 16,8HL, Н-6,э); 5,14 (1Н, d, J 15,8, С-СНгО-); 5,50 (Ш, d, 15,8Hr, C-CHzO); 5,71 (1Н, dd, J 2,3HL, 3,6HZ, H-5).

/«/J, + (,2 CHCfj).

ОАс

-N

соосНгЧО -мОг 200 мг (5К)-1)-нитробензил-2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоксилата, полученного как описано в примере 1 растворяют в 12 мл раствора этилаце тата, в 8 мл 0,2 М раствора бикарбо ната натрия, добавляют 40CJ мг 100%-ного палладия на угле и полученную двухфазную систему встряхивают совместно с водородом 60 мин. После удаления катализатора фильтро ванием водную фазу подкисляют 20 мп 5%-ного водного раствора лимонной pN-7k о Н СООСНз 4 г сложного метилового эфира S-оксида пенциллановой кислоты растворяют в 15 мл толуола и нагревают при действии обращенного вниз холодильника с 15 МП пропаргилового спи та 8 ч. После выпаривания в вакууме остаток очищают посредством хромато графии на короткой колонке с силика гелем, применяя отмывку от адсорбен та смесью дихлорметана с зтилацетатом 1:1. Получают 2,8 г указанного соединения. Н СООСНз

3,0 г 4р-(1-оксиметил)-1-винилтио-1-(1-метоксикарбонш1-2-метил-2-пропенил)-эзетидин-2-он-5-оксида раствоИК (CHCf,): 1800 (Л-лактам), 1750 и 1720 см-.

УФ (Эт-ОН) 265 Сg11000) и 322 (е 7000) нм.

М.С.: ш/е 378 (М).

Т. пл. 122-123с.

Пример 19. (5К)-2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоновая кислота

ОАс

-N СООН

ряют в 100 мл дихлорметана и оставляют при комнатной температуре на несколько часов. После выпаривания кислоты и трехкратно экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, что дает 60 мг указанного соединения. ИК (CHCf,): 1790 актам) , -1735 и 1700 . УФ (Эт. ОН): 300 нм. Пример 20. -(1-Оксимет1ш)-ВИНШ1ТИО-1- (1-метоксикарбон11П-2 -метил-2-пропенш1)-азет1адин-2-он-8-оксидО / Н СООСНз „ ПМР (CDCr) : 1,96 (be, ЗН. C-CHj); 2,91 и 3,15 (dd 2Н, J -2HL, 5HL, 15HL, CO-CH -CH-S); 3,.78 (S, ЗН, СООСНз); 4,36 (bs, 2H-(nLfOH); 4,90-5,25 (ш ЭН, СН-СООСН,,С-С-СНа); 5,35,m, Ш, CH,-CH-S); 5,88 tS, 2Н, т f г -C-S). Пример 21. 4/9-(1-Оксиметш1)-винилтио-1 - (1-мето1сс1асарбон1ш-2-метил-1-пропеиил)-азетидин-2-он-8-окr-T s-i oHСООСНз

растворителя остаток состоит из чистого, указанного соединения. Выход количественный.

ПНР (CDCr,) : 2,08 (S, ЗН -%) 2,18 (S, ЗН, -CHj); 2,7-3,6 (m, J 2HL, 5HL, 16 Н L, CO-CH.-CH-S);

У

f

соосн,

1,8 г 4/3-(1-оксиметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-нропенил)-азетидин-2-он-5-оксида растворяют в 40 мл диметилформамида и охлаждают до -20 С, добавляют 0,7 мл пиридина и 3,0 мл трехбромистого фосфора и смесь перемешивают 15 мин. Добавляют этилацетат и органический слой встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната:, промывают водой, затем высушивают над сульфатом натрия, что дает после выпариваниярастворителя 1,6 г названного соединения.

п

.A

О СООСНз

1,4 г 4Д-(1-бpoммeтил)-винкштиo- 1 - ( 1 -метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и охлаждают до О С. Добавляют 0,8 г натриевой соли 1-метш1-5-тиолтетразола и перемешивают смесь 4 ч при комнатной температуре. После отфкльтровывания нерастворимых веществ смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток состоит из г указанного чистого соединения.

.

Г

О

СООСНз

СНз

1,8 г 4А-p-(1-мeтил-1-H-тeтpaзoл-5-ШI) -тиометилЗ-винилтио- 1 - (1 -метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 200 мл i

3,78 (S, ЗН, COOCHj); 4,35 (S, 2H, ); 5,32 (m, 1H, CH-S); 5,90 (bs, 2H, CH2).

Пример 22. 4уЗ-(1-Бромметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он

О

СООСНз

ПМР (CDCf,)i : 2,04 (S, ЗН,-С%) 2,24 (S, ЗН, -СН,); 3,24 (dd, J 2,8,5,16HL, 2Н, С-°-СНг-СН); 3,75 (S, ЗН, ОСН-з); 4,02 (S, 2Н, ); 5,24 (bs, 1Н, СН); 5,37 (dd, J 2,8HL,, 5HL, Ш, CH -CH-S); 5,60 (bs, 1, Н, СН).

П р и м е р 23. 4Д-(1-(-1-Метил- 1 - Н-тетразол - Ь - ил - тиоме тил) - винилтио - (1 - метоксикарбонил - 2 - метил - 1 - пропенил бонил - 2

метил - 2 - он -азетидин

N-N

СНз

СООСНз

IMP (CDCf,) ( : 2,00 (S, ЗН, C-CHj); 2,22 (S, ЗН, C-CHj; 2,70-3,80 (m, 2H, 2HL, 5HL, 15HL, СО-СНг)-СН-5); 3,72 (S, ЗН, СООСН,); 3,95 (S, ЗН, N-CH); 4,10 (S, 2H, CHg-S); 5,18 (bs, 1HS,); 5,36 (m,,1H,CH2-CH-S); 5,57 (bs, 1H, S -C C-H).

Пример 24. (l - Метил- 1 - H - тетразол - 5 - ил ) - тиометилацетилтио-t- метоксиоксалоил - - азетидин - 2 - он .

q

f

о

СООСНз

дихлорметана и охлаждают до -78с. Через раствор барботируют струю озонированного кислорода до появления синего окрашивания. Добавляют несколько капель P(OCHj), смеси дают подогреться до комнатной температуры и выпаривают, что дает 1,3 г указанного соединения. ПНР (CDCf,) 8 : 2,9-3,7 (m 2Н, CDCHjCHS); .3,85 (S, ЗН, СООСН.,); 3,98 N-N sAOi COOCHjСНз 1,2 г 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в смеси этилацетата с метанолом 1:1 и при энергичном перемешивании добавляют несколько граммов силикагеля. Через 1 ч отфильтровывают нерастворимые вещества и выпаривают раствор в ва„R;VS S н I 1,5 г 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-азетидин-2-он нагревают при действии обращенного вниз холодильника в среде 50 мл бензола с 1,2 г ацетоксиметил глиоксалата (свежеприготовленного озонолизом диацетокси метилфумарата). Реакция заканчивается через 3 ч. Сырой по степени чистоты маслообразный продукт, полученный после выпаривания растворителя, может быть использован для следующей ступени синтеза без доN-N ,СООСН20СОСНз Маслообразный продукт по примеру 26, представлякнций Сырой по степе ни чистоты 4-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил- 1-оксиметил) -аз етиДИН-2-ОН, растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и обрабатывают при 0°С эквимолекулярными количествами пиридина и хлористого тионила до исчезновения исходного мате(S, ЗН, N-CH,); 4,35 (S, 2Н, ); 5,75 (m, 1Н, CHECKS), П р и м е р 25. 4-(1-Метил-1-Н-тетразол-5-Ш1)-тиометил-тиоазетидин-2-онN--N оЯСГ н л„ кууме. Названное соединение, кристаллизованное из смеси метанола с этиловым эфиром, получают в количестве 0,6 г. Пример 26. 4(1-Метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он rr° s-XOV 1 нз СООСНгОСОСНз полнительной очистки. Пробу для получения спектроскопических данных очищают по методу тонкослойной хроматографии . ПМР (CDCf,) 8: 2,05 (S ЗН); 2,73,8 (m, 2Н); 3,95 (S, ЗН); 4,30 (S 2Н); 5,40 (S, 1Н); 5,50 (m, 1Н); 5,80 (S, 2Н). Пример 27. 4р-(1-Метил-1-Н-тетразрл-5-ил)-тиометш1ацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил) -азетидин-2-он ..0J Г. О Т СООСН ОСОСНз риала. После отфильтррвьтания нерастворимых веществ фильтрат немедленно используют для следующей ступени синтеза. Пример 28. (1-Метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио- 1-( 1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранш1иденметил)-азеТИДИН-2-ОНSN-N сГс1 - o YiH3COOCH20COCH3 к раствору, содержащему сырой по степени чистоты 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ш1)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он, добавляют 800 мг трифенилфосфина и 0,4 мл пири дина и полученную смесь нагревают при SN-r-N , V СООСН ОСОСНз 0,500 г 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацеток симетилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл толуола и нагрсвают при 2 ч. Указанное соединение оч1яцают от трифенилфосфина посредством хроматографии на короткой колонке с силикагелем. Для отмывки из адсорбента используют смесь дюслорметана с этилацетатом (8:2).. сз N--N , нз СООСН ОСОСНз 60-70С несколько часов. Фосфоран очищают на силикагеле, используя для отмывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом (1:1). Пример 29. (5К)-ацетоксиметил-2-Г(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилЗ-2-пенем-З-карбоксилатg СНз СООСН20СОСНз ПМР (CDC,) S : 2,15 (S, ЗН, COCHj); 3,30-4,03 (m, J 4Н 2HL, -C%-(6); 3,97 (S, 3H, -NCHj); 4,56 (d, J 14HL, 1H, HCH-S); 4,84 (d, J 14ZL, 1H, CHC-S); 5,65 (dd,J 4HL, 2HL, 1H, H5tx:); 5,88 (S, 2H, COOCHjO). Пример 30. (5К)-2-(1-метш1-1-Н-тетразол-5-ш1)-тиометш1-2-пенем-3-карбоновая кислота

.«ip

.

ссюснКО)-Ж)2

Указанное соединение получают, следуя процедуре, приведенной в примере 10. (5) П-нитробензол-2-(1-метш1-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-пенем-3--карбоксилат получают согласно процессу сходному с процёссом, описанным в предыдущих примерах

ИК(СНСГ): 1800 (Й-лактам) , 1750 и 1720 .

О

1}

S

н СООСНз

Раствор метш1пеиициллинат-5-окси,да (2,3 г) в 50 мл безводного тетраПМР (Cpcr) : 3,50 (два d, J 2,12 Гц, Ш, Н-6); 3,77 (два d, J 1,12 Гц, 1Н, Н-бос); 3,95 (S, ЗН, N-CH,); 4,55-4,85 (два d, J 14 Гц,

2Н, );

5,68 (два d, J 4,2 Гц, 1Н, H-5od); 9,60 (широкий S, 1Н, СООН).

Пример 31, Метил-6о -(1 -оксиэтш1)-пенициллинат-3-оксид

О П

НО. н

я

t-lfV

/8 р Р 3

СНз О

Н СООСНз

гидрофурана охлаждают до . Добавлянгг литийдиизопропилайид (свежеприготовленный из 5 мл диизопропиламина и 20 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане), растворенный в безводном тетрагидрофуране, и смесь оставляют при на 10 мин. Затем добавляют 5 мл ацетильдегида и перемешивают 15 мин. Затем реакцию быстро прекращают путем добавления насьпценного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают дважды водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадок вскоре очищают по методу колоночной хроматографии на силикагеле, применяя для отмьшки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом (1:1). Получено 1,5 г. Указанное соединение представляет смесь 2:3 эпимеров углерода.

S

Н СООСНз

к раствору 2,2 г метилпенициллатаната в 30 мл безводного тетрагидрофурана добавляют с незначительным избытком литийдиизопропиламид при -78°С в атмосфере азота. Добавляют по кап- лям избыточное количество ацедальдегида, смесь-перемешивают 5 цию быстро прекращают добавлением следов уксусной кислоты, выпивают

ОН

:е

,

Н СООСНз

1,2 г метил-6-(1-оксиэтил)-3-пенициллатината растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -78°С и обрабатывают одним эквивалентом бутиллития. К предыдущей смеси добавляют 1,2 эквивалента П-нитробензилоксикарбонилхлорида, после выдерживания реакционной смеси 30 мин, при -78С,реакционную смесь оставляют на 60 мин

OCOzPNB

..N-A

Wтт

И СООСНз

1

1,8 г метил-6-(1-п-нитробензчлоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланесущего гидроксил, основываясь на данных протонного магнитного резонанса, являясь новой Cj-Cg связью лишь вoi-положении, учитывая стереоспецифичность реакции при применяемых условиях.

ПМР (CDC:2j) : 1,27 (S, 3H,Oi-CHj) 1,40 (d, ЗН, J 5,7HL, СН -СНОН) основной изомер; 1,48 (d, ЗК, J 5,7HL, СН,-СНОН) меньший изомер; 1,70 (S, ); 3,4-3,8 (т, Ш, Н-6); 3,80 (S, ЗН, СООСН,); 4,1-4,7 (т, 1Н, СНОН); 4,50 (S, 1Н, Н-3); 4,98 (d, J 1,9HL, 1Н, Н-5) меньший изомер; 5,05 (d, J 1,9HL, Ш, Н-5) основной изомер.

Пример 32. Метил-6-(1-оксиэтил)-3-пеницилланат

ОН

v

-NО

Н СООСНз

в воду и экстрагируют метиленхлори- дом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 0,8 г указанного

соединения.,

/

Пример 33. Метил-6-(1- 1-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланат

OCOaPNB

1

.-y

Н СООСНз

при комнатной температуре, выпивают в воду и экстрагируют метш|енхлоридом.

После высушивания над сульфатом натрия и выпаривания получено 1.4 г указанного соединения.

Пример 34. Метип-6-(1-1Т-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницшшанат-8-оксид

OC02PNB

.

СООСНз

ната растворяют в 50 мл метиленхлорида и обрабатывают при 1,5экви23 1 валентами м-хлорбензойной кислоты, Органическую фазу встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 1,4 г сульфоксида.

18608624

Пример 35, 4-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-( 1-Г|-нитробензилоксикарбонилоксиэтил ) - 1 - 1 - метоксикарбонил - 2 - метил с - 2 - пропенил) - азетидин 2 - он - - Ъксид:OCOaPNB 9

s«

Н СООСНз

Раствор 2,0 г метил-6-(1-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланат-З-оксида и 2,4 бутиндиол диацетата в 50 мл толуола нагревают при действии обращенного вниз холодильника 24 ч. Отделенное соединение затем очищают по методу колоночной хроматографии, применяя для отocOaPNB о

S

ОСОСНз

IJ

-NY JV OCOCHSО

СООСНз

занное соединение получают с количественным выходом после выпаривания растворителя.

Пример 37. 4 -Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(l-rt-нитробензилоксикарбонш1оксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксид

OC02PNB

Ттр осюснз

/- Чхососнз СООСНз

Раствор 1,1 г 4 3-винилтио-(1,2-диaцeтoкcимeтил)-3-(1-n-нитpoбeнзoлoкcикapбoнилoкcиэтил) -1-(метоксикарбонш1-2-метил-1-пропенил)-азетидин- 2-он- S-оксида в 100 мл дих-порметана охлаждают до -78 С и барботируют озон в кислороде до появления синего окрашивания. Раствор встряхивают с водным раствором пироOCOjPNBIО

i

Np- ОСОСНз

i OCOCHa,

0 СООСНз

сернистокислого натрия () и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания получают 0,5 г указанного соединения.

Пример 38, 4/ -Винилтио-(1,2-диацетоксиметил .)-3-(1-Л-нитробензилоксикарбонилоксиэ тил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-онOC02PNB Nj OCOCH3 -Ъ1х оЧ хОСОСН СООСНз Раствор 0,8 г 4/ -винилтио-( 1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензолоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксаноил-азетидин-2-она в 15 мл безводного диметилформамида охлаждают до -20 С и добавляют 0,6 мл трехбромистого фосфора. Через 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и OCOjPNB -хХ ОСОСНз о -ж о1Ц ососнз СООСНз 1,2 г 4 5-винилтио- ( 1,2-диацетокси метил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азети дин-2-она растворяют в метаноле и к раствору добавляют 2 г силикагеля. Через 60 мин нерастворимые вещества отфильтровывают и органическую фазу выпаривают.-Хроматография на корот-. OCOaPNB хЧ-хЗ -х- ососнз v OCOCHs 0,6 г 4Л-винилтио-(1,2-диацетокси метил)-3-(1-Г)-нитробензш1оксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл бензола, добавляют 0,6 г ацетокси метилфумарата (свежеприготовленного озонолизом ацетоксиметилфу марата) и нагревают при действии обращенного вниз холодильника. Реакция заканчивается через 2 ч. Продукт кон OCOjPNB ХОСОСНз Q f-NxiS 0 ОСОСНз СООСНз промывают дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическая аза, высушенная над сульфатом натрия и выпаренная, дает 0,4 г восстановленного соединения. Пример 39. 4Л-Винилтио-(1,2-диaдeтoкcимeтил)-3-C1-n-нитpoбeнзилoкcикapбoнилoкcиэтил)-aзeтидин-2-oн OC02PNB n/-N Ч ОСОСНз н кой колонке дает 0,4 г указанного соединения. Пример 40. 4уЗ-Винилтио-(1,2-диaцeтoкcимeтил)-3-( 1-П-нитробензилоксикарбонилоксизтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азе1тидин-2-онОСОзРМВ -.;;тГ-ососнз -isO - ococнз СООСН2ОСОСНз денсации возможно использовать для следующей ступени синтеза без дополнительной очистки. Пример 41. 4 -Винилтио-(1,2-диaцeтoкcимeтшl)-3-(1-n-нитpoбeнзилoкcикapбoншloкcиэтшl)-1-(1-aцeтoкcиметилоксикарбонш1-1-хлорметил)-азеТИДИН-2-ОН

OCOePNB

Л:гонГ ° °™

Ч ОСОСНз СООСН ОСОСНз

OC02PNB

0,5 г 4Д-винилтио-(1,2-диацетЬксиметил)-3-(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилокси.карбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она 0,45 г 4/5-винилтио-(1,2-диaцeтoкcимeтил)-3-( l-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметш1)-азетидин-2-она растворяют в 50 мл дИхлорметана и охлаждают до -20°С; добавляют 30 мл раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане; затем несколько минут барбатируют озоном в кислороде до появления слабого синего окрашивания.

ОСОгРМВ

1О

1

- S-f Np OCOCHs

.|ДА хОСОШз .СООСНч

1,5 г винилтио-(1,2-диацетоксиметил) -3-( 1-Ц-нитробензш1оксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонш1-2OCO PNB S

|Г ОСОСНз Л х ОСОСНз

О

СООСНз

-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 10 мл безводного диметилформамида и охлаждают до , Прекращают реакцию и добавляют несколько капель триметилфосфита. Органическую фазу промьшают насьш енным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия. Получают 0,260 г указанного соединения. Пример 44. 4Д-ВИНИЛТИО-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-ондобавляют 0,8 мл трехбромистого фосфора, перемешивают смесь 10 мин,разбавляют этилацетатом и промывают дважды насьщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выOC02PNB-г.-ц- ОСОСНз Q-J-NY OCOCHs СООСНз 1,4 г 4 винилтио-(1 ,2-диацетокси метил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она в 120 ьш дихлорметана охлаждают до -78°С и барботируют озон в кислороде до появления синего окрашивания. Раствор встряхивают с водным раствором OC02PNB /Ц-1 ОСОСНз СООСНз 0,800 г 4Й-ацетилгликольтио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалил-азетидин-2-она рас воряют в 50 мл метанола и добавляют несколько граммов силикагеля. Смесь оставляют при комнатной температуре на 60 мин, нерастворимые вещества от оеогрнв V ococHs 00,5 г 4Д-ацетилгликольтио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-;2-она и 0,5 г ацетоксиметилфумарата в 30 мл бензол нагревают при действии обращенного вниз холодильника до окончания реакции (2 ч). Полученное соединение воз OCOzPNB |Г ОСОСНз СООСНгОСОСНз аривают, что дает 1 ,1. г указанного оединения. Пример 45. 4 -Ацетилгликольио-3-(1-п-нитробензилоксикарбонилксиэтил)-1-метоксиоксанил-азетидинOC02PNBЛ Y OCOCHaСООСНз пиросернистокислого натрия () 1И высушивают над сульфатом натрия. Выпаривание приводит к 0,8 г названного в заголовке соединения. Пример 46. 4 Ацетш1Гликольтио-3-(1-ц-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он ОС02РТ В 1ч Г ОСОСН 3 -NV. о н фильтровывают. Фильтрат после упаривания дает 0,300 г указанного соединения. Пример 47. 4/3-Ацетилгликольтио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонил- оксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он OC02PNB 01 1Г ОСОСНз V-N СООСНгОСОСНз можно использовать для следующей ступени синтеза без дополнительной очистки. Пример 48. 4у9-Ацетилгликольтио-3-(1-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил- 1 хлорметил) -азетидин-2-он OC02PNB VrciV « ocH3 о СООСНгОСОСНз

0,35 г Д--ацетилгликольтио-3-( 1-ti- f -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилкарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана при добавляют 1,1 эквивалента пиридина и 1,1 эквивалента хлористого тионила и перемешивают смесь 10 мин. Осадок отфильтровывают, фильтрат после выпаривания дает указанное соедиОСОгРКВЛ- Y OCOCH3

о

COOCHjOCOCHj

0,400 г.4Я-ацетилгликольтио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-она растворяют в 20 мл смеси тетрагидрофурана с диоксаном 1:1, добавляют 2 эквивалента трифенилфорсфина и 1,1 эквивалента пиридина и перемешивают смесь всю ночь при 50 С. Указанное

нение с количественным выходом. Сырой по степени чистоты продукт можно применять для следующей ступени синтеза.

П р и м е р 49. 4у3-ацетилгликольтио-3-(1-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил- 1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он

OC02PNB

.

ОСОСНз

NСООСН ОСОСНз

соединение очищают по методу колоночной хроматографии применяя для отмывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом 70:30. Получают 0,280 г фосфорана.

Пример 50. (5К)-Ацетоксиметш1-6- (1 -(1-ниробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат

OC02PNB

, V OCOCHj

СООСН ОСОСНз

0,210 г 4|3-ацетилгликольтио-3-( 1-. 35 -Г1-нитробензилоксикарбонилоксиэтш1)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 7 мл толуола и раствор нагревают при действии 40 обратного холодильника 2 ч. Очищают по методу колоночной хроматографии,

OC02PNB .S.

ОСОСНз оCOOCH OCOCHg

ocoaP iB

.S-V

ОСОСНз

-т

о СООСН20СОСНЗ.

применяя для отмывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом 95:5, что приводит к 0,050 г указанного соединения.

Пример 51. (5К)-Ацетоксиметил-6-(1-оксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-пекем-З-карбоксилат

ОН

0,60 г 5К-ацетоксиметил-6-(1-г -нитробензш1Оксикарбонилоксиэтил)-2-ацетоксиметил-2 пенем-3-карбоксилата выливают в смесь воды с этанолом и вторичным кислым фосфорнокислым калием () и подвергают гидргенолизу с 10%-ным палладием на угле. Быстрая очистка по методу колоночной хроматографии на силикагеле дала 0,015 г указанного соединения.

Действуя, как описано в предшествующих примерах, но с применением 5-метил-2-тиол-1,3,4-тиадиазола; 5-ТИОЛ-1,2,3-триазола или же тиолпиразина взамен 1-метил-5-тиолтетразола, получают (5К)-2-{(5-метил-1 , 3 ,4 -тиадиазол-2 -ил)-тиометилТ-2-пенем-3-карбоновую кислоту; (5R)-2-(1 ,2 ,3-триазол-5-ил)-тйометил| -2-пенем-З-карбоновую кислоту; (5К)-2-(l,2 ,3 -триазол-5-ил)-тиометш1-2-пенем-З-карбоновую кислоту; (5R),-2-(пиразинил)-тиометил-2-пёнем-3-карбоновую кислоту; (5К)-6-(1 -оксиэтш1)-2-Г(5 -метил-1,3.А-тиади азол-2 -ил)-тиометил -2-пенем-3-карбоновую кислоту; (5R)-7-(1-оксиэтш1 2-(1,2,3 -триазол-5-ил)-тиометил -2-пенем-З-карбоновую кислоту; (5R)-6-(1 -оксиэтил)-2-(пиразинш1)-тиометил-2-пенем-З-карбоновую кислоту. Действуя, как описано ранее,но восстанавливая метил-6-(1-оксиэтиле бсо-метоксипенициллановая кислота С 3,200 мг сложного метилового эфир боб-метоксипенициллановой кислоты, приготовленного в соответствии с методикой, описанной Giddings и др. Tetrahedron Letters 11,995 (1978) растворяют в 20 мл дихлорметана и по порциям обрабатывают 570 мг м-хло бензойной кислоты при комнатной тем пературе. Органическую фазу промываОСНзО 0. Н СООСНз 550 мг сложного метилового эфира S-оксида боб-метоксипенициллановой кислоты растворяют в 25,0 мл толуола добавляют 1,2 г бутиндиолдиацетатаи п лучившийся раствор в течение 1 О ч нагр вают в сосуде с обратным холодильником Реакционную смесь очищают при помощи хроматографии в силикагельной -3-пенициллинат, следуя широко известной процедуре, получают соответствующие 6-этил-производные. ПМР (CDCf,): 1,35 (g, J 6,5 Гц, ЗН, QH,CH); 2,12 (С, 6Н, СОСН,, COOlp; 2,87 (S с, Ш, ОН); 3,75 (g.g., J ,-, и ., ., -iij/, -,-- о-о- 1,5; 6,0 Гц, 1Н, Н:н6); 4,21 (м , Ш, СН ОН) ; 5,10, 5,42 (g.,g., J 16,0 Гц, 2Н, СНгОСО); 5,65 (g. , J 6,0 Гц, 1Н, Н-5); 5,84 (с., 2Н, COOCHoO). Пример 52. а) Сложный мети-овый эфир S-оксид бос-метоксипенициллановой кислоты. Сложный этиловый эфир V о сооснз ют насыщенным раствором бикарбоната натрия (NaHCOj) и выпаривают. Упомянутое в заглавии соединение кристаллизуют из простого этилового эфира. Получают 600 мг продукта. б)ЗЛ-метокси-4у -винш1Тио- и i2-диацетоксиметил -1 - метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил -азетидин-2-он-S-оксид. СНзО1 .ГТ ососнз J-IK.x ОСОСНз Н ООСНз колонке с элюированием 10%-ным этилацетатдихлорметаном. Получают 450 мг соединения , упомянутого в заглавии. в)3«--Метокси-4 винилтил-1 1,2-диацетоксиметил -1- 1-метоксикарбонил-2-метш1-1-пропенил -азетилин-2-OH-S-ОКСИД.

Н СООСНз

СНзО J

. ГТ ТТГ ососнз

Q/HNv lt.OCOCH3 СООСНз 400 мг Зо(,-метокси-4/ -винилтио- l ,2-диацетоксиметил -1- метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил -азетизин-2-он-5-оксида растворяют в 10 мл .дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре с несколькими каплями триэтиламина в течение 2 ч. Вы.паривание растворителя дает в чистом виде вещество.

г) 3|/-Метокси-4/ -винилтио- 1,2-диацетоксиметил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-8-оксид

СООСНз

CHjQ

ОСОСНз ОСОСНз

СООСНз

2 г Звг-метокси-4/}-винилтио- 1,2-диацетоксиметил -1 - 1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил -азетидин-2-oH-S-оксида растворяют в 200 мл дихлорметана и охлаждают до -70 С. Озон в кислороде пропускают через раствор до тех пор, пока не появит-

О СНзОI

р-ОСОСНз

Vx-ососнз

СООСНз

800 мг ЗоС-метокси-4й-винилтио- l,2-диацетоксиметил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-3-оксида растворяют в 30 мл безводного диметилформамида и охлаждают до -20°С. 0,5 мл бромистого фосфора (РИг) добавляют и перемешивают смесь в те.чение 10 мин. реакционную смесь пеСНзО.

ь

,

0 - ОСОСНз

СООСНа

Сырой остаток, полученньт в предьщущем примере, растворяют в 100 мл метанола и при перемепшвании добавляют 3 г силикагеля. Смесь перемешивают в течение 2 ч; после отфильтрования двуокиси кремния (SiO) остаток очищают при помощи хроматографии в силикагельной колонке с элюированием 20%-ным зтилацетатдихлорметаном, получают 400 мг соединения, упомянутого в заглавии.

ся голубой цвет. Добавляют несколько капель триметилфосфита. Выпаривание растворителя дает вещество, упоминаемое в заглавии,

д) Зо -Метокси-4Д-винилтио- 1,2-диацетоксиметил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он

СНзО

ОСОСНз

Ч ососнз

СООСНз

реливают в этилацетат и несколько раз промывают водой,после сушки над сульфатом натрия остаток состоит в основном из соединения,упомянутого в заглавии,и его используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

е) Зрб-Метокси- й-винилтио-р ,2-диацетоксиметил -.азетин-2-он:

СНзО

у-

Чх ОСОСНз

ЭПР (CnCZ,) : 2,08-2,11 (два S, 6Н, ОСОСН,,); 3,55 (S, ЗН, OCHj;

JL 4,68 (d,J 6,5 Гц, 2Н,Н СН);

4,81./bs, ЗН , Ь-4); 4,86 (d, J 2,0 Гц, 1Н, Н-3);

6,04 (t, J 6,5 Гц, 1Н, ) 6,50 (bs, 1Н, NH).

ж) Зсб-Метокси-4й-винш1тио- , 2диацетоксиметил -1- fl -ацетоксикарбонил-1-гидроксиметил -азетидин-2-он. ОСОСНз О I Н 250 мг Зо(-метокси-4/3-винилтио- 1,2-диацетоксиметил -азетидин-2-он растворяют в 20 мл бензола и кагревают в сосуде с обратным холодиль ником в течение 3 ч с 300 мг ацетоксиметилглио ссилата (свежеприготовленного озонированием диацетоксиметил фумарата). Сырую смесь очищают при помощи хроматографии в силикагель™ч

Ч-ч

. . „ ОСОСНз

-

СООСНхОСОСНз 150 мг 3«й-метокси-4 -винилтио- 1,2--диацетоксиметш1 -ацетокси метилоксикарбонил-1-гидроксиметил -азетидин-2-он растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до -20 С; добавляют стехиометри ческие количества пиридина и тионилхлорида и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют от нерастворимых веществ на цеолите и выпа ривают при комнатной температуре, что дает остаток, который используют на следующей стадии без дальнейщей очистки. и) Зо6-Метокси-4/ -винилтио- 1,2.-диaцeтoкcимeтил -1- 1-ацетоксиметш1 юксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиди ецеметил -азетидин-2-он. ценеметил --азетидин-2-он.

СНзО, SСНзО

V-T ;jY ococH3 V-f

Ч/ОСОСНзQj- Nvs pp k OCOCrt

СООСН20СОСНзСООСН20СОСНз

230 мг 3(| -метокси-4 -винилтио- l , 2-диацетоксиметил -1- l-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенипфосфоранилиденеметил -азетидин-2-он растворяют в 50 мл дихлорметана и пос- 55 ле охлаждения до - 20 С добавляют О , 5 мл трифторуксусног кислоты. 11

сНзЯ

: ОСОСНз ОСОСНз

COOCHjOCOCHs

Озон в кислорчэде барботируют через I раствор -до появления голубого цвета. Добавляют несколько капель триметилфосфита, -реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и несколько раз промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия (NaHCGj). После сушки .над сульфатом натрия () и вы6СНзО ОСОСНз ОСОСНз СООСНгОСОСНз ной колонке с элюированием 40%-ным этилацетатхлорметаном, что дает 150мг чистого соединения в виде смеси циастереоизомеров. з) Зс6-Метокси-4 -винш:тио- 1,2-диацетоксиметил -1- f 1 -ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил -азетидин-2-онСырой остаток, полученный в предыдущем примере, состоящий почти из чистого ЗФ-метокси-Д -винилтио-} ,2-диацетоксиметил -1- lj-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил -азетидин-2-он растворяют в 10 мл толуола, добавляют 200 мг трифенилфосфина и получившийся раствор нагревают с азотом в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Фосфоран очищают при помощи хроматографической обработки в малой силикагельной колонке с злюированием 40%-ным ацетатдихлорметаном, что дадает 180 мг соединения, упомянутого в заглавии. к) Зо -Метокси-4 ацетилгликолилтио-1- 1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил -азеТИДИН-2-ОН. 39 паривания растворителя остаток (180 мг) состоит из чистого соединения, упомянутого в заголовке.

СНзОS

V-f Y OCOCH3

рр2з

О

СООСН20СОСНз

180 мг 3(у метокси-4/ -ацетилгликолилтио-1- 1-ацетоксиметилкарбонил-1-трифенилфосфоранилидиденеметил -азетидин-2-он растворяют в 20 мл толуола и нагревают с азотом в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Упомянутое соединение очищают при помощи хроматографии в силикагельной колонке с элюированием 5%-ным этилацетатдихлорметаном. Получают 50 мг.

ЭПР ( 8 : 2,11 (S, 6Н, ОСОСН,); 3,56 (S ЗН, ОСИ,); 4,94 (d, J 1,7 Гц, 1Н, Н-4); 5,26 (центр dd, 2Н, ); 5,55 (d, J 1,7 Гц, 1Н, Н-3); 5,86 (S, 2Н, СООСНуОСОСН,),

ИК (СН Cfj) 1795 (З-лактам), 17451720 (сложные эфиры).

S

ОСОСНз

-к

СООСН2СОСНз 260 мг (5К)-ацетонил-6и-метокси-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата растворяют в 25 мл тетрагидрофурана,полученный раствор разбавляют 5 мл воды и охлаждают до . Добавляют 7,9 мл 0,1 н. водного раствора NaOH и смесь оставляют на 10 мин при . Раствор дважды промывают метиленхлоридом, воду наливают при перемешивании с метиленхлоридом и добавляют 4 мл 20%-ного водного раствора лимонной кислоты. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом, комбинированную органическую OC02PNB О ..-N-7. н СООСНз Раствор 2,6 г мeтил-6-(1-(7-нитpoбeн . зилоксикарбонилоксиэтил) -3-пеницилли нат-З-оксида и 8 мл пропаргилового

СНчО

YY

/-N k сООСНзОСОСНз

о

Пример 53. (5К)-Ацетонил-6о1: -метокси-2-ацетоксиметил-2-пенем73-карбоксилат

юсосн.

-N

СООСНзСОСНз

Действуя также, как показано в примере 52ж, з, и, кил, но используя ацетонилглиоксилат вместо ацетооксиметилглиоксилата в примере 52ж получают упомянутое соединение.

ИК 1800, 1745, 1710 (СНСР,).

Пример 54. (5R)-6(i6-MeTOKCH2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоноваяiкислота.

3

ОСОСНз

-Ъ1

соон 118608640 л) С5К)-Ацетоксиметил-6ог.-метокси-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат. фазу сушат над и выпаривают с получением 80 мг соединения. ИК 1795, 1740, 1700 (СНС,). ПМР (CDCfj): 2,16 (с, ЗН, OCOCKJ; 3,61 (с, ЗН, ОСНз); 5,03 (d, J 1,4 Гц, 1Н, Н-5); 5,32 (дв.д. 2Н, СНгОСО); 5,62 (д., J 1,4 Гц, Ш, Н-6). ; П р и м е р 55. а) 4(1-Гидрокси етил)-винилтио-Зо(.-( l-h-нитробензилоксикарбонилоксиметил)-1-(1-метокси4сарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-5-оксид. OCOxPNB О . Н СООСНя спирта в 20 мл толуола нагревают в сосуде с обратньм холодильником под азотом в течение 40 ч. После выпаривания растворителя сепарированное соединение очищают при помощи хроматографически в силикагельной колонке с элюированием смесью дихлорметан-этилацетат (9:1) с получением 2,0 г соеди-5

gco2PNB

и

„Е

Н СООСНз

2,0 г 4д-(1-гидроксиметил)-винилтио-Зй,-(1-И -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2:-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-8-оксида растворяют в 50 мл дихлорметана,оставляют при комнатной температуре на 12 ч с небольшим количествой

OC02PNB

; «

СООСНз

2,0 г соединения, приготовленного по п. б, растворяют в 50 мл диметилформамида. После охлаждения при -20°С добавляют 0,7 мл пиридина и 3,2 мл РВг, реакционную смесь остав ляют на 15 мин с перемешиванием. Добавляют зтилацетат и органическую .фазу взбалтывают с насыщенным раствором NaHCOj, промывают водой и в конOC02PNB

СГ СООСНз

1,8 г соединения, приготовленного по п. в, растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают при ОС, добавляют 1,1 г натриевой соли 5-метил-1,3,4-тиадизол-2-тиола и смесь 55 оставляют на 4 ч с перемешиванием. После отфильтровывания нерастворимой фракциираствор разбавляют этилаценения, указанного в заголовке.

б) (1 -Гидроксиметил) -винилтио-Зоб-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-8-оксида

OCOoPNB IО

Л

СООСНз

.капель триэтиламина. После выпаривания растворителя получают количественный выход чистого соединения, в) (1-бромметил)-винилтио-Зл-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он.

OCOOPNB

СООСНз

це сушат над . После выпаривания растворителя получают 1,7 г чистого соединения.

г) f 1 -(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил |-винилтио-3 -(1-П-ннтробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2- метш1-1 -пропенил ) -азетидин-2-он.

f

п Г ЛQ -Ns|A

СООСНз

татом, промывают водой, сушат над и вьтаривают, получая 2 г соединения. д) 4yi-Cl-(5-MeTHJi-1,3,4-тиадиазол-2-ил)т - тиоацетилтио - Зсс- 1 -{ -rt

-нитробензилокиЬкарбонилоксиэтил -1 - метокси - оксалоил - азетидин-2 - он . , OCO,PNB A -N-xjA S СООСНз 2 г соединения, приготовленного по п, г, растворяют в 250 мл дихлорметана и охлаждают при -78 С. Поток озонированного кислорода барботируют через раствор до появления голубого цвета. Добавляют несколько капель ОСОгРМВ S N-N 1 Iи ,Nx..o О I СООСНч

1,5 г соединения, приготовленного по п. ж, растворяют в смеси метанолэтилацетат (1:1). Добавляют несколько граммов силикагеля, смесь оставляют при комнатной температуре при ин- 25 тенсивном перемешивании. После отфильтровывания силикагеля филтьтрат выпаривают с получением масла, котоOC02PNB

,- о

О н 0,9 г соединения, приготовленного по п. е, растворяют в 40 мл бензола добавляют 0,6 г ацетонилглиоксилата образованный раствор подогревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. После выпаривания растворителя сырое масло используют на еле OC02PNB J-1М -г-г ;х ,S СИ. СООСН2СОСНз Сырое масло, полученное по п, ж, растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждают при О С. Добавляют эквимолярное количество пиридинтионилхлорида до исчезновения исходного вещества. После отфиль ровывания нерастворимого материала 1

рое хроматографируют на силикагеле со .смесью дихлорметана-этилацетат (8:2), что дает 0,9 г чистого соединения, ж) 4/3- 1 - (5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил -тиоацетилтио-Зо6-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-азетонилоксикарбонил-1-оксиметш1)-азетидин-2-ОН.

OC02PNB

N-N

A.S.

,

о

О

СООСН СОСНз 6 °C° P BN-N -ЧГ Г-ЗДдЛ СООСНз Р(РСН)з , смесь подогревают до комнатной температуры и выпаривают, что дает 1,5 г соединения, е) Г1-(5-Метил-1 ,3,4-тиадиазол-2ил)3-тиоацетилтио-Зо -(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он, WPNB ., дующей стадии без дальнейшей очистки. з) 1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиоацетилтио-ЗЛ-(1-П-нитробен зилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-хлорметил)-ацеТИДИН-2-ОН. OC02PNB.4-N СООСН2СОСНз фильтрат сразу же используют для следующей стадии. и) 1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиоацетилтио-Зы-(1-)-нитро6ензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил)-азетидин-2-он.

ocOePNB

-N x

,

СООСН СОСНз

Сырой продукт, приготовленный по п. 3, растворили в 20 мл тетрагйдро- ю фурана, добавили 700 мг трифенилфосфина и 0,35 мл пиридина, образовавшийся раствор нагревали в азоте при 70 С в течение нескольких часов. Фосфоран очистили элюированием на силикагеле j

OCO,PNB

..gJ«

л о S 3 - уРРЬзо

СООСН СОШз

0,6 г соединения, приготовленного по п. и, растворяют в 50 мл толуола и подогревают в сосуде с обратным холодильником под азотом в течение 3 ч. Соединение очищают при помощи хроматографии в малой силикагельной колонке с элюированием смесью дихлор

OC02PNB

N--N

s4A,

CH

-TSI

0

СООСН СОСНз

0,450 г соединения, приготовленного в примере 55, растворяют в 25 мл ацетонитрила, содержащего несколько капель этанола, и гидрогенируют на 10% Pd на углерода (400 мг). Катализатор удаляют фильтрацией и фильт.рат хроматографируют на силикагеле с элюированием -смесью дихлорметан:

N-N

11

-N СООСН2СОСНз

Раствор 0,200 г соединения, приготовленного в примере 56, в ацетонитриле (30 мл), содержащем несколько капель воды, охлаждают при ОС, добавляют в азоте 5 мл 0,1 н.раство- 5 ра NaOH и раствор оставляют при перемешивании на 10 мин. Щелочную смесь дважды экстрагируют с метиленхлоридом.

OC02PNB

Nv О РРЬз

о

СООСН СОСНз

смесью дихлорметан;этилацетат (1:1), Получили 0,6 г соединения.

к) (5Е)-Ацетонил-2- 1(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилJ-6 Л- (1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат.

OCOzPNB

1

V-T

СООСНгСОСНз

метангэтилацетат (8:2). Получают 0,25 г соединения.

ИК: 1795, 1750, 1720.

Пример 56. (5К)-Ацетонил-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -6 е (1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат.

,

СООСН СОСНз

:этилацетат (7:3), что дает 0,18 г

упомянутого в заглавии соединения.

ИК: 3605, 1795, 1745, 1720 смЧ

Пример 57. (5R)2 f(5-Meтил-1,3 ,4-тиадиазол-2-ил)-тиометилЗ-6й-(1-гидроксиметил)-2-пенем-3-карбоновая кислота.

N-N

соон

окисляют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и снова дважды экстрагируют с м«гтиленхлоридом. Собранные органические фазы сушат над и выпаривают, что дает 0,110 соединения.

ИК: 3500; 1795, 1665 см.

ПНР (r.jO): 1,30 (д J 6,5 Гц, 471186 ЗН, СН2СН)ГЗ,80 (с, ,); 3,92 (дв.д. J 1,5 6,0 Гц, 1Н, Д-6); 4,25 (м, 1Н, CHCHj); 4,54, 4,86 (два д. J 15 Гц, 2Н, ); 5,62 (д. J 1,5 Гц, 1Н, Н-5).

ОСОг, . S

О

СООСНз

Начиная с 2,5 г соединения, приготовленного в примере 55 в, и действуя,5 также, как в примере 55 г, но используя натриевую соль 1,2,3-триазол-5-тиола, получают 2,2 г соединения. ,, ..AI СООСНз

Начиная с 1,6 г соединения, приготовленного по п, а, и действуя также, как и в примере 55 д, цолучают 1,1 г соединения.30 OC02FNB Ж S СООСНз

Начиная с 1,1 г соединения, приготовленного по п. б, и действуя также, как в примере 55 е, получают 0,6 г соединения.

ОСОгРМВN

J- о 7 OHН Начиная с 0,6 г соединения,приго-5 товленного по п. в, и действуятакже, как и в примере 55 ж, получают0,7 г соединения.

OC02PNB

д СООСНз

б) 4Д1-(1,2,3-Триазол-5-ил -тиоацетилтио-3(|(-( 1 -t -нитpoбeнзилoкcикарбонилоксиэтил)-1-метокси-оксалоил-азетидин-2-он.

в) (1,2,3-Триазол-5-илТ}-тиоацетил THo-3ot- (1 -Г -нитробензш1оксикарбонилоксиэтил) - азетидин - 2 он.

г) (1,2,3-Триазол-5-ил)-тиоацетилтио-ЗЛ-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонш1-1-оксиметил)-азетидин-2-он.

OCOzPNB

.IM

tl

xN

СООСН СОСНз 086 Пример 58. а) (1,2,3-Триазол-5-ш1)-тиометил -винилтио-3tt- (1 -fT-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он. OC02PNB .o О Т иуU СООСНз OCOjPNB rr oJ-Nx 0 °H/i д) 4/) D-(1,2,3-Триазол-5-ил)-тиоацетилтио-Зо;-(1-ц-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он. OC02PNB , х,. о ПГон о СООСНгСОСНз Начиная с 0,7 г соединения, при г, и действуя так товленного по п. же, как описано в примере 55 з, по чают сырое хлорпроизводное. Продук используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. OCO PNBN схА xN ,Ц I СООСНхСОСНз

Начиная с сырого хлорпроизводного, полученного по п. д, и действуя так 25 же, как показано в примере 55 и, получают 0,55 г соединения.

OC02PNB

х

-U. о

./-NV

РРЬз

О

н

СООСН2СОСНз Начиная с 45 г соединения, приготовленного по п. е, и действуя также, как описано в примере 55 к, полу чают 0,180 г соединения. ИК: 1795, 1750, 1720 см OC02PNB j h COOCHjCOCHs Начиная с 0,380 г соединения, при готовленного в примере 58, и действуя по примеру 56, получили 0,12 г соединения.

g--у

н

-тч

СООСН2СОСНЗ

ж) (5R) -Ацетонил-2- {(1,2,3-триазол-ил ) -тиометил -6 о(- (1 - )-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-З-карбоксилат

OC02PNB

...Г

-Г II Ь--Ц4

Н

СООСН2СОСНз

ОН

/i.

,Nо

COOH ОС02РТ В г Л. СООСНеСОСНз Ар- 1 -(1,2,3-Триазол-5-ил)2 -тиотилтио-Зо1-(1-П-нитробензилоксикарилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарилоксиэтил-1-трифенилфосфоранилиеметил)-азетидин-2-он. OC02PNB rf -N О РРЬз СООСНгСОСНз Пример 59. (5К)-Ацетонш1-2(1,2,3-триазол-5-ил)тиометип1-6о (1-гидроксиэтил)-2-пенем-З-карбоклат. ОН СООСН СОСНз ИК: 3610, 1795, 1750, 1720 . Пример 60. (5R)-2-(1,2,3риазол-5-ил)-тометил -6ой-(1-гидрокэтил )-2-пенем-3-карбоновая кислота.

Начиная с 0,25 г соединения, приготовленного в примере 59, и действуя также, как показано в примере 57, получают 0,135 г соединения. ИК: 3490, 1795, 16660 см ПНР (ДгО): 1,29 (д, J 6,5 Гц, ЗН, CHjCH); 3,90 (дв.д J 1,5,

6,0 Гц, 1Н, ); 4,28 (м. 1Н,

СНСН,) 4,55 4,90 (два д, J 14 Гц, 2Н, СНгЗ); 5,63 (Д. J 1,5 Гц, 1Н,

N-H).

Пример 61. а) 4/3 (1-Карбамоилоксиметил)-винилтио-3к- (1-)-нитpoбeнзилoкcикapбoнилoкcиэтил)-1-( 1-метоксикарбонш1-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-5-оксид

OC02PNB

J

J

О

СООСНз 2,2 г соединения, приготовленног в примере 55 б, растворяют в 30 мл ацетонитрила и охлаждают при 0°С 0,8 изоцианатхлорсульфонила добавля ют под азотом и смесь оставляют, перемешивая в течение 2 ч. Реакцион ную смесь приливают к насьпценному раствору NaHCO , оставляют с переОСОгРнв У СООСН2 Начиная с 1,7 г соединения, приготовленного по п. а, и действуя та же, как в примере 55 в получают 1,4 соединения. OCOgPNB N H X СООСНз Начиная с 2,2 г соединения, приг товленного по п,б, и действуя так, как показано в примере 55 д, получа 1,4 г соединения.

OC02PNB V-I Y OCONH

СООСНз

ОСОгРЫВ

J

Tur OCONH,

о

СООСНз

OC02PNB

Mjv., О

О

н мешиванием на несколько минут и затем экстрагируют этилацетатом. После сушки над выпаривание растворителя дает 1,5 г соединения. б)4|3- (1-Карбамоилоксиметил)-винилтио-За;- (1 -П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он. OC02PNB - r-r jV ocoTSHr, Nx СООСНз в)(1-Карбайоилоксиметил)-ацетилтио-3(( 1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он.. OC02PNB Л Q -TSYO Q СООСНз г)4(1-Карбамоилоксиметил) -ацетилтио (I - п - нитробензилоксикарбонилоксиэтил) - азетидин - 2 - он. 53 . Начиная с 1,4 г соединения,приго товленного по п. в, и действуя такж как показано в примере 55 е, получа 0,9 г соединения. Y-f V XJCONH о - н Начиная с 0,9 г соединения, приготовленного по п. г, и 0,6 г ацетонилглиоксилата, и действуя также, как в примере 55 ж, получают сырой карбониламид. OC02PNB yHsiY о- СООСН СОСНз Начиная с сырого продукта, полученного по п. д, и действуя также, как в примере 55 з, получают сьфое хлоропроизвод ОСОоРМВ

. s

V-r(.V OCONH2

о

V

о

СООСН СОСНз

Начиная с сьфого продукта, полученного по п. е, и действуя так же, как показано в примере 55 и, получают 0,40 г фосфорана.

OCOiPKB

Y-j V OCONH2

СООСН СОСНз

Начиная с 0,4 г соединения, полу- 55 ченного по п. ж, и действуя также, как в примере 55 к, получают 0,11 г соединения.

осОгРМВ

Г-Г V OCONH

о PP1;V3

СООСН СОСНз

з) (5К)-Ацетонил-2-карбамоилоксиметш1-б)-(1-П-нитробензилоксикарбо. нилоксиэтил) - 2 - пенем - 3 - карбоксилат.

OC02PNB -А. S

Y-f Т

,f-NN-V

о

COOCHrjCOCHs

Пример 62. (5К)-Ацетонил-2-карбамош1оксиметил-6а-(1-гидроксиэтил) - 2 - пенем - 3 - карбоксилат. 86 54 д)(1-Карбамоилоксиметнл)-ацетилтио-Зй-(1-п-нитробензилокси арбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-гидроксиметил)-азетидин-2-он. сооснгсоснз е)(1-Карбамоилоксиметил)-ацетилтио-3о - (1 -П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетовилоксикарбонил- 1 - хлорметил) - азетидин - 2 СООСН СОСНз ж) (1-Карбамоилоксиметил)-ацетилтио-3«-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил)-азетидин-2-он.

юсдан

COOCH2COCH3

Начиная с 0,35 г соединения, приготовленного в примере 61, и жействуя так же, как в примере 56, получили 0,11 г соединения.

ОСОМН2

-N

СООСН2СОСНз Начиная с 0,11 г соединения, при готовленного в примере 62, и действ так же, как в примере 57, получают 0,060 г соединения. ИК: 3400-3300, 1795, 1700-1650 с ПМР (ДгО): 1,31 (д, J 6,5 Гц, ЗН, ); 3,91 (дв.д. J 1,5 6,0 Гц, 1Н, Н-б); 4,25 (м. 1Н, СНОН OCOaPNB А S -Г Y ococHa н°Раствор 1,04 г 4Д-ацетилгликолил тио-3«- 1 - П-нитробензилоксикарбонил оксиэтил1-аэетидин-2-он, приготовленного в соответствии с примером 46, и 1,8 г ацетонилглиоксилата в 20 мл бензола нагревают в сосуде с обратньм холодильником в течение 4 Выпаривание растворителя позволяет OC02PNB ) СООСН2СОСНЗ Сырой карбиноламид, полученный в предьщущем примере, растворяют в 20 мл обезвоженного тетрагидрофурана и охлаждают при , Эквимоляр ные количества пиридина и тионилхло рида добавляют до тех пор, пока не прореагирует весь исходный материал Осадок фильтруют, выпаривание

OCONH, COOCH2COCH3

П р и м е..р 63. (5а)-2-(Карбамоилоксиметил) - (| - гидроксиэти 10- 2 - пенем - 3 - карбоновая кислота, 5,02-5,36 (два д. 2Н, СН, ОСО); 5,66 (д., J 1,5 Гц, 1Н, Н-5). Пример 64. а) 4у9-Ацетилгликолилтио-ЗС - 1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил2-1- 1-ацвтонилоксикарбoнил-.1-гидpoкcимeтилJ-aзeтидин-2-он. OC02PNB Wo. СООСНгСОСНз получить сырое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. б)4/5-Ацетилгликолш1тио-Зо(-1.1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил - -Г 1 - ацетоиилоксикарбонил - I -хлорметил - азетидин - 2 ,- он , OCOgPNB VrS r ococHg 0 о СООСНгСОСНз фильтрата дает сырое соединение, которое используют на следукицей стадии без дальнейшей очистки. в)4/ -Ацетилгликолилтио-3((;- 1-П-нитробензш1оксикарбонш1оксиметил|-1-Гацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил. - азетидин -2 - он . OC02PNB V-i- V ococHo ,/-N о СООСН2СОСНэ Сырое хлорпроизводное растворяют в 100 мл метиленхлорида, добавляют 1,5 г трифенилфосфина и 10 г снликагеля, и растворитель выпаривают в ва кууме. Твердое-вещество оставляют на ночь при комнатной температуре, OC02PNB Vy V ococHs , СООСН СОСНз 1,5 г 4й-ацетилгликолилтио-3- 1-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил -1-fацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил -азетидин-2-онрастворяют в 50 мл толуола и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Выпаривание растворителя дает масло, которое подвергают очистке при помощи хроматоОСО Р В

ОСОСНз

СООСНгСОСНз 0,51 г (5К)-ацетонил-6- 1-п-нитробензолоксикарбонилоксиэтил -2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоксилата,приготовленного в соответствии с примером 64, растворяют в 60 мл смеси (1:1) ацетонитрила:этанола (95%). Добавляют 0,46 г 10% Pd/C, смесь оставили, перемешивая в атмосфере водорода в течение 1 ч. После фильтрации катализатора фильтрат выпаривали, и соединение очистили при помо щи хроматографической обработки в си ликагельной колонке с элюированием ЮСОСНз СООСН СОС

ОСОСНз СООСИгСОСНз OCOiPNB S V-| тГ ОСОСНз СООСН2СОСНЗ вливают в колонку для хроматографии и элюируют смесью метилен-этилаце- тат (1:1), что дает 1,5 г соединения, г) (5Н)-Ацетонил-6о - 1-tl-нитpoбeнзилoкcикapбoнилoкcиэтилJ-aцeтoкcимeтил-2-пeнeм-3-кapбoкcилaт. OCOxPNB ViОСОСНзСООСН СОСНз графин в малой силикагельной колонке с элюированием смесью дихлорметан, этилацетат (9:1). Получают 0,51 г соединения. Пример 65. (5К)-Ацетонил-боб- 1 -гидроксиэтил -2-ацетоксиметил-2-ацетоксиметш1-2-пенем-3-карбоксисмесью (8:2) дихлорметан-этйлацетат с получением 0,20 г чистого продукта. ПНР (CDCf,): 1,35 (д, J 6,5 Гц, ЗН, СН,СН); 2,12 (с, 6Н, СОСН „ СОСНз); 2,87 (бс, 1Н, ОН); 3,75 (д., д., J 1,5 6,0 Гц, 1Н, Н::6); 4,2.1 (М, 1Н, СНОН); 5,10, 5,42 (два д., J 16,0 Гц, 2Н, СВгОСО); 5,65 (д., J 6,0 Гц, 1Н, РЬ5); 5,84 (с, 2Н, COOCH-zO). П р и м е р 66. Натриевая соль (5R)-ацетоксиметил-6(1-гидроксиэтил)-2-пенем-З-карбоксилата. J-N0 СООМа

0,21 г (5К)-ацетонил-6- 1-гидроксиэтил1-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата, приготовленного в соответствии с примером 65, растворяют в 20 мл ацетонитрила и 3 мл воды. Реакционную смесь охлаждают при О С под азотом и медленно в течение 30 мин, добавляют 7,4 мл 0,1 н. водного раствора NaOH. После выпаривания ацетонитрила в вакууме остаток дважды экстрагируют холодным этилацетатом.

Обращенно-фазовая хроматография (с элюированием водой) концентриОСОСНч

ссюсн2ососнз о (5К)-Ацетоксиметил-2-ацетоксиметил -2-пенем-З-карбоксилат (306,5 мг, 1 ммоль) подвергают взаимодействию с м-хлорпербензойной кислоты (1 экв) при комнатной температуре. Маслянистый остаток выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Количественный выход. ИК () : 1810, 1760, 1730. УФ (нм): 294. Пример 68. (5Я)-2-Пиразинил-6об-(1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбо новая кислота.. Действуя также, как в примерах 55 56, 57, но используя натриевую соль пиразинил-2-тиола вместо натриевой

.S-Y v ococHs

-N-4 (5R) -Ацетонил-боб- (1 -оксиэтил ) -2-ацетоксиметил-2-фенем-3-карбоксилат (100 мг), полученный в примере 65, растворили в дихлорметане 10 мл и раствор, содержащий 1,2 эквивалент мета-хлорпербензойной кислоты в 3 мл дихлорметана, добавили при комнатной температуре. Спустя 30 мин органическую фазу дважды промыли насыщенным водным раствором NaHCO, водой, а затем высушили над ,

рованной водной фазы дает 0,054 г чистого соединения.

5 ПНР (ДдО): 1,31 (д., J 6,5 Гц, ЗН СН.,СН); 2,14 (с., ЗН, ОСОСН,); 3,93 (дв.д., J 1,4, 5,8 Гц, 1Н, ); 4,26 (м, 1Н, СН.ОН) ; 5,10, 5,46 (два д., J 14,4 Ги, 2Н, );

Пример 67. (5К)-Ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-315 -карбоксилат-8-оксид.

О

ОСОСНз

-N-К

СООСН20СОСНз

он о

СООСН СОСНз соли 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола. получают соединение. ИК: 3500, 1795, 1660 см. ИМ (ДгО): 1,28 (д. J 6,5 Гц, ЗН, СН,СН); 3,94 (дв.д., J 1,5 6,0 Гц, 1H,.fb6); 4,23 (м., 1Н, CHCHj); 4,56, 4,90 (два д., J 14 Гц, 2Н, CH.2S); 5,60 (д. J 1,5 Гц, 2Н, Н-5); 8,4-8,7 (м.,ЗН) Пример 69. (5К)-Ацетонил-6вб-(1-оксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-фенем-З-карбоксилат-З-оксидВ результате чего получили 70 мг указанного соединения. Реакцию проводили в трео-так и с этирто-формой, оба раза аналогичным образом. ИК (снег,): 3500, 1815, 1750, 1725 см-. Пример 70. (5R)-боб-(1-оксиэтил )-2-ацетоксиметил-2-фенем-3-карбоновой кислоты S-оксид.

он

О

V-r

j ОСОНз

S

СООСН- СОСНз

По способу примера 57, однако, используя соединение, полученное в примере 69, вместо (5К)-ацетонил-2 (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил1-6об-(1-оксиэтил)-2-фенем-3-карбоксилата, получили указанное соединение (35 мг). Реакцию провоОН Л S

t f

OCONH2 О Т4СООСН2СОСН,

(5R)-Ацетонил-6е1-(1-оксиэтил)-2-карбамоилоксиметил-2-фенем-З-карбоксилат (150 мг), полученный в примере 62, растворили в дихлорметане 25 30 мл. Раствор 1,5 эквивалентов метахлорпербензойной кислоты в дихлорметане добавили при комнатной температуре. Спустя 1 ч, реакционную смесь промыли насыщенным водным ра- Q створом NaHCOj, водой и наконец высуон о OCONH2 СООСН2СОСН По способу примера 70, однако, используя соединение, полученное в примере 71, вместо (5К)-ацетонил-б-(1-оксиэтил)-2-ацетоксиметш1-2-фенем-3-карбоксилат-З-оксида, получили указанное соединение (60 мг). Реакцию проводили как с трео - так и N-N

(5К)-пара-нитробензоил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-ф2нем-3-карбоксилат (300 мл) подвергли

ососн.

соон

дили с трео-так и с эритро-формами, оба раза аналогичным образом.

ИК (CHCEJ: 3500, 1915, 1750, 1700 .

Пример 71. (5Ю-Ацетонил-бЛ- (1-оксиэтил)-2-карбамоилоксиметил-2-фенем-З-карбоксилат S-оксид.

ОН

I

ОС01ЯН2

О СООСН2СОСНз

получив 1.35 мг

шили пад .,

указанного соединения. Реакцию провдили как с трео-так и с зритро-фор|мами, оба раза аналогичным образом. ИК (СНСг): 3500, 1810, 17201700 .

Пример 72. (5R)-6c6-(1-оксиэтил)-2-карбамоилоксикарбоншт-2-фенем-З-карбоновой кислотой-S--оксид

взаимодействию с метахлорпербензойной кислотой (1 эвивалент) при комнатной температуре. Маслянистый остаток переТVY V OCONH2 соон эритро-формами, оба раза одиаково ..ИК (): 3500, 1815, 1720700 см . П ри ме р 73.(5 R)-пapa-нитpoбeнзил2- 1 -метил-1И-тетраэол-5-ил)-тиометил .f 2-феием-3-карбоксилат-5- оксид М-N 1Р -ыкристаллиэо ывали из диэтилового эфира. Количественный выход.

ИК (): 1810, 1750, 1720 .

Изучение антибактериальной активности проводили серией испытаний для сравнения эффективности действия (5R) -ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоксилата (лабораторный

код FCE/20077/B 40/341); (ЗЮацетоксиметил-2- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил) -тиометил -2-пенем-З-карбоксилата (соединение А).и двух контрольных соединений, принятых для сравнения,

В таблице сведены результаты испытаний, вьфаженных в виде МИК (минимальная ингибирующая концентрация)..