СПОСОБ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗОНЫ ПОРАЖЕНИЯ И УСКОРЕНИЯ РЕПАРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА Российский патент 1997 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно, к кардиологии.

Известно использование антиаритмиков под контролем ЭКГ, полипептида инсулина для лечения сахарного диабета под контролем глюкозы крови /М.Д.Машковский. Лекарственные средства. ч.1, с.552 554/. Однако для стресс-лимитирующих пептидов, в частности, для даларгина /Д/, не известны клинические признаки заболевания, частности, инфаркта миокарда /ИМ/, отражающие прямо или опосредованно наличие дефицита стресс-лимитирующих пептидов. Прямое же определение уровня эндорфинов, энкефалинов и других стресс-лимитирующих пептидов радиоиммунными методами крайне сложно, недоступно у постели больного. Кроме того, в патологии имеет значение не столько фактический уровень того ли иного стресс-лимитирующих пептида, а результирующее соотношение стресс-лимитирующих и реализующих факторов, чувствительность рецепторов к ним. Так, при язвенной болезни Д эффективен при наличие чувствительности к нему рецепторов дуоденальной слизистой, но эффект отсутствует при отсутствии такой чувствительности. /С.А.Павлов и соавт. Рецепторная характеристика дуоденальной слизистой при язвенной болезни: новые подходы к индивидуальной выбору терапии. Тер. архив, 1989, N 2, c. 24 27/.

Известно также назначение Д при ИМ всем больным, без учета потребности в Д, причем в больших дозах 40 мг в первые сутки, затем 9 дней по 4 мг/сут. А. П. Голиков и соавт. Эффективность синтетического опиоидного препарата даларгина при остром инфаркте миокарда. Кардиология, 1990, N 9, c. 24 -27/. При таком подходе положительного влияния Д на течение ИМ не установлено. Д мог не проявить известного из экспериментов кардиопротекторного эффекта из-за слишком высокой дозы. Как известно, кривая "доза эффект" представляет для Д параболу. Кроме того, у части больных Д мог быть эффективным, что оказалось незаметным в среднестатистических показателях.

Цель изобретения повышение эффективности использования Д для ограничения зоны поражения и ускорения репаративных процессов при ИМ.

Эта цель достигается тем, что Д назначается при ИМ только больным, имеющим в 1-е сут заболевания в общем анализе крови лимфопению от 16% и ниже. Лимфопения в данные сроки стрессорная и перераспределительная по происхождению, является показателем, опосредственно отражающим тяжесть стресса в организме, возможный относительный или абсолютный дефицит стресс-лимитирующих факторов. Для большинства больных является достаточной доза Д 15 мкг/кг/сут в течение 3 дней внутривенно капельно.

Научная новизна и существенные отличия предлагаемого способа заключаются в разработке индивидуального подхода к назначению Д при ИМ, основанного на использовании доступного у постели больного метода-общего анализа крови с определением относительного содержания лимфоцитов. Уточнена и дозировка препарата, помогающая в данной ситуации. Она оказалась в 1-е сут в 40 раз меньше, а в последующем в 4 раза меньше, чем описывается на стр.1.

Пример конкретного выполнения. Выписка из истории болезни N 7999. Больной Е. 47 лет, поступил по скорой помощи в кардиологическое отделение ГКБСМП г. Воронежа 10.05.89 г. с диагнозом трансмурального переднего распространенного ИМ, установленного на основании общепринятых критериев. Осуществлен забор крови на традиционный общий анализ, другие исследования, назначено общепринятое традиционное лечение. Через час общий анализ крови бал готов. Относительное содержание лимфоцитов составило 13% при числе лейкоцитов 8,0 на 10⁹ л. Учитывая, что имелась лимфопения ниже 16% назначен Д 15 мкг/кг внутривенно капель на физиологическом растворителе ежедневно 5 дней /для нашего больного по 1 мг в день/. Параллельно больной получал сустонит, финоптин, аспаркам. По ЭВМ-прогнозу по данным при поступлении /28 клинических, лабораторных и инструментах признаков, включая данные прекардиального картирования /больной отнесен к тяжелому классу/ классу C по нашей классификации, описанной ниже, отражающей течение некротических и репаративных процессов в миокарде/. На традиционной терапии вероятность попадания больного в категорию тяжелых составляла 85% У больного по исходным данным имелся высокий риск развития аневризмы передней стенки левого желудочка, риск рецидива ИМ, летального исхода. Однако заболевание протекало без каких-либо осложнений, отмечалась положительная динамика всех клинических и лабораторных, инструментальных данных, включая прекардиальное картирование. Признаков формирования аневризмы не отмечено. Заболевание протекало благоприятно и по исходному отнесено к легкому классу тяжести /А/. Благоприятное течение некротических и репаративных процессов в миокарде связывалось с чувствительностью больного к даларгину в связи с наличием в общем анализе крови в первые сутки заболевания лимфопении. В результате у данного больного реализовались возможности даларгина улучшать некротические и репаративные процессы в миокарде. Лимфопения расценена как фактор, косвенно отражающий относительный или абсолютный дефицит стресс-лимитирующих факторов в организме по сравнению со стресс-реализующими. Представляет интерес, что по ЭВМ-прогнозу больной относился к категории чувствительных к даларгину, у которых назначение даларгина 15 мкг/г в течение 5-ти сут должно было улучшить прогноз с переводом больного из тяжелого по прогнозу класса в легкий, причем, минуя средний класс тяжести.

Таким образом, наличие в 1-е сут ИМ в общем анализе крови относительной лимфопении позволило реализовать лечебным свойствам Д.

Доказательства достижения положительного эффекта основаны на сопоставлении эффективности лечения Д в группе с лимфопенией при поступлении и без нее. Предварительно на металлической модели выделена категория больных, чувствительных к терапии Д и традиционная статистическая обработка в данной группе показала значимость лимфопении для чувствительности к Д. Ниже приводим данные материалы.

Использовали Д на основании разрешения Фармакологического комитета МЗ СССР как средство, проходящее клинические испытания на способность ограничивать зону некроза при ИМ/инструкции от 3.12.86 г. и протокол N 211-6155-4/3666 от 27.10.83 г./. Получали препарат на экспериментальном предприятии медикобиологических препаратов ВКНЦ АМН СССР. Здесь же были приготовлены ампулы для плацебо и произведена зашифровка препарата. Апробировались доза Д 100 мкг/кг массы тела в сутки, рекомендованная в инструкции Фармакокомитета, и 15 мкг/кг, дающая по данным литературы о язвенной болезни, оптимальный терапевтический эффект. Д 15 мкг/кг вводился внутривенно капельно медленно 1 раз в сутки ежедневно 5 дней, а 100 мгк/кг 3 дня. Обследовано 148 больных ИМ/127 мужчин и 21 женщина/ от 30 до 85 лет, средний возраст 57,1 ±2,6. Диагноз ставился на основании критериев ВОЗ /1976/. В исследование не включались больные в острой и хронической недостаточностью кровообращения, систолическим АД менее 100 мм.рт.ст. ЧСС менее 55 в минуту, синоаурикулярными и атриовентрикулярными блокадами, пароксизмальными тахикардиями, повторнами ИМ одной локализации, с сахарным диабетом требующим инсулин, острыми лихорадочными заболеваниями, туберкулезом, психическими расстройствами. Среднее время от начала ИМ до обследования равнялось 10,3±1,1 ч. 106 Больных /71,6% / обследованы в первые 12 ч заболевания, 35 /23,6%/ от 12 до 24 ч, 8/5,5% / от 24 до 30 ч. В зависимости от использования Д все были разделены на 3 репрезентативные группы /табл. 1/ по основным клиническим показателям. Назначали препарат методом случайной выборки согласно названным критериям, а у 43 пациентов-методом двойного плацебо /Д в дозе 100 мкг/кг/. Расшифровка по двойному плацебо была проверена по окончании клинических испытаний.

Проводили прекардиальное картирование /ПКК/ по Магосо Р. /1972/, тетраполярную грудную реографию /ТРГ/ по Kubicek. Наряду с общепринятыми клиническими методами исследовали активность АСАТ, АЛАТ, общей КФК, общую ЛДГ и ее фракции с помощью стандартных наборов реактивов, ванилинминдальную кислоту в моче по Меньшикову В. В. Большаковой Т.Д. /1966/, протромбиновый индекс /ПТИ/, активированное тромбопластивное время /АЧТВ/, фибриноген /фГ/, иммуноглобулины G, A, M, циркулирующие иммунные комплексы /ЦИК/, титр комплемента общепринятыми методами, T и B-лимфоциты методами розеткообразования, тиофиллиночувствительные /ТЧ/ и тиофиллиноустойчиые лимфициты /ТУ/ по Limatibul /1978/. Исследования проводили исходно, во 2, 3, 4, 5, 11, 20, 30 дни заболевания по KK, ТРГ, в динамике 3 5 раз по другим показателям.

Все больные получали необходимое традиционное лечение, включавшее обезболивающие препараты, нитраты, глюкозо-инсулино-калиевую смесь, антагонисты кальция, антиаритмики по показаниям. В течение первых 20-ти дней исследования исключались анаболические гормоны, рибоксин, блокаторы бетаадренергических рецепторов. По проводимому традиционному лечению сравниваемые группы были репрезентативными.

Традиционная статистическая обработка с использованием пакета прикладных программ на ЭВМ МС-0102 проводилась по критериям Пирсона, Стьюдента, Вилкоксона. Достоверными, значимыми считали отличия при p<0,05.

При сравнении трех групп между собой традиционными методами достоверного влияния Д в обеих дозах на показатели, прямо характеризующие зону поражения, не выявлено. Однако обнаружена способность Д по сравнению с контролем увеличивать содержание относительного и абсолютного числа лимфоцитов в гемограмме к 5 и 11-му дню заболевания, и судя по уровню иммуноглобулинов, ограничивать иммунный ответ. Но, самое главное, препарат достоверно снизил общую летальность. Прямые причины снижения летальности не были ясны. Данные материалы представлены в отчете в Фармакокомитет МЗ СССР.

В поисках ответа о механизмах снижения летальности мы предположили, что Д ограничивает зону некроза не у всех, а у части больных ИМ, имеющих дефицит стресс-лимитирующих пептидов. Для поиска этих больных мы решили использовать математическое моделирование. Применяли дискриминантный многофакторный пошаговый анализ на ЭВМ типа ЕС-1035 с программным обеспечением ВМДР, Минск-78. Определение значимости терапии Д для ограничения зоны поражения миокарда проведено у 51 больного передним крупноочаговым и трансмуральным ИМ, первичным у 47 и с повторным у 4. Из 1 группы было 15 человек, из 2 19 и из 3 17. Остальных больных не включили в модель в связи с задней локализацией ИМ, отсутствием данных по ПКК, по комплексу показателей, характеризующих зону повреждения, а также умерших без "предвестников", внезапно в ранние сроки. Оставлены лишь 2 умерших в подострый период, имевших острые аневризмы. Для дискриминантного анализа (ДА) взяты 26 количественных и качественных показателей, характеризующих каждого больного при поступлении. Количественные показатели закодировали цифрами. 25 из этих показателей-факторов (кроме классов тяжести ВКНЦ) использовали для характеристики больных в 5, 11, 20, 30 дни болезни. При подборе факторов брали те, что отражают состояние зоны поражения миокарда, могут влиять на нее. Приводим их перечень: пол, время поступления (3 градации, все больные поступили в 1-е сут), исходные осложнения (без осложнений, с аритмией-экстрасистолией, с рецидивирующим болевым синдромом), сопутствующие заболевания (без них, с гипертонией, с ожирением, хроническими заболеваниями в ремиссии легких, желудка, 12-перстной кишки, прочие болезни), класс тяжести ИМ по классификации ВКНЦ АМН СССР, определенный на момент поступления, тип ИМ по реактивности по Н.И. Яблучанскому и соавт. 1989, в нашей модификации для момента поступления (нормореактивный, гиперреактивный, гипореактивный), планируемое лечение (типичное, с лидокаином и его аналогами, нитроглицерином внутривенно однократно и больше, и прочее), использование Д (0 без Д, 1 с малой дозой Д, 2 с большой дозой Д), количественные показатели возраста, ЧСС, АД систолическое АДС и диастолическое АДД, 9 основных показателей ПКК, лейкоциты, СОЭ, АСАТ, АЛАТ, вегетативный индекс Кердо (ВИ)-(1-АДД/ЧСС•100.

1 этапом ДА была классификация больных по тяжести заболевания не зависимо от использования Д. ДА предполагает классификацию "с учителем". Нами (кардиологами) по течению ИМ, состоянию при выписке 51 больной были разделены на 3 класса, характеризующие тяжесть течения некротических и репаративных процессов в миокарде, осложнения. Необходимость самостоятельной разработки классификации нами обусловлена специфичностью поставленной задачи. Она состояла в отражении тяжести течения некротических и репарпативных процессов в миокарде. Существующие же классификации для ЭВМ больше нацелены на прогноз летальности, рецидивов и т.д. К классу А легкого течения относили больных ИМ без осложнений. В класс B удовлетворительное течение определяли пациентов с появившейся в процессе заболевания сердечной недостаточностью 2А, постинфарктной стенокардией, нарушениями ритма, проводимости. В тяжелый класс C включили всех больных с острой и хронической аневризмой передней стенки левого желудочка по критериям ЭКГ, 2 из них умерли, у единственной больной без аневризмы имелся рецидив ИМ. Данные о больных рассматривались в ЭВМ как точки в многомерном пространстве. Координатами пространств для точек являлись сами вводимые показатели. В 26-мерном пространстве X характеризовалось состояние больных при поступлении, до лечения в стационаре. В 25-мерном пространстве Y отражалось поведение "объекта" изменения в состоянии больных во все последующие изучаемые сроки. Геометрическая близость двух точек (показателей 2 больных) в пространстве X означала сходство больных по изучаемым факторам при поступлении. А геометрическая близость в пространстве Y означала сходство реакции на введение Д в последующем. Аналогично, по отдаленности точек, трактовались отличия в пространствах. В результате процедуры ДА получили решающее правило, позволяющее разделить геперплоскостями классы тяжести A, B, C между собой. На основании данного решающего правила (линейных функций для каждого класса) любая вновь поступившая точка, обозначающая больного, считалась принадлежащей тому классу, для которого цифровое значение решающей функции в этой точке окажется максимальным. Параллельно при процедуре пошагового ДА уточнены переменные факторы (показатели), оказавшиеся наиболее информативными, существенными с точки зрения разделимости классов тяжести в ЭВМ. Они оказались следующими по порядку снижения значимости: возраст, тип ИМ, исходные осложнения, сопутствующие заболевания, уровень лейкоцитов, показатели ПКК E QS + Q, EST, тип лечения, доза даларгина и т.д. Данная с точки зрения ЭВМ значимость признаков удовлетворяла кардиологов-экспертов, так как позволяла решить поставленную задачу расклассифицировать больных с учетом тяжести течения некротических и репаративных процессов в миокарде. Объяснялась высокая значимость типа ИМ, являющегося производным нескольких показателей: лейкоцитов, индекса сдвига лейкоцитов, ферментов, ЧСС, ВИ. Значимость типа лечения объяснялась тем, что он фактически характеризовал особенности ИМ. Большинству больных назначалось типичное лечение. И лишь при осложнениях добавляли лидокаин, нитроглицерин внутривенно и т.д. После проведения ДА установлено, то 42 из 51 больного (88%) расклассифицированны, как предложено экспертом. При индивидуальной проверке несовпадений мнений экспертов и ЭВМ по каждому больному уточнено, что ЭВМ ориентировалась больше на количественные показатели, характеризующие зону некроза, а не на функциональные осложнения. Принудительная корректировка ЭВМ не требовалась. ЭВМ в данной ситуации с точки зрения поставленной задачи выгодно уточняла класс с характеристикой зоны поражения и превзошла экспертов. Аналогичное заключение относилось и к "скользящему экзамену" вычислительному эксперименту по сопоставлению заключений эксперта и ЭВМ по оценке тяжести каждого больного. Во время эксперимента каждая реализация (больной) поочередно исключались из построения решающего правила. По новому решающему правилу проводился "экзамен" исключенной реализации. Совпадение по "скользящему экзамену" наблюдалось в 76% Полученный процент свидетельствовал также о достаточно высокой надежности модели. В связи с желанием визуализации данных результатов классификации по классам тяжести получили канонические функции, являющиеся линейными комбинациями исходных факторов с коэффициентами, отражающими влияние собственных векторов некоторой задачи на собственные векторы и собственные значения. Мы ограничились 2 каноническими функциями и получили на ЭВМ график значения исходных точек, показывающий существенное разделение классов.

На 2 этапе попытались выявить основные типы реакций больных на Д с помощью разбивки исследуемого множества точек (больных) на подклассы в пространстве "поведения" Y. Предложенная нами гипотеза существования подгрупп больных с разной чувствительностью к Д и однотипной реакцией на его введение, должна геометрически означать распадение исследуемой в пространстве "поведения" Y совокупности точек (больных) на какое-то число "сгустков", "скоплений" точек соответственно числу полгруппы больных с разной чувствительностью к Д. Данная гипотеза подтвердилась. По решающему правилу выделялись 2 подгруппы больных-чувствительных и нечувствительных к Д. На основании решающего правила могло быть выдано заключение о чувствительности к Д как для имеющихся больных, так и для любого вновь поступившего больного.

На завершающем этапе исследования, используя полученные решающие правила, определили эффект от Д в обеих дозах конкретно у каждого больного из обучающей совокупности. Для этого в вычислительном эксперименте рассмотрели на предмет эффективности Д 150 гипотетических больных. О эффекте разных доз Д судили по их способности переводить больного при назначении Д или отмене из более тяжелого класса в более легких и наоборот. Каждый гипотетический больной отличался от имеющегося конкретного в совокупности для неполучавших Д наличием Д в разных дозах, для получивших отсутствием Д и наличием его в другой дозе. У части больных варьировали дополнительно и тип лечения вместо фактически получаемого типичного на лечение с нитроглицерином внутривенно, антиаритмиками и наоборот. Тип сопутствующего лечения, как правило, не менял заключения по эффекту от Д. Однако вопрос о влиянии на эффект Д типа лечения требовал специального подхода, создания расширенной совокупности больных с разными типами лечения, что не входило в нашу задачу, и данный вопрос мы не детализировали. По результатам вычислительного эксперимента Д в обеих дозах не переводил больных из лучшего класса в худший. У 3 из 51 пациента (5,9%) положительный эффект Д нельзя было доказать, но и нельзя отрицать. Это относилось к пациентам класса A без даларгина, остающимся в классе A с даларгином в связи с отсутствием еще более лучших градаций. У 5 пациентов класса C без даларгина, остающихся в классе C с даларгином, в связи с отсутствием еще более худших градаций не представлялось методически возможным отрицать или подтвердить плохой эффект. То-есть, отсутствие отрицательного эффекта Д доказано на 46 больных. Д в дозе 100 мкг/кг улучшил класс тяжести у 18 (37,5%) из 48 наших больных. Из данных 18 человек у 11 (22,9%) оказался эффективен и Д в дозе 15 мкг/кг от общей совокупности. У остальных больных 7 их 18 (14,6% от общей совокупности) была эффективна только большая доза Д. Из 18 пациентов с положительным эффектом от Д у 10 препарат способствовал или мог бы способствовать хорошему течению ИМ вместо удовлетворительного или плохого, у 6-ти удовлетворительному течению вместо плохого, у 2-х должен был предотвратить плохое течение. В целом, по расчетам ЭВМ, из 18-ти пациентов, чувствительных к Д, 5 человек относились к контрольной группе, 6 к группе с 15 мкг/кг Д и 7 к группе с 100 мкг/кг. Д. Соответственно проценты чувствительных больных внутри этих групп составили: 31,3, 31,6 и 46,7% Разница статистически недостоверна, что указывает на адекватный состав групп по чувствительности больных к Д.

Таким образом, построение математической модели позволило подтвердить нашу гипотезу об эффективности Д лишь у части больных с ИМ (37,5% для дозы 100 мкг/кг и 22,9% для 15 мкг/кг в сутки). Причем эффект от Д проявлялся в одном контингенте больных для разных доз. По количеству больных чаше (в 1,6 раза) он наблюдался от большей дозы Д. Хотя статистически данная разница имела лишь высокую степень тенденции к достоверности. Учитывая, что в основе классификации больных для определения эффективности Д лежал подбор признаков, отражающих течение некротических и репаративных процессов в миокарде, то положительный эффект Д реализовывался именно в более благоприятном их течении. Для иллюстрации этого положения нами проведена традиционная статистическая обработка показателей классов тяжести A, B, C. Это позволило нам уточнить за счет каких именно параметром реализовывался положительный эффект Д, кроме тех, что обнаружены при исходной традиционной обработке материалов. Кроме того, появилась возможность поиска клинических признаков, характеризующих группу больных, которым целесообразно назначение Д. В основу данного поиска положен традиционный статистический анализ показателей данного контингента.

Как видно из табл. 2 10, из показателей гемограммы, ферментов, коагулограммы, ВМК мочи, иммунитета данных ПКК и гемодинамики исходно и по дням болезни в динамике существенно (достоверно) характеризовали классы тяжести A, B, C ряд показателей. Средний возраст больных классов A, B, C составил соответственно 50,2±2,3; 61,7±3,5; 55,3±4,7 лет и оказался достоверно более высоким в классе B по сравнению с A, тогда как классы B и C значимо не отличались. Наиболее существенно отличались классы тяжести по показателям ПКК. В 1-e сут наибольшая зона повреждения миокарда была в классе C, судя по ΣST а по NST она оказалась большей в сопоставлении с классов A. Во 2-й день NOS стал выше опять в классе C в сопоставлении с B, а E Q/R в B по сравнению с A. Это могло свидетельствовать о формировании меньшей площади некроза в A классе, чем в B, и в B, чем в C. 3 день подтверждал данную тенденцию ΣS/QS + Q/R представилась максимальной в классе C с достоверными отличиями с B-классом и аналогичной тенденцией с A. На 4-е сут к данному показателю присоединилась и ΣQH с теми же различиями. 5 и 11 дни характеризовался сохранением разницы по ΣS (QS + Q) в прежнем направлении, а в 11-й день вновь появились прежние различия по NQS. На 20-е сут эти изменения достоверными не оказались. Появились же отличия с аналогичной направленностью по зоне повреждения. Судя по ΣST и NST она осталась максимальной в классе C по сравнению с A. Класс B, как и в предыдущие сроки, занимал промежуточное положение по величинам показателей ПКК. В 30 сутки ΣST и NST сохранялись максимальными в классах C и B, не различаясь между собой, и будучи выше, чем в классе A.

По общему анализу крови классы тяжести ИМ исходно не различались между собой. Во 2-й день в классе B уровень лейкоцитов был достоверно ниже, чем в классах A и C, сохраняясь в пределах нормы. В этот срок СОЭ в классе A находилось в пределах нормы, будучи существенно более низким, чем повышенные цифры его в классах B и C. ИСЛ был также достоверно ниже в классе A, чем в B с аналогичной тенденцией по отношению к классу C. Содержание лимфоцитов в и абсолютных цифрах оказалось выше в классе A по сравнению с B, а в абсолютных цифрах в классе C по сравнению с B. В 5, 11 и 20 дни отсутствовала разница по показателям общего анализа крови. К 30-му дню она имелась по ИСЛ, который являлся более высоким в классе C в сопоставлении с A, а B-класс занимал промежуточное положение между A и C. Данный факт мог явиться свидетельством неблагоприятного течения процессов заживления в классе C и, отчасти, B.

Уровни АСАТ м АЛАТ исходно во всех классах тяжести значимо не отличались. Ко 2-му дню в классе C содержание АЛАТ стало выше, чем в A. Данная разница сохранялась и к 5 сут. АЛАТ сохранялась повышенной в классе C при нормализации в A и B классах что можно связать с застойными явлениями в печени у пациентов C-класса. Других особенностей в сравниваемых классах по трансаминазам не отмечалось. Из показателей коагулограммы исходно АЧТВ было ниже в B-классе по сравнению с A, а на 3-й день в C по сравнению с A с аналогичной тенденцией по отношению к B-классу. По остальным данным коагулограммы во все изучаемые сроки разница отсутствовала.

ЧСС во все сроки между классами значимо не отличалось. Исходные уровни АДС и АДД в C-классе оказались достоверно более низкими, с наклонностью к небольшой гипотонии, в сопоставлении с A и B-классами. В классе B АДС имело склонность к гипертонии, будучи выше, чем в классе A, где оно регистрировалось нормальным. К 3-му дню АДС было выше в B и C классах по сравнению с A, где оно было нормальным. На 2, 4, 11-е сут данная разница не обнаружена. К 5, 20-му дням во всех группах оно сохранялось в пределах нормы, но АДС в B классе по сравнению с A было значимо большим. По цифрам ВИ существенная разница между классами наблюдалась только на 4-е сут, когда в C классе он констатировался большим, чем в B. По данным ТРГ между классами тяжести имелась также разница. Однако на ней мы не останавливаемся в связи с целесообразностью увеличения числа наблюдений. То же относится и к показателям иммунитета, ВМК.

Таким образом, традиционный статистический анализ показал, что классы тяжести ИМ во многом отличались между собой по основным показателям, характеризующим течение репаративных и некротических процессов в миокарде, подтвердив заключение дискриминантного анализа. Следовательно, переход больных из одного класса в другой под влиянием даларгина по решающему правилу на ЭВМ означал изменения от даларгина в течение репаративных и некротических процессов в миокарде.

Результатом дискриминантного анализа явилось также выявление пути для поиска доступных критериев, характеризующих даларгин чувствительных больны. По итогам дискриминантного анализа мы сформировали в зависимости от чувствительности к даларгину 3 группы: группу с выявленным эффектом даларгина (ВЭД) в обеих дозах, группу с выявленным эффектом даларгина только в большой дозе (ВЭДБД), группу без эффекта даларгина (БЭД). Группы составили из общего контингента больных, участвовавших в дискриминантном анализе независимо от применения даларгина. Традиционными статистическими методами сравнивали их исходные клинические данные (табл. 11, 12). Группы были репрезентативными по половому составу, обширности ИМ, времени начала заболевания, сопутствующей патологии. Оказалось, что средний возраст больных группы ВЭДБД (61,7±2,1) достоверно больше, чем в группе БЭД (53,6±3,0) и ВЭД (52,9±2,7 года). Группа ВЭД имела значимые отличия от группы БЭД только по меньшему числу лимфоцитов в Данный показатель не включался в дискриминантный анализ, так как исходно он имелся не у всех больных. Однако, учитывая выявление при первоначальной традиционной статистической обработке материалов влияние даларгина на уровень лимфоцитов, результаты по данной малой выборке обосновали проведение специального анализа по исходной лимфопении. Группа ВЭДБД, кроме отмеченного выше более старшего возраста больных, характеризовалась достоверно меньшим исходным уровнем АСАТ по сравнению с группами БЭД и ВЭД при значимо не отличающейся площади поражения по данным ПКК.

Итак, поиск критериев дларагин чувствительности указал на необходимость проверки значимости наличия исходной лимфопении для реализации эффекта даларгина как кардиопротектора при ИМ. Сложилось также предварительное впечатление, что в меньшей степени (только к большой дозе) чувствительны к даларгину из общего контингента даларгин чувствительных лица старше 60 лет с гипореактивностью по уровню АСАТ на зону некроза. По сформированным группам (вышеописанным) в зависимости от чувствительности к даларгину нами дополнительно проведен статистический анализ показателей в динамике заболевания. Осуществлено также формирование групп отдельно из контингентов больных чувствительных в разной степени к даларгину и нечувствительных к нему, получавших и не получавших его, в которых исследована динамика клинических показателей. Результаты при необходимости могут быть приведены детально. Они подтвердили, что даларгинчувствительные больные по результатам дискриминантного анализа являются той совокупностью больных, где даларгин улучшает клинические показатели репарации и некротизации в миокарде. Основной же итог дискриминантного анализа требовал изучения значимости лимфопении, как показателя, отражающего даларгинчувствительность больных. Изучение данного фактора обосновано и по логическим предпосылкам, без дискриминантного анализа. Известно, что при стрессе возникает стрессорная перераспределительная лимфопения. Логично предположить, что ее возникновение и степень выраженности могут быть связаны со степенью относительного или абсолютного дефицита стресс-лимитирующих факторов больше, чем другие клинические показатели. Ниже приводим материалы, касающиеся подтверждения значимости лимфопении в даларгинчувствительности.

По общепринятым данным относительное содержание лимфоцитов крови 95% взрослых людей среднего возраста составляет 18 40% Поэтому за лимфопению нами принят уровень от 16% включительно и ниже. С учетом этого, все наши больные, у которых исследовали общий анализ крови в 1 сутки в стационаре, были разделены на 4 группы: две группы больных, получавших Д в обеих дозах, у которых исходно имелась лимфопения (группа Д с ЛП), и ее не выявлено (Д без ЛП) и две группы аналогичные контрольные контрольная с лимфопенией (К с ЛП) и без нее (К без ЛП). Исходно данные группы были уравнены по возрасту, полу, обширности и осложнениям ИМ, сопутствующим заболеваниям, проводимому лечению (табл. 13). Для получения ответа на основной вопрос о реализации лечебного эффекта Д как кардиопротектора на фоне исходной лимфопении первоначально сопоставили группы Д с ЛП и К с ЛП. В К с ЛП умерло 2 больных: первый в остром периоде от фибрилляции, второй в подостром периоде внезапно от отека легких. Возможность сопоставления лабораторных и инструментальных параметров в данных группах в динамике основывалась на их исходной идентичности. Группа Д с ЛП не отличалась от К с ЛП ни по каким изучаемым признакам в 1 сут болезни (табл. 14). Во 2-й день в группе Д с ЛП в сопоставлении с К с ЛП появилась разница по цифрам АДС, АДД, которые были несколько более высокими в Д с ЛП (табл. 15). Но в обеих группах они находились в пределах нормы. К 5 дню (табл. 16) в группе Д с ЛП обнаружены более низкие уровни трансаминаз, они нормализовались в этой группе, но оставались повышенными в К с ЛП. Более быстрое снижение гиперферментемии в группе Д с ЛП сочеталось с меньшим значением показателя ПКК NQS по сравнению с группой К с ЛП, что в комплексе свидетельствовало о формировании меньшей площади некроза под влиянием Д. К 11 (табл. 17) дню в группе Д с ЛП в сопоставлении с аналогичным контролем оказалась большей площадью сохранившегося неповрежденным миокарда, судя по достоверной большим показателям ПКК ΣR, ΣR′, ΣRS. Одновременно в этот срок стали меньшими, чем в контроле и значения ЧСС, ВИ, сохраняясь тактовыми и к 20-му дню (табл. 18). В 11 и 20 дни в контроле имелась тенденция к тахикардии и гиперсимпатикотонии, чего не было на фоне терапии Д. К 11-му дню в общем анализе крови в группе Д с ЛП стал выше уровень лимфоцитов в абсолютных цифрах с аналогичной тенденцией для лимфоцитов в а ИСЛ- меньшим, чем в контрольной группе, что указало на более быстрое ограничение под влиянием Д стрессовой и воспалительной реакции. На 20-й день, кроме вышеотмеченных различий, в группе Д с ЛП вновь появились положительные сдвиги по показателям ПКК: N QS вновь стал меньше, а ΣR′, ΣRS - меньше, чем контроль. На 30-й день (табл. 19) в сравниваемых группах по изученным показателям отличий не было.

Таким образом, при наличии в общем анализе крови у больных ИМ лимфопении от 16% и ниже наблюдалась реализация кардиопротекторного эффекта Д, судя по уровню АсАТ, ряду показателей ПКК, по ЧСС, ВИ, уровням лимфоцитов и ИСЛ. Для проверки закономерности связи "лимфопения положительный эффект Д, отсутствие лимфопении отсутствие положительного эффекта" проведено сопоставление групп Д без ЛП с К без ЛП (табл. 13 21).

В группе Д без ЛП выжили все больные, в К без ЛП погибло трое больных. Причиной смерти у одного больного в остром периоде ИМ была полная антриовентрикулярная блокада, у двух в подостром периоде разрыв миокарда и тромбоэмболия легочной артерии. Данные больных при развитии тяжелых осложнений не включались в анализ, других существенных различий по окончательным осложнениям не имелось. В 1-й день группа Д без ЛП отличалась от К без ЛП достоверно меньшим ЧСС, хотя в обеих группах оно не выходило значимо за норму. Во 2-й день отличий по сравнительным группам не было. К 5-му дню в группе Д без ЛП оказался достоверно меньшим уровень лейкоцитов крови по сравнению с контролем с достоверным обратным соотношением по данному показателю к 11-му дню. Причем в оба срока уровень лейкоцитов в обеих группах находился в пределах нормы. На 20 и 30 дни группа Д без ЛП по сравнению с К без ЛП имела больший показатель площади зоны некроза по ПКК ΣQH. В остальном сравниваемые группы не различались.

Таким образом, в группе Д без ЛП в отличии от Д с ЛП положительный эффект Д по влиянию на некротические и репаративные процессы в миокарде не реализовывался.

Сравнение групп К с ЛП и К без ЛП, а также Д с ЛА и Д без ЛА проведено нами для ориентировочной оценки значимости лимфопении в 1-е сут для динамически основных клинических показателей заболевания. Исходно в группе К с ЛП по сравнению с К без ЛП, кроме разницы в уровне лимфоцитов в и абсолютных цифрах, были более высокими цифры ИСЛ, обусловленные разницей по лимфоцитам. Одновременно оказалась большей в этой группе и площадь некроза, судя по показателю ПКК ΣQS + Q, а цифры АДС, АДД более низкими, но в пределах нормы. Во 2-й день сохранялась разница по лимфоцитам в ИЛС. Стали более высокими, повышенными цифры лейкоцитов крови по сравнению с К без ЛП. К 5-му дню вновь отмечалась разница по показателю ΣQS + Q, сочетающаяся теперь с большими цифрами АсАТ и АлАТ в К с ЛП. На 11-й день к имеющейся разнице по показателю ПКК ΣQS + Q добавились различия по ΣQH NQS, ΣS (QS + Q), что характерно увеличение неблагоприятной разницы по зоне некроза в К с ЛА. На 20 и 30-й день показатели ΣQS + Q сохранялся большими в К с ЛП, сочетания с достоверно меньшей площадью ΣR′ в 20-й день.

Таким образом, контрольная группа с лимфопенией в отличие от контроля без лимфопении изначально характеризовалась большей площадью некроза с нарастанием неблагоприятной разницы в дальнейшем.

Исходно группа Д с ЛП отличалась от Д без ЛП кроме уровня лимфоцитов в более высоким ИСЛ, уровнем лейкоцитов, но более низким СОЭ. На 2-й день в группе Д с ЛП, подобно К с ЛП, появился признак большей зоны поражения миокарда ПКК ΣST с аналогичной тенденцией к 5-му дню при достоверной разнице к 5-му дню по NST. На 5-й день в группе Д с ЛП сохранился также более высоким уровень лейкоцитов крови. По другим показателям и в последующие сроки разницы между данными группами не обнаруживалось. Отсутствие нарастающего ухудшения в группе Д с ЛП по сравнению с Д без ЛП можно рассмотреть как еще одно подтверждение реализации лечебных свойств Д как кардиопротектора при ИМ с исходной лимфопенией.

В заключении отметим следующее: 1. Эффект даларгина по улучшению некротических и репаративных процессов в миокарде реализовался в группе с лимфопенией и не проявлялся при отсутствии лимфопении; 2. Наличие лимфопении исходно при ИМ в 1-е сут связывалось в обследованных контингентах с неблагоприятным течением заболевания по сравнению с группами без лимфопении; 3. При сравнении даларгиновых групп с лимфопенией и без нее, контрольных групп с лимфопенией и без обращает внимание сочетание лимфопении с лейкоцитозом (в 1-й день для групп с даларгином и во 2-й для контрольных). В связи с последним представлялось целесообразным проанализировать значимость лейкоцитоза для реализации лечебных свойств даларгина.

Первоначально для решения данной задачи мы сопоставили частоту сочетания данных признаков у наших больных. Оказалось, что она зависит от степени выраженности лейкоцитоза, лимфопения без лейкоцитоза выявлена у 6 из 19 пациентов (31,6% ). При лейкоцитозе от 9 до 10 (10⁹ л) лимфопения была в 1 из 6 случаев, при лейкоцитозе от 10 до 12 в 9 из 11 случаев и при цифрах лейкоцитов от 12 на 10⁹ л и более в 7 из 7 наблюдений. Наличие лимфопении именно при высоком лейкоцитозе у больных ИМ собственно давно известно из клинической практики. Поэтому, очевидно, при высоком лейкоцитозе можно назначать даларгин, зная, что, скорее всего, у больного есть и лимфопения. Мы произвели подсчеты также для проверки значимости умеренного лейкоцитоза в 1-е сут. ИМ для реализации лечебных свойств даларгина. Для этого мы разделили всех больных на 4 группы в зависимости от наличия лейкоцитоза от 9 на 10⁹ л включительно и больше, подобно делению при лимфопении. Произвели также аналогичные сопоставления, установив, что лейкоцитоз в указанных параметрах не является критерием, по которому следует назначать даларгин. Вероятно, результаты могли бы быть другими, если бы в совокупностях анализируемых больных преобладали пациенты с выраженным, а не умеренным лейкоцитозом. Степень гиперреактивности организма в ответ на некроз в миокарде, выражающий им подбор дозировки даларгина требует самостоятельного расширенного излучения, вытекая из имеющихся материалов заявки. Подтверждением этому является и отмеченная нами меньшая чувствительность к даларгину, чувствительность только к его большой дозе, при низком исходном уровне АсАТ у лиц, в основном, старше 60 лет, то-есть, при возможно сниженной реактивности.

Итак, лимфопения в 1-е сут ИМ может быть критерием для назначения даларгина. Обоснованность цифры 16% и ниже связано с достаточным отрывом ее от нормы. Норма по данным о 20 здоровых донорах крови в наших условиях составила (M±m) 28,±3,7% В указанной градации такая лимфопения в 1 сут ИМ встретилась по нашим наблюдениям к 19 из 45 больных (42,2%). В общей совокупности 148 больных независимо от фактора лимфопении положительный эффект даларгина отмечен нами только по 1 показателю (уровню лимфоцитов) из 20 основных излучаемых показателей, характеризующих некротические и репаративные процессы в миокарде. 20 показателей это 9 показателей ПКК, ЧСС, АДС, АДД, ВИ, 5 показателей гемограммы, АсАТ, АлАТ. В группе с лимфопенией по сравнению с контролем с лимфопенией он установлен уже по 10 показателям из 20. Это 4 показателя ПКК (NQS, ΣR, ΣR′, ΣRS ), АсАТ, АлАТ, ЧСС, ВИ, ИСЛ, лимфоциты в абсолютных цифрах. В группе без лимфопении в сопоставлении с аналогичным контролем положительного эффекта от дларгина не было ни по одному излучаемому показателю (0 из 20). Разница по числу показателей, изменившихся от даларгина, между группами больных с лимфопенией и без статистически достоверна (P<0,001). Достоверна она и с общей группой больных без дифференциации по содержанию лимфоцитов (P<0,001). По данным А.П.Голикова и соавт. (Эффективность синтетического опиоидного пептида даларгина при остром инфаркте миокарда. -Кардиология, 1990, N 9, С. 24 27) даларгин в дозе 40 мг в 1-е сут ИМ, затем 4 мг/сут 9 дней не улучшал заметно течение ИМ при назначении без учета каких либо показателей индивидуальной чувствительности. В нашем способе назначения выявлен положительный эффект даларгина, что однозначно указывает на преимущество его индивидуализированного назначения. Учитывая, что доза 100 мкг/кг не намного чаще давала положительный эффект, чем 15 мкг/кг (разница не достоверна), мы сочли дозу 15 мкг/кг предпочтительнее. Тем более, что в группе Д с ЛП, на которой доказан положительный эффект даларгина, большинство больных получали дозу 15 мкг/кг (табл. 13). В перспективе должны быть разработаны механизмы подхода к индивидуальной дозировке.

Обобщая весь приведенный материал, можно видеть, что положительный эффект даларгина как кардиопротектора при ИМ реализуется не у всех больных, а лишь у имеющих в 1-е сут заболевания лимфопению. Дифференцированное назначение его с учетом простого теста общего анализа крови позволяет не отрицать препарат необоснованно вообще и указывает область его целесообразного применения.

Использование: в медицине, в частности в кардиологии. Позволяет решить вопрос о категории больных инфарктом миокарда, нуждающихся в терапии даларгином. Сущность изобретения состоит в выявлении эффективности даларгина по ограничению зоны погружения и ускорения репаративных процессов при инфаркте миокарда, сопровождающихся лимфопенией в общем анализе крови в1-е сут заболевания. При отсутствии лимфопении лечебный эффект даларгина в дозах 15 и 100 мкг/кг в сутки в течении 3 - 5-ти дней не обнаруживался. Положительный эффект даларгина установлен на большом статистическом материале, касающемся 148 больных. Математическая модель многофакторного анализа выявила, что даларгин эффективен у 22,9% для дозы 15 мкг/кг в сутки в течение 5 дней и дозы 100 мкг/кг в сутки в течение 3-х дней у 37,5%. Способ позволяет повысить эффективность лечения инфаркта миокарда. 21 табл.

Способ ограничения зоны поражения и ускорения репаративных процессов при инфаркте миокарда, включающий проведение общего анализа крови больного, отличающийся тем, что кровь исследуют в первые сутки заболевания и при уровне лимфоцитов от 16% и ниже назначают даларгин ежедневно внутривенно каперно по 15 мкг/кг веса в течение 5 дней.