ЭСТРАТРИЕНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ МОСТИК Российский патент 1997 года по МПК C07J1/00 C07J53/00 

Изобретение относится к перекрытым мостиком в положении 14α, 17α эстратриенам общей формулы I

где
если OR³ находится в положении α, то
R¹, R² и R³ независимо друг от друга обозначают атом водорода, ацильную группу в которой R⁴ представляет собой органический остаток с количеством атомов углерода вплоть до 11, или остаток -/CH₂/_nCOOH карбоновой кислоты, с n=1-4, а также, кроме того, R¹ обозначает бензильный, C₁-C₈-алькильный или C₃-C₅-циклоалкильный остаток, и
если OR³ находится в положении "бета", то
R¹, R² и R³ независимо друг от друга обозначают атом водорода, ацильную группу с 1-12 C-атомами, а также R¹ дополнительно обозначает C₁-C₈-алкильный остаток, и в обоих случаях A-B обозначают этено- или этано-мостик,
способу их получения, фармацевтическим препаратам, которые содержат эти соединения, а также к применению для приготовления лекарственных средств.

В качестве ацильных групп R¹, R² и R³ принимают во внимание остатки органических карбоновых кислот с 1-12 C-атомами. Они производятся от алифатических, циклоалифатических, алифатически-циклоалифатеских, циклоалифатически-алифатических и ароматических монокарбоновых кислот с 1-12 C-атомами. Число атомов углерода в кольце изменяется от 3 до 7. В качестве остатков R¹, R² и R³ предпочтительны ацильные группы уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной, пивалиновой, капроновой, акриловой, кротоновой, гептиловой, каприловой, пеларгоновой, декановой, ундекановой, додекановой, 3-циклопентилпропионовой и бензойной кислот.

В особенности ацильные остатки R¹, R² и R³ должны происходить от таких карбоновых кислот, которые содержат 2-8 C-атомов.

Ацильные группы R¹, R² и R³ также могут происходить от дикарбоновых кислот с количеством C-атомов вплоть до 6; здесь в особенности имеют в виду янтарную кислоту.

Если R¹ обозначает алкильный остаток, то прежде всего это метильный остаток; также особое значение придают этильному, пропильному и изопропильному остаткам. В качестве циклоалкильного остатка R¹ предпочтителен циклопентильный остаток.

В рамках изобретения нужно отметить следующие соединения:
3-бензилокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен 16α, 17β-диол;
14α, 17α-этано-1,3,5/10-эстратриен-3, 16α, 17β-триол;
14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10-эстратриен- 16α, 17β-диол;
16α, 17β-диацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен;
3,16α, 17β-триацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен;
14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триол;
14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен- 16β, 17β-диол;
14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриент- 16α, 17β-диол;
14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16α, 17β-триол;
3-ацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен- 16β, 17β-диол;
3,16β-диацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен- 17β-ол;
14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-1,16β, 17β-триол-триацетат;
16β, 17β-диацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3-ол;
14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 3,16α, 17β -триол;
3,16β-диацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен- 17β-ол;
14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триол-триацетат;
3-ацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен- 16β, 17β -диол;
14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3,16α, 17β-триол.

В качестве наиболее близких к соединениям общей формулы I соединений в F. Chem. Commun. 1986, 451-453 описаны перекрытые 14α, 17α-этено-мостиком стероиды, а в международной патентной заявке РСТ /ДЕ 87/00361 описаны перекрытые 14α, 17α-этено- и 14α, 17α-этано-мостиками стериоды. Эти соединения в Allen-Doisy-тесте на эстрогенное действие эстрогенно эффективнее, чем этинилэстрадиол.

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I отличаются от известных, перекрытых 14α, 17α-мостиками эстратриенов, дополнительным наличием свободной или этерифицированной до сложноэфирной, находящейся в a- или b-положении гидроксильной группы у 16 атома углерода.

С другой стороны, в качестве орально эстрогенно эффективного стероида с 3 гидроксильными функциями известен природный 16α-эстриол [1,3,5/10/-3,16α, 17β-триол] /E. Schroder, C. Rufer, R. Schmiecken, Pharmazeutische Chemie, Georg Thieme Werlag Stuttgart, New Jork, 1982, с.571 и последующие/.

Так же, как и известные, относящиеся к уровню техники соединения, предлагаемые в изобретении соединения отличаются чрезвычайно сильной эстрогенной активностью.

Соединения общей формулы I в Allen-Dоisy-тесте после подкожного введения более эффективны, чем эстриол /см. таблицу, столбец 4/.

В Allen-Doisy-тесте осуществляют оценку мазков из влагалищ в случае овариэктомированных крыс в дни 1-5 после одноразового введения /в день 1/ испытуемого вещества. Различают следующие стадии цикла:
1 диэструс /лейкоциты и ядросодержащие клетки эпителия/
2 проэструс /ядросодержащие клетки эпителя/
3 эструс /роговые бугорки/
4 метэструс /безъядерные роговые бугорки, лейкоциты, клетки эпителия/.

Эстрогенно эффективные вещества после орального или подкожного введения приводят к пролиферации ватинального эпителия и к ороговению поверхностных слоев клеток. В качестве пороговой величины принимается такое количество эстрогена, при котором 50% животных достигают стадии 3.

Иначе, в качестве эстриола предлагаемые в изобретении соединения однако также сильно эстрогенно эффективны после орального введения, так как разрушение 17-OH-группы блокировано третичным 17-атомом углерода.

На чертеже показано чрезвычайно отчетливое превосходство 14α, 17α-этано-эстра-1,3,5/10/-триен-3, 16α, 17β-триола по сравнению с 14α, 17α-этано-эстра-1,3,5/10/-триен-3,17β-диолом /а также по сравнению с эстрадиолом и этинилэстрадиолом/ также после орального введения.

Этот эффект является неожиданным. Переведение эстрадиола в соответствующее перекрытое 14α, 17α-мостиком производное - 14α, 17α-этано-эстра-1,3,5/10/-триен-3,17β-диол относительно эстрогенности едва оказывает влияние при подкожном введении; соответственно этому для предлагаемого в изобретении 14α, 17α-этано-эстра-1,3,5/10/-триен-3, 16α, 17β-триола нужно было бы ожидать сравнимого с эстрадиолом эстрогенного действия.

Таким образом, изобретение относится также к соединениям общей формулы I для лечения явлений, вызванных недостатком эстрогенов и для контроля способности производить потомство женщинами.

Предлагаемые в изобретении соединения можно формулировать и использовать таким же образом, как и этинилэстрадиол, который является чаще всего применяемым эстрогеном. Эти соединения вместе с обычными в фармацевтике добавками, носителями и/или улучшающими вкус веществами обычными способами можно перерабатывать в обычные лекарственные формы. Для орального применения принимают во внимание в особенности таблетки, драже, капсулы, пилюли, суспензии или растворы. Для парентерального применения принимают во внимание в особенности масляные растворы, например растворы в кунжутном или касторовом масле, которые в случае необходимости дополнительно могут содержать еще разбавитель, например бензилбензоат или бензиловый спирт.

Концентрация биологически активного вещества в фармацевтических композициях зависит от формы применения и области применения. Так, например, капсулы или таблетки для лечения явлений недостатка эстрагенов могут содержать 0,001-0,05 мг биологически активного вещества, масляные растворы для внутримышечной инъекции на 1 мл могут содержать примерно 0,01-0,1 мг биологически активного вещества и вагинальные мази примерно 0,1-10 мг на 100 мл мази. Для контрацепции у женщин предлагаемые в изобретении эстрагены применяются в комбинации с гестагенами. Таблетки или драже для суточного приема одной таблетки или одного драже должны содержать предпочтительно 0,003-0,05 мг предлагаемого в изобретении эстрогена и 0,05-0,5 мг гестагена.

Предлагаемые в изобретении соединения могут применяться при недостаточности эстрогенов у женщин, например аменорея, дименорея, стерильность, эндометрит, кольпит и климактерические недуги и для предохранения от остеопороза. Соединения могут использоваться в качестве эстрогенных компонентов в гормональных контрацептивах /однофазные, многофазные и многоступенчатые препараты/. Кроме того, в сочетании с другими биологически активными веществами они пригодны для применения в несущих гормоны внутриматочных пессариях, имплантируемых носителях биологически активных веществ, а также в применяемых трансдермальных системах.

Новые соединения общей формулы I

где
если OR³ находится в α-положении, то
R¹, R² и R³ независимо друг от друга обозначают атом водорода, ацильную группу в которой R⁴ представляет собой органический остаток с количеством C-атомов вплоть до 11, или остаток -/CH₂/_nCOOH с n=1-4 карбоновой кислоты, а также, кроме того, R¹ обозначает бензильный, C₁-C₈-алкильный или C₃-C₅-циклоалкильный остаток,
если OR³ находится в β-положении, то
R¹, R² и R³ независимо друг от друга обозначают атом водорода, ацильную группу с 1-12 C-атомами, а также R¹ дополнительно обозначает C₁-C₈-алкильный остаток, и в обоих случаях A-B обозначают этено- или этаномостик,
получают тем, что
А/ соединение общей формулы II

где
R^1′ обозначает ацетильный или метильный остаток,
R^2′ обозначает ацетильный остаток, а также
X обозначает ацетокси-остаток или атом хлора,
а) когда R¹ обозначает ацетильный остаток, то либо вводят во взаимодействие с три-втор-бутилборгидридом калия или с основанием для получения соединения формулы III:

и затем cоединение формулы III либо далее восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида до смеси 16α-окси- и 16β-окси-соединений формул IVа и IVб:

либо соединение формулы III затем каталитически гидрируют до соединения IIIа:

и соединение IIIа восстанавливают с помощью аланата лития до смеси соединений VIIа и VIIб:

и соединения VIIа и VIIб в случае необходимости обрабатывают далее как описано ниже:
либо соединение II вводят во взаимодействие с боргидридом натрия с получением соединения формулы IVб:

или
б/ когда R¹ обозначает метильный остаток, то соединение II омыляют до соединения формулы V:

и затем с помощью аланата лития восстанавливают смесь 16α-окси- и 16β-окси-соединений формул VIа и VIб:

и затем в желательном случае 3β простой метиловый эфир расщепляют при образовании соединений IVа и IVб, и в желательном случае
либо
в/ после стадии а/ или б/ сначала соединение формулы IVб или смесь соединений формул IVа и IVб или каталитически гидрируют до соединения формулы VIIб или до смеси соединений формул VIIа и VIIб и затем в случае необходимости соединение формулы VIIб или смесь соединений формул VIIа и VIIб частично пли полностью омыляют и в случае необходимости свободную гидроксильную группу в положении 3 превращают в простую эфирную и/или другие свободные гидроксильные группы этерифицируют до сложноэфирных или, однако, в желательном случае
г/ после стадии а/ или стадии б/ сначала соединение формулы IVб или смесь соединений формул IVа и IVб селективно в 3-положении этерифицируют до сложных эфиров с образованием соединения формулы VIIIб или смеси соединений формул VIIIа и VIIIб:

где R^1″ обозначает ацильный остаток с 1-12 C-атомами,
и затем в случае необходимости либо соединение формулы VIIб, либо смесь соединений VIIIа и VIIIб, либо соединение формулы IXб или смесь соединений IXа и IXб:

где R^1″ обозначает ацильный остаток с 1-12 C-атомами, каталитически гидрируют и в случае необходимости соединение IXб или IXа/IXб частично или полностью этерифицируют до сложных эфиров или в случае необходимости этерифицируют до простой эфирной свободную 3-окси-группу и/или этерифицируют до сложноэфирных другие свободные гидроксильные группы или соединенияVIIIб или VIIIа/VIIIб в случае необходимости последовательно далее этерифицируют до получения сложных эфиров и в случае необходимости 3-ацильную группу селективно омыляют и/или 3-гидроксильную группу в случае необходимости этерифицируют до простой эфирной, или
Б/ для получения соединений, где OR³ находится только в α-положении, соединение общей формулы XIIа

где
R' обозначает ацильную или метильную группу, или соединение общей формулы XIIб

где
R обозначает атом водорода или метильную группу, A-B обозначает С-С-однократную или С=С-двойную связь, а также R''' обозначает атом водорода или ацильную группу с 1-12 C-атомами, восстанавливают с помощью щелочного металла в жидком аммиаке с получением ароматической системы в A-кольце и в случае необходимости двойной связи в A-B и 14α, 17α-этено-мостики в случае необходимости гидрируют и в случае необходимости заместители в 3-, 16- и/или 17- положении функционализируют, как уже указано выше, или
В/ Для получения соединений, где OR³ находится только в a-положении, а также A-B обозначают только один этано-мостик, соединение общей формулы XXII

где
R^1N обозначает бензильный или метильный остаток, циклизуют до соединения общей формулы I':

и затем в случае необходимости простой 3-бензиловый или 3-метиловый эфир расщепляют и свободные гидроксильные группы затем в случае необходимости частично или полностью омыляют, или в случае необходимости свободную 3-гидроксильную группу этерифицируют до простой эфирной и/или другие свободные гидроксильные группы этерифицируют до сложноэфирных, или в случае необходимости после циклизации сначала этерифицируют до сложноэфирных свободные 16α-, 17β-гидроксильные группы и после этого в случае необходимости расщепляют 3-бензиловый или 3-метиловый простой эфир и в случае необходимости свободную 3-гидроксильную группу снова этерифицируют до простой эфирной или до сложноэфирной.

К варианту способа А
Получение исходных продуктов общей формулы II осуществляют путем введения во взаимодействие 3-ацетокси- или 3-метокси-1,3,5/10/-14,16-эстрапентаен-17-ол-ацетата /G. H. Rasmusson и др. Steroids 22, 107 /1973// с a-ацетокси-акрилонитрилом, соответственно a-хлоракрилонитрилом. Оба последних соединения функционируют как кетоновые эквиваленты для циклоприсоединения /4+2/ с диеновой системой в D-кольце стероидальных исходных соединений. До сих пор известно было только их взаимодействие с циклопентадиеном /"Ketene Equivalents" Synthesis, 1977, с.289-296/. Эти исходные продукты общей формулы II поэтому относятся также к предмету изобретения.

Получение соединений общей формулы IVа и общей формулы IVб из исходных соединений общей формулы II /R¹ ацетил/ протекает через 16-кетон формулы III. При омылении соединения II с помощью пригодного для реакций омыления основания или при восстановлении соединения II с помощью комплексного гидрида, как К селектиды^(R)/три-втор.-бутилборгидрид калия / реакция останавливается на стадии 16-кетона III.

16-Кето-группа в соединении III затем может восстанавливаться далее при применении другого, пространственно менее затрудненного комплексного гидрида до гидроксильной функции. Примерами этого являются боргидрид натрия или литийалюминийгидрид, которые представляет собой пространственно менее всего затрудненный комплексный гидрид. Восстановление исходных соединений II /R¹ ацетил/ с помощью обоих, указанных последними восстановителей также приводит к 16-окси-функции. В зависимости от размера /в пространстве/ комплексного гидрида 16-кето-группа переводится исключительно в 16β-окси-функцию или в смесь 16α- и 16β-окси-изомеров. 16α-Окси-функция может возникать лишь с помощью пространственно незатрудненного комплексного гидрида, так как при этом должно происходить воздействие на нее со стороны двойной связи /из направления 14α, 17α -этенового мостика/.

При указанных условиях одновременно восстановительно омыляются ацетокси-группы в 3- и 17-положении. В зависимости от желательного целевого продукта, исходя из соединений IVб/IVа, в случае необходимости после предварительного разделения обоих изомеров могут присоединяться дальнейшие реакции.

Двойная связь 14α, 17α-этенового мостика может легко каталитически гидрироваться /IVа/IVб _ _ _ → VIIа/VIIб/ и гидроксильные группы этаносоединения /соединения/ VIIа/VIIб затем последовательно этерифицируются до сложноэфирных. Также можно сначала частично этерифицировать до сложных эфиров IVа/IVб и затем каталитически гидрировать двойную связь 14α, 17α-этенового мостика, благодаря чему в конце концов приходят к тем же самым частично или полностью этерифицированным до сложноэфирных 14α, 17α-этано-соединениям.

Для этерификации свободных гидроксильных групп используют известные способы /взаимодействие свободного OH-соединения с соответствующим ангидридом или хлорангидридом карбоновой кислоты/. Учитывая различные реакционноспособности свободных 3-, 16- и 17-гидроксильных групп, можно получать частично этерифицированные соединения, а также путем последовательной этерификации с помощью различных реагентов этерификации можно получать этерифицированные до сложных эфиров соединения, которые содержат различные ацильные группы R¹ и/или R², и/или R³. Благодаря селективному омылению соединений общей формулы I, которые, кроме положения 3, также этерифицированы в 16- и/или 17-положение, приходят к 3-окси-соединениям, которые этерифицированы в 16- и/или 17-положение.

Так, из три-окси-соединений IVа/IVб и VIIа/VIIб можно получать не только описанные в примерах ацетокси-соединения, но и также более высшие сложные эфиры, как пропионаты, бутираты, валераты и т.д. которые могут представлять интерес, например, для топически применяемых формулировок.

Следующий предлагаемый в изобретении вариант состоит в том, что 16-кето-соединение III получают как описано и его каталитически гидрируют до соответствующего 14α, 17α -этано-соединения, а затем восстанавливают образовавшееся 14α, 17α-этано-16-кето-соединение, причем при применении литийалюминийгидрида в качестве восстановителя снова получаются оба 16-окси-изомера VIIа/VIIб, которые можно разделять и, как уже было указано, обрабатывать далее.

Получать предлагаемые в изобретении соединения можно также исходя из соединения общей формулы II, где R¹ обозначает метильную группу, путем омыления с помощью основания, например с помощью гидроксида калия, причем сначала образуется с 14α, 17α-мостиком 3-метокси-16-кетон. Его можно восстанавливать далее; с помощью литийалюминийгидрида также можно получить смесь 16α-окси- и 16β-окси-соединений VIа/VIб; в желательном случае эту смесь можно разделять. Иначе, при применении 3-ацетокси-соединения в качестве исходного материала 3-метокси-соединение при омылении и восстановлении остается незатронутым, так что, если R¹ в конце концов должен быть другой группой, чем метильный остаток, то нужно расщеплять 3-метиловый простой эфир. Для этой цели служат обычные способы расщепления простых эфиров, например взаимодействие с диизобутилалюминийгидридом. Полученные продукты формулы IVа/IVб, как описано выше, могут вводиться во взаимодействие далее.

Рамки настоящего изобретения охватывают также промежуточные соединения общих формул III, IIIа и V.

К варианту способа Б.

Соединения Дильса-Альдера IIа со щелочными металлами в жидком аммиаке стереоселективно дают 3, 16α, 17β-триолы I', которые затем также можно гидрировать до этано-соединений I''. Совершенно очевидно описанное здесь превращение протекает через радикалы и образуются термодинамически стабильные продукты.

По вышеописанному способу также 16-кетоны XIIб' и XIIб'' натрием в аммиаке радикально и стереоселективно могут восстанавливаться до 3, 16α, 17β-эстриолов I', соответственно I''. В случае необходимости имеющиеся сложноэфирные группы, например, в третичном 17-положении, в условиях реакции омыляются.

Предпочтительно восстановление Б осуществляется согласно изобретению с помощью натрия в качестве щелочного металла.

Температура реакции при этом предпочтительно поддерживается ниже -60^oC, например, путем охлаждения в сухом льду /-78^oC/.

При указанных реакционных условиях сохраняется ароматическая система А-кольца.

К варианту способа В/
Циклизация соединений общей формулы II протекает через радикал-анион в качестве реакционноспособного вида; он образуется из альдегидной функции согласно изобретению за счет восстановления с помощью смеси из TiCl₄/Zn-порошок. Для восстановительного соединения однако также возможно применение систем Mg/Hg-TiCl₄, Mg-TiCl₃ или Al/Hg.

Расщепление простого бензильного эфира происходит согласно изобретению гидролитически. 3-Метокси-группа отщепляется за счет взаимодействия с кислотами Льюиса; например, для этой цели можно применять смесь из иодида натрия с триметилхлорсиланом. Это расщепление может иметь место непосредственно после циклизации, что приводит к соединению общей формулы I, где R¹, R² и R³ смотря по обстоятельствам обозначают атом водорода.

Однако также в соединении общей формулы I' сначала можно этерифицировать до сложноэфирной 16- и 17-окси-группу и затем расщеплять простую эфирную функцию в 3-положении и образовавшуюся 3-окси-группу, затем в желательном случае снова этерифицировать до сложноэфирной /R¹ ≠C₆H₅CH₂ или CH₃/ или до простой эфирной.

Для этерификации до сложноэфирных свободных гидроксильных групп используют известные способы /взаимодействие свободного OH-соединения с соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты/. Благодаря различным реакционноспособностям свободных 3-, 16- и 17-окси-групп можно получать частично этерифицированные соединения, а также путем последовательной этерификации с помощью различных реагентов этерификации для получения сложных эфиров этерифицированные соединения, которые имеют различные ацильные группы R¹ и/или R² и/или R³.

Путем селективного омыления соединений общей формулы I, которые, кроме положения 3, также этерифицированы /с получением сложных эфиров/ в положении 16 и/или 17, приходят к 3-окси-соединениям, которые этерифицированы до сложноэфирных в положения 16 и/или 17.

В объем настоящего изобретения также входят соединения общей формулы XXII:

где
обозначает метильный или бензильный остаток;
они служат в качестве исходных продуктов для циклизации. При этом в 3-положении находится бензилокси-остаток, так что его простую эфирную связь легко расщеплять гидролитически, в желательном случае после циклизации.

Пример 1. 3, 16β, 17β-Триацетокси-14β, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен 16α -карбонитрил.

Раствор 1,0 г 1,3,5/10/-14,16-эстрапентаен-3,17-диол-диацетата в 5 мл безводного бензола смешивают с 5 мл 1-циановинилацетата, а также 10 мг гидрохинона и нагревают при 140^oC в закрытой трубке в течение 3 дней. Частично осмоленную реакционную смесь обрабатывают кипящим дихлорметаном. После отделения декантацией и выпаривания растворителя остается 1,61 г кристаллического остатка, который хроматографируют на 400 г силикагеля. Элюируют градиентами гексан-этилацетат /0-50% этилацетата/ и получают 1,30 г, которые перекристаллизуют из смеси дихлорметана с диизопропиловым эфиром и получают 882 мг 3, 16β, 17β-триацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрила. Т.пл. 164^oC.

Пример2.16β, 17β-Диацетокси-14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрил.

Раствор 200 мг 3-метокси-1,3,5/10/,14,16-эстрапентаен-17-ол-ацетата в 2 мл бензола смешивают с 0,26 мл 1-циано-винилацетата и нагревают при 145^oC в течение 63 ч в закрытой трубке. Реакционную смесь фильтруют через Целит^R и выпаривают в вакууме. Остаток 338 мг хроматографируют на 20 г силикагеля смесью этилацетата с толуолом /5:95/ в качестве элюента и получат 189 мг 16β, 17β-диацетокси-14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрила. Т.пл. 145^oC.

Пример 3. 14α, 17α-Этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол.

Раствор 240 мг 3, 16β, 17β-триацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрила в 6 мл безводного этанола смешивают с 600 мг боргидрида натрия в 13 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток, 190 мг, хроматографируют на 150 г силикагеля смесью дихлорметана с метанолом /95:5/. Элюируют 140 мг масла. После кристаллизации из смеси дихлорметана с гексаном получают 83 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3 16β, 17β-триола. Т.пл. 199^oC.

Пример 4. 3-Метокси-14α, 17α-этено-17β-окси-1,3,5/10/-эстратриен-16-он.

Раствор48мг16β, 17β-диацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрила в смеси из 0,1 мл диметилсульфоксида и 1,0 мл тетрагидрофурана при 0^oC смешивают с 0,07 мл 2н раствора гидроксида калия. Спустя 18 ч добавляют следующие 0,07 мл раствора гидроксида калия, спустя 22 ч реакция заканчивается. Обработка дает 32 мг остатка, который хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации из смеси хлороформа с метанолом получают 15 мг 3-метокси-14α, 17α-этено-17β-окси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она, т. пл. 159^oC.

Пример 5. 14α, 17α-Этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16β, 17β-диол и 14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α, 17β-диол.

Раствор 170 мг 3-метокси-14α, 17α-этено-17β-окси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и при 0^oC смешивают с 60 мг литийалюминийгидрида. Спустя 1,5 ч реакция за счет добавки водного раствора гидрохлорида аммония заканчивается. Затем экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаются 160 мг кристаллического продукта, который хроматографируют на 16 г силикагеля с помощью смеси этилацетата с гексаном /3:2/ в качестве элюента. Получают 123 мг 14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16β, 17β-диола, т.пл. 162^oC /из смеси хлороформа с метанолом/, а также 32 мг 14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α, 17β-диола, т. пл. 195^oC /из смеси метанола с толуолом/.

Пример 6. 14α, 17α-Этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол.

Раствор 110 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триола в смеси из 6 мл этанола и 1,5 мл тетрагидрофурана смешивают с 20 мг палладия-на-угле /10% Ро/ и гидрируют при нормальном давлении. После поглощения 10,5 мл водорода /рассчитано 8,7 мл/ в течение 30 мин катализатор отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из смеси метанола с диизопропиловым эфиром. Выход: 105 мг 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триола. Т.пл. 230^oC.

Пример 7. 3-Ацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16β, 17β-диол и 3,16β-диацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-17β-ол.

Раствор 130 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триола в смеси из 1,4 мл пиридина и 0,6 мл ацетангидрида выдерживают 3 ч при комнатной температуре. Реакционный продукт осаждают за счет добавления воды и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток, перекристаллизованный из смеси дихлорметана с диизопропиловым эфиром, дает 43 мг 3-ацетокси 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриена-16β, 17β-диола. Т. пл. 185^oC. Маточный раствор хроматографируют на двух силикагелевых пластинах, толщина слоя 1 мм, поверхность 20х40 см, элюирующее средство: гексан-этилацетат /7:3/. После элюирования и перекристаллизации из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром и пентаном получают 75 мг 3, 16β-диацетокси- 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-17β-ола. Т.пл. 202^oC.

Пример 8. 14α, 17α-Этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол-триацетат.

Раствор 370 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триола в смеси из 3,7 мл пиридина и 1,8 мл ацетангидрида смешивают с 40 мг 4-диметиламинопиридина и выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный продукт осаждают путем добавления воды и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на 5 силикагелевых пластинах, толщина слоя 1 мм, поверхность 20х40 см, элюирующее средство гексан-этилацетат /7:3/. После элюирования и перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с пентаном получают 230 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол-триацетата. Т.пл.76^oC.

Пример 9. 16β, 17β-Диацетокси- 14α, 17α -этено-1,3,5/10/-эстратриен-3-ол.

Раствор 50 мг 14α, 17α -этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триолтриацетата в 2,5 мл метанола вместе с 0,4 мл воды и 100 мг карбоната кальция кипятят 24 ч. Реакционный раствор затем наносят прямо на 2 силикагелевые пластины, толщина слоя 1 мм и поверхность 20х40 см, и хроматографируют смесью гексана с этилацетатом /7:3/. После элюирования и перекристаллизации из смеси дихлорметана с гексаном получают 33 мг 16β, 17β-диацетокси-14α, 17α -этено-1,3,5/10/-эстратриен-3-ола. Т.пл. 214^oC.

Пример 10. 14α, 17α-Этено-3, 17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-он.

Раствор 150 мг 3,16β, 17β-триацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрида в 15 мл тетрагидрофурана смешивают в атмосфере аргона с 3 мл К-Селектрида^R и перемешивают реакционную смесь 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь смешивают с 30 мл воды и многократно экстрагируют смесью дихлорметана в метанолом /9:1/. Экстракты сушат и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля. Путем элюирования градиентами гексан-этилацетат /0-40% этилацетата/ получат 50 мг, которые получаются кристаллическими из диэтилового эфира. Выход: 28 мг 14α, 17α-этено-3, 17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она. Т.пл. выше 300^oC.

Пример 11. 14α, 17α-Этено-3, 17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-он.

Раствор 384 мг 3, 16β, 17β-триацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбонитрила в смеси из 8 мл диметоксисульфоксида и 8 мл тетрагидрофурана при 0^oC смешивают с 1,12 мл 2н раствора гидроксида калия и выдерживают 15 ч при 5^oC. Реакционный продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток, примерно 370 мг, хроматографируют на силикагеле смесью гексана с этилацетатом /1:1/. Выход: 130 мг 14α, 17α-этено-3,3,17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она. Т.пл. выше 300^oC.

Пример 12. 14α, 17α-Этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол и 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16α, 17β-триол.

Раствор 120 мг 14α, 17α-этено-3, 17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она в 15 мл тетрагидрофурана смешивают со 100 мг аланата лития и перемешивают 90 мин при 10^oC. Реакционную смесь после добавления 20 мл водного насыщенного раствора фторида натрия экстрагируют 150 мл смеси дихлорметана с метанолом /7:2/. Экстракт после выпаривания дает 30 мг масла. Водную фазу выпаривают в вакууме досуха, остаток смешивают со 100 мл метанола и кратковременно кипятят. После отфильтровывания и выпаривания растворителя остается 130 мг твердого вещества. Твердое вещество и масло после объединения хроматографируют на колонке с силикагелем /d=4 см, l=20 см/ с помощью 1 л смеси гексана с этилацетатом /7: 3/. Выделяют 20 мг смеси, а также 60 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триола. Смесь хроматографически разделяют на четыреех силикагелевых пластинах /20х20 см, толщина слоя 0,25 мм/ смесью гексана с этилацетатом /7:3/ в качестве элюирующего средства и получают 7 мг 14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16α, 17β-триола.

Пример 13. 3,16β-Диацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-17β-ол.

Раствор 90 мг 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триола в смеси из 1,3 мл пиридина и 0,7 мл ацетангидрида выдерживают 6 ч при комнатной температуре. Реакционный продукт осаждают путем добавления воды и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток, перекристаллизованный из смеси пентана с диэтиловым эфиром, дает 43 мг 3, 16β-диацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-17β-ола. Т. пл. 129,5^oC.

Пример 14. 14α, 17α-Этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол-триацетат.

Раствор 250 мг 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триола в смеси из 3,7 мл пиридина и 1,8 мл ацетангидрида смешивают с 30 мг 4-диметиламинопиридина и выдерживают 15 ч при комнатной температуре. Реакционный продукт осаждают путем добавления воды и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем /d=4 см, l=20 см/ с помощью (по 1 л) смеси диэтилового эфира с пентаном /6:4/ и /1:1/. После перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с пентаном получают 108 мг 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3,16β, 17β-триол-триацетата. Т.пл. 122^oC.

Пример 15. 3-Ацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-16β, 17β-диол.

180 мг 3-Ацетокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16β, 17β-диода растворят в смеси из 10 мл этанола, а также 4 мл тетрагидрофурана. После добавки 40 мг палладия-на-угле в качестве катализатора /10% Pd/ гидрируют при 22^oC и давлении 1024 гПа. После поглощения 15,0 мл /рассчитано: 12,52 мл/ водорода в течение 10 мин отсасывают от катализатора и фильтрат выпаривают досуха и остаток перекристаллизуют из смеси диэтилового эфира с гексаном. Получают 91 мг 3-ацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-16β, 17β-диола. Т.пл. 191^oC.

Пример 16. 14α, 17α-Этано-3,17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-он.

260 мг 14α, 17α-Этено-3,17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она растворяют в смеси из 20 мл этанола, а также 10 мл тетрагидрофурана. После добавления 30 мг палладия-на-угле в качестве катализатора (10% палладия) гидрируют при 22^oC и давлении 1012 гПа. После поглощения 23,0 мл (рассчитано: 20,62 мл) водорода в течение 15 мин отсасывают от катализатора, фильтрат выпаривают досуха и остаток перекристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом. Получают 124 мг 14α, 17α-этано-3,17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она. Т.пл. 259^oC.

Пример 17. 14α, 17α-Этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триол и 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16α, 17β-триол.

Раствор 110 мг 14α, 17α-этано-3, 17β-диокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана смешивают с 75 мг аланата лития и выдерживают 90 мин при 20^oC. После добавления 10 мл водного насыщенного раствора фторида натрия смесь выпаривают в вакууме досуха, остаток смешивают с 75 мл метанола и нагревают до кипения, после отфильтровывания растворитель выпаривают. Оставшийся остаток, подвергнутый хроматографированию на колонке с силикагелем с помощью 1 л смеси гексана с этилацетатом (7:3) в качестве элюента, дает 53 мг 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триола, т.пл. 228^oC (из диизопропилового эфира) и 12 мг 14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16β, 17β-триола, т.пл. 308^oC (из смеси дихлорметана с метанолом).

Получение исходных соединений для варианта Б.

Пример 18. 3,16α, 17β-Триацетокси-14α, 17α-этано-эстра-1,3,5/10/-триен-16α-карбонитрил.

Раствор 3,0 г эстра-1,3,5/10/,14,16-пентаен-3,17-диол-диацетата в 10 мл дихлорметана смешивают с 10 мл 1-циано-винилацетата и нагревают 4 дня в закрытой трубке при 140^oC. Осмолившуюся реакционную смесь размельчают в ступке и обрабатывают кипящим ацетоном. После декантации и выпаривания растворителя остается 4,9 г остатка, который хроматографируют на силикагеле. Элюируют смесью гексана с уксусным эфиром (7:3) и получают 3,78 г, которые после перекристаллизации из смеси дихлорметана с гексаном дают 3,28 г 16β, 17β-триацетокси-14α, 17α-этено-эстра-1,3,5/10/-триен-16α-карбонитрила. Т.пл.162^oC.

Пример 19. 17β-Ацетокси-14α, 17α-этено-3-окси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-он и 14α, 17α -этено-3,17β-диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-он.

Раствор 385 мг 16β, 17β-диацетокси-14α, 17α-этено-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16α-карбонитрила в смеси из 8 мл диметилсульфоксида и 8 мл тетрагидрофурана смешивают при 0^oC с 1,2 мл 2н раствора гидроксида калия и выдерживают 2 дня при 0^oC. Реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. С помощью смесей гексана с уксусным эфиром (7:2 и 1:1) элюируют и перекристаллизуют из смеси пентана с диэтиловым эфиром. Получают 84 мг 17β-ацетокси-14α, 17α-этено-3-окси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она с т.пл. 245^oC, а также 130 мг 14α, 17α-этено-3,3,17β-диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она, т.пл. 313^oC.

Пример 20. 14α, 17α-Этано-3,17β -диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-он.

Раствор 130 мг 14α, 17α-этено-3,17β-диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в смеси из 10 мл тетрагидрофурана и 20 мл этанола смешивают с 30 мг палладия-на-угле в качестве катализатора (10% Pd) и гидрируют при 22^oC с помощью водорода при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом. Получают 91 мг 14α, 17α-этано-3,17β-диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она с т.пл. 259^oC.

Пример 21. 14α, 17α-Этано-17β-окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-он.

Раствор 500 мг 14α, 17α-этено-17β-окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в смеси из 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл этанола смешивают со 125 мг палладия-на-угле в качестве катализатора (10% Pd) и гидрируют при 25^oC водородом при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси гексана с уксусным эфиром. Получают 355 мг 14α, 17α-этано-17β-окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она.

Пример 22.

а) Конденсируют 20 мл аммиака и медленно в течение 20 мин добавляют 200 мг мелко нарезанного натрия. Образуется темно-синий раствор. Теперь в раствор металлического натрия в жидком аммиаке прикапывают 450 мг 3, 16β, 17β-триацетокси-14α, 17α-этено-эстра-1,3,5/10/-триен-16α-карбонитрила, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении сухим льдом. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После испарения аммиака смешивают с водой и экстрагируют 6 раз с помощью 50 мл смеси дихлорметана с метанолом (4:1). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Масляный остаток (319 г) хроматографируют на колонке с силикагелем. С помощью смеси дихлорметана с метанолом (9: 1) элюируют 260 мг, которые перекристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом, и получают 125 мг 14α, 17α-этено-эстра-1,3,5/10/-триен-3, 16α, 17β-триола с т.пл. 271^oC.

б) Раствор 80 мг 14α, 17α-этено-эстра-1,3,5/10/-триен-3, 16α, 17β-триола в смеси из 8 мл тетрагидрофурана и 2 мл метанола смешивают с 80 мг трис-(трифенилфосфин)родий(I)-хлорида и встряхивают в течение 11 ч при 25^oC в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Раствор смешивают с небольшим количеством силикагеля и выпаривают на роторном испарителе. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси гексана с уксусным эфиром (4: 6). Элюируют 79 мг кристаллического вещества, которые перекристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом. Получают 56 мг 14α, 17α -этаноэстра-1,3,-5/10/-триен-3,16α, 17α триола с т.пл. 312^oC.

Пример 23. Конденсируют 15 мл аммиака и медленно в течение 20 мин добавляют 125 мг мелко нарезанного натрия. Образуется темно-синий раствор. Затем в раствор металлического натрия в жидком аммиаке прикапывают 250 мг 16β, 17β-диацетокси-14α, 17α-этено-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16α-карбонитрила, растворенного в 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при охлаждении сухим льдом. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После выпаривания аммиака смешивают с водой и многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 165 мг, которые после перекристаллизации из смеси гексана с уксусным эфиром дают 105 мг 14α, 17α-этено-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16α, 17β-диола с т.пл. 193^oC.

Пример 24. Конденсируют 10 мл аммиака и по каплям добавляют раствор 100 мг 14α, 17α-этено-3,17β-диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана. Этот раствор смешивают с 40 мг мелко нарезанного натрия и перемешивают при охлаждении сухим льдом в течение 30 мин. Спустя это время первоначально темно-синий раствор обесцвечивается. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После испарения аммиака смешивают с водой и многократно экстрагируют смесью дихлорметана с метанолом /4:1/. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток перекристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом. Получают 62 мг 14α, 17α-этено-эстра-1,3,5/10/-триен-3,16α, 17β-триола с т.пл. 267^oC.

Пример 25. Конденсируют 20 мл аммиака и по каплям добавляют раствор 200 мг 14α, 17α-этано-3,17β-диокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор смешивают с 75 мг мелко нарезанного натрия и перемешивают при охлаждении сухим льдом в течение 30 мин. Спустя это время первоначально темно-синий раствор обесцвечивается. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После выпаривания аммиака смешивают с водой и многократно экстрагируют смесью дихлорметана с метанолом /4:1/. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом. Получают 120 мг 14α, 17α-этаноэстра-1,3,5/10/-триен-3, 16α, 17β-триола с т.пл. 314^oC.

Пример 26. Конденсируют 10 мл аммиака и по каплям добавляют раствор 50 мг 14α, 17α-этано-17β-окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана. Этот раствор смешивают с 20 мг мелко нарезанного натрия и перемешивают в течение 30 мин при охлаждении сухим льдом. Спустя это время первоначально темно-синий раствор обесцвечивается. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После испарения аммиака смешивают с одой и многократно экстрагируют смесью дихлорметана с метанолом /4:1/. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 47 мг, которые после перекристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом дают 22 мг 14α, 17α-этано-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16α, 17β-диола с т.пл. 251^oC.

Пример 27. Конденсируют 10 мл аммиака и по каплям добавляют раствор 150 мг 14α, 17α-этено-17β-окси-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана. Этот раствор смешивают с 60 мг мелко нарезанного натрия и при охлаждении сухим льдом перемешивают 30 мин. Спустя это время первоначально темно-синий раствор обесцвечивается. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После испарения аммиака смешивают с водой и многократно экстрагируют смесью дихлорметана с метанолом /4:1/. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Масляный остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 116 мг, которые после перекристаллизации из смеси гексана с уксусным эфиром, дают 65 мг 14α, 17α-этено-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16α, 17β-диола с т.пл. 195^oC.

Пример 28. Конденсируют 10 мл аммиака и по каплям добавляют раствор 50 мг 17β-ацетокси-14α, 17α-этено-3-окси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в 10 мл тетрагидрофурана. Этот раствор смешивают с 20 мг мелко нарезанного натрия и перемешивают 30 мин при охлаждении сухим льдом. Спустя это время первоначально темно-синий раствор обесцвечивается. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После испарения аммиака смешивают с водой и многократно экстрагируют смесью дихлорметана с метанолом /4:1/. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 43 мг кристаллического остатка, который после перекристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом дает 31 мг 14α,17α-этено-эстра-1,3,5/10/-триен-3,16α, 17β-триола с т.пл. 267^oC.

Пример 29. Конденсируют 20 мл аммиака и по каплям добавляют раствор 250 мг 14β-ацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16-она в 20 мл тетрагидрофурана. Этот раствор смешивают со 100 мг мелко нарезанного натрия и при охлаждении сухим льдом перемешивают в течение 30 мин. Спустя это время первоначально темно-синий раствор обесцвечивается. Затем осторожно добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь доводят до комнатной температуры. После испарения аммиака смешивают с водой и многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток после перекристаллизации из смеси гексана с уксусным эфиром дает 165 мг 14α, 17α-этано-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен-16α, 17β-диола с т.пл. 248^oC.

Пример 30. 17β-Ацетокси-3-бензилокси-14α, 17α-этено-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбальдегид (30).

19,44 г 3-Бензилокси-1,3,5/10/-14,16-эстрапентаен-17-ил-ацетата (т.пл. 114-115^oC; получен из 3-бензилокси-эстрона аналогично последовательности реакций согласно F.Pataki и др. J.Org.Chem. 37, 2127,1972) и 13,2 мл акролеина в 205 мл толуола при охлаждении льдом смешивают по каплям с 0,6 мл эфирата трехфтористого бора в 20 мл толуола в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре и затем выливают на смесь воды со льдом. После этого экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание растворителя дают 24,2 г твердого остатка. Путем перекристаллизации из уксусного эфира получат 16,7 г соединение(30) с т.пл.150-151^oC.

Пример 31. Альдегид 3-бензилокси-17-оксо-1,3,5/10/, 15-эстратетраен-14β-пропионовой кислоты (31).

16,7 г соединени (30) в 556 мл тетрагидрофурана и 149 мл метанола смешивают с 382 мл 0,1н раствора гидроксида лития и перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют 45 мл 1н соляной кислоты и затем тетрагидрофуран выпаривают. Водную фазу экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание растворителя дают 17 г масла в качестве остатка. Путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси уксусного эфира с гексаном /1: 2/ получают 5,65 г соединения (31) в виде вспененного твердого вещества.

Пример 32. 14β-/E/Z/-3-Ацетокси-2-пропенил/-3-бензилокси-1,3,5/10/-15-эстратетрает-17-он /32/.

5,6 г соединения (31), 101,6 мл изопропенилацетата и 1,09 г п-толуолсульфокислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют уксусным эфиром, органическую фазу промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание растворителя дают 6,7 г соединения (32) в виде масляного остатка, который без дальнейшей очистки подвергают окислению по Лемье-Джонсону.

Пример 33. 3-Бензилокси-17-оксо-1,3,5/10/-15-эстратетрает-14β-ацетальдегид /33/.

6,6 г соединения (32) в 117 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре смешивают с 295 мг тетроксида осмия в 59 мл тетрагидрофурана и спустя 5 мин с 59 мл воды. Спустя следующие 5 мин при охлаждении льдом добавляют 17,7 г периодата натрия и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь примешивают в раствор хлорида натрия и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации, выпаривания растворителя и фильтрации вспененного остатка через силикагель с помощью смеси уксусного эфира с гексаном /1:2/ получают после концентрирования 2,53 г соединения (33) в виде бесцветного масла.

Приимер 34. 3-Бензилокси-17-оксо-1,3,5/10/-эстратриен--ацетальдегид (34).

2,23 г Соединения (33) в 67 мл тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении с помощью 0,45 г Pd-BaSO₄ /10%/. После удаления катализатора и концентрирования фильтрата получают 2,48 г масла. Хроматография на силикагеле смесью уксусный эфир/гексан /1:2/ дает 1,8 г соединения (34) в виде бесцветного масла.

Пример 35. 3-Бензилокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен-16α, 17β-диол (35).

1,75 г соединения (34) в 29 мл тетрагидрофурана при -10^oC и в атмосфере азота смешивают по каплям с 8,7 мл 1М раствора хлорида титана /IV/ в метиленхлориде. Спустя 10 мин порциями в течение 40 мин добавляют 850 мг цинка. Затем перемешивают еще 1 ч при охлаждении льдом и после этого реакционную смесь выливают в охлажденный льдом раствор карбоната калия. После разбавления метиленхлоридом отделяют от шлама, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителя получают 1,35 г масла. Хроматография на силикагеле смесью уксусного эфира с гексаном /1:1/ дает 270 мг соединени (35) с т.пл. 186^oC.

Пример 36. 14α, 17α-Этано-1,3,5/10/-эстратриен-3, 16α, 17β-триол (36).

260 мг Соединения (35) в 50 мл этанола гидрируют при нормальном давлении с помощью 65 мг Pd-C /10%/. После удаления катализатора и концентрирования фильтрата получают 60 мг твердого вещества. Хроматография на силикагеле смесью уксусного эфира с гексаном /3:1/ дает 23 мг соединения (36) с т.пл. 310-312^oC.

Пример 37. 17β-Ацетокси-14α, 17α-этено-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбальдегид (37).

10,0 г /30,8 ммоль/ 3-Метокси-1,3,5/10/-14,16-эстра-пентаен-17-ил-ацетата /G.M/Rasmusson и др. Steroids, 22, 107, 1973/ и 4,17 мл /62,7 ммоль/ акролеина в 124 мл толуола при охлаждении льдом по каплям смешивают с 0,19 мл /1,6 ммоль/ эфирата трехфтористого бора в 11,4 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем выливают на лед с водой. После этого экстрагируют уксусным эфиром и органическую фазу после промывки раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание растворителя дают 9,9 г твердого остатка. Путем хроматографии на силикагеле смесью уксусный эфир/гексан /1:2 _ _ _ →1/ получают 8,55 г соединение (37) с т.пл. 183-185^oC. (α)20D

Пример 38. 17β-Ацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α-карбальдегид (38).

2,0 г соединения (37) в 250 мл уксусного эфира гидрируют при нормальном давлении с помощью 0,5 г Pd-C /10%/. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получают 1,99 г соединения (38) с т.пл. 151-152^oC.

Пример 39. 17β-Ацетокси-16-ацетоксиметилен-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен (39).

Раствор 29,1 г 17β-ацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-экстратриен-16α-карбальдегида cоединения (38) в 130 мл уксусного ангидрида и 130 мл изопропенилацетата после добавления 10,34 г п-толуолсульфокислоты нагревают 31 ч при слабом кипении с обратным холодильником /температура бани 120^oC/. После охлаждения прикапывают медленно реакционный раствор примерно в 3 л охлажденного льдом 5%-ного раствора NaHCO₃, перемешивают 60 мин при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После хроматографии сырого продукта примерно на 1,5 кг силикагеля с помощью смеси гексана с этилацетатом получают 30,0 г енолацетата (39) в виде бесцветного масла, которое выкристаллизовывается при более продолжительном стоянии.

^IH-ЯМР /CDCI₃, 300 мГц/: d0,90 ppm/ синглет, 3H, H-18/; 2,11 /синглет, 3H, COCH₃/; 2,15-/синглет, 3H, COCH₃/; 3,78 /синглет, 3H, OCH₃/; 6,64 /мультиплет, 1H, H-4/; 6,72 /мультиплет, 1H, H-2/; 7,11 /мультиплет, 1H, енолацетат-H/; 7,21 /дублет, J=9 Гц, 1H, H-1/.

Пример 39а. 17β-Ацетокси-14α, 17α-этано-16α-оксиметил-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен.

При охлаждении ледяной водой 63,0 г гептагидрата хлорида церия/III/ вносят в 1096 мл метанола и к полученному раствору добавляют раствор 87,1 г 17β-ацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триен- 16α-карбальдегида в 1218 мл тетрагидрофурана и 957 мл метанола. После добавления порциями 8,45 г боргидрида натрия перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Для обработки выливают в 5 л воды и экстрагируют дихлорметаном. После высушивания /сульфат натрия/ и концентрирования получают 86,5 г титульного соединения в виде бесцветного масла. ^IH-ЯМР /CDCI₃/: d1,02ppm /синглет, 3H, H-18/; 2,07 /синглет, 3H, Оацетил/; 3,52-3,65 и 3,83-3,94 /мультиплет, 2H, CH₂OH/; 3,78 /синглет 3H, OCH₃/; 6,62 /дублет, 1H, H-4/; 6,71 /двойной дублет, 1H, H-2/; 7/21 /дублет, 1H, H-1/.

Пример40.17β-Ацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16-он (40).

Раствор 30,0 г енолацетата (39) в 900 мл дихлорметана и 450 мл метанола охлаждают до -70^oC. Через раствор при интенсивном перемешивании пропускают ток озона-кислорода. Смесь O₂/O₃ получается путем пропускания O₂ со скоростью 30 л/ч в озонатор /генератор озона OZ II, Fischer-Labortechnik, Bad Godesberg/. Концентрация O₃ в первичном потоке после выхода из озонатора корригируется за счет примешивания кислорода еще раз на фактор 2-3. Спустя примерно 2-часовое пропускание таким образом полученной смеси O₂/O₃ реакционный раствор "промывают" азотом и затем порциями в течение 15 мин добавляют 20,7 г трифенилфосфина. После добавления перемешивают следующие 30 мин при -70^oC, оставляют температуру повышаться до комнатной, и реакционный раствор выливают примерно в 3 л раствора гидрокарбоната натрия. Метиленхлоридная фаза отделяется, высушивается над сульфатом натрия и концентрируется. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси гексана с этилацетатом и перекристаллизации основного продукта из смеси этилацетата с диизопропиловым эфиром получают 17,2 г соединения (40) с т.пл. 216-218^oC.

Пример 40а. 17β-Ацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси- 16α-/4-толуолсульфонил-окси/-метил-эстра-1,3,5/10/-триен.

Раствор172,8г17β-ацетокси-14α, 17α-этано-16α-оксиметил-3-метокси-эстра-1,3,5/10/-триена в 1800 мл пиридина при охлаждении ледяной водой порциями смешивают со 171,4 г 4-толуолсульфонилхлорида. После добавления перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, выливают реакционный раствор затем в 5 л воды и порциями добавляют 75 г NaHCO₃. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют затем этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают водой и 2н раствором HCI, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Таким образом полученный сырой продукт титульного соединения /245,8 г/ без дальнейшей очистки используют в следующий реакции.

Пример 41. 14α, 17α-Этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α, 17β-диол (41).

К раствору 2,3 г кетона (40) в 160 мл этанола при охлаждении ледяной водой прикапывают раствор 500 мг боргидрида натрия в 100 мл 80%-ного водного этанола. Затем перемешивают 14 ч при комнатной температуре, выливают примерно в 1 л воды и экстрагируют этилацетатом. После перекристаллизации сырого продукта из смеси этилацетата с диизопропиловым эфиром получают 2,05 г соединеия (12) с т.пл. 170-172^oC. (α)20D

Пример 41а. 3-Метокси-14β-/2-пропенил/-эстра-1,3,5/10/-триен-17-он.

Раствор 245,8 г полученного в примере 40а сырого продукта в 2400 мл метанола и 964 мл 2н NaOH перемешивают 2,5 ч при 60^oC. После охлаждения выливают примерно в 5 л воды и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат над Na₂SO₄ /активный уголь/ и концентрируют. Масляный остаток растворяют при нагревании в 150 мл метанола и 15 мл этилацетата и затем доводят до кристаллизации при комнатной температуре. После отфильтровывания получают 164,8 г титульного соединения с т.пл. 75-77^oC. Хроматография маточного раствора на силикагеле смесью гексана с этилацетатом дает следующие 19,0 г продукта.

^IH-ЯМР/ CDCI₃/; d1,11 ppm /синглет, 3H, H-18/; 3,78 /синглет, 3H, OCH₃/; 5,00-5,14 /мультиплет, 2H, /; 5,70-5,85 /мультиплет, IH, CH₂/.

Пример 42. 3-Метокси-17-оксо-1,3,5/10/-эстратриен- 14β -ацетальдегид (42).

Раствор 1,9 г диола (41) в 23 мл дихлорметана и 23 мл изопропанола при охлаждении ледяной водой порциями смешивают с 2,01 г H₅O₆. Перемешивают 15 мин при 25^oC, выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Метиленхлоридные экстракты промывают 5%-ным водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. После кристаллизации сырого продукта из этилацетата/диизопропилового эфира получают 1,74 г соединения (42) с т.пл.126-128^oC.

Пример 42а. 3-Метокси-17-оксо-эстра-1,3,5/10/-триен-14β-ацетальдегид.

Раствор 25 г 3-метокси-14β-/2-пропенил/-эстра-1,3,5/10/-триен-17-она в 750 мл дихлорметана и 375 мл метанола охлаждают до -70^oC. Через раствор при интенсивном перемешивании пропускают ток озона с кислородом /O₂ - поток 80 л/ч, O₃ генерация 10 г/ч/. После пропускания в течение 50 мин реакционный раствор "споласкивают" азотом, порциями добавляют 17,33 г трифенилфосфина, перемешивают следующие 30 мин при 70^oC и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Для обработки выливают в раствор NaHSO₃ и экстрагируют дихлорметаном. После хроматографии на силикагеле с помощью смеси гексан/этилацетат и кристаллизации из смеси этилацетата с диизопропиловым эфиром получают 21,6 г титульного соединения с т.пл. 216-218^oC.

Пример 43. 14α, 17α-Этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстратриен-16α, 17β-диол (43).

К раствору 500 мг альдегида (42) в 9 мл дихлорметана при -10^oC прикапывают 2,5 мл 1М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане. Затем в течение 40 мин добавляют 242 мг цинкового порошка и перемешивают 60 мин при 0^oC. Для обработки выливают реакционную смесь в охлаждаемый льдом раствор карбоната калия, отфильтровывают образовавшуюся суспензию через целит и промывают остаток на фильтре дихлорметаном. Дихлорметановую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Хроматография на силикагеле смесью гексана с этилацетатом дает 320 мг кристаллического соединения (43):
^IH-ЯМР / пиридин-d₅, 300 мГц/: d1,15 ppm /синглет, 3H, H-18/; 3,73 /синглет, 3H, OCH₃/; 4,78 /мультиплет, 1H, H-16/;
Пример 44. 16α, 17β-Диацетокси-14α, 17α-этано-3-метокси-1,3,5/10/-эстра-триен (44).

К суспензии из 310 мг диола (43) и 1,42 г иодида натрия в 20 мл ацетонитрила при охлаждении ледяной водой прикапывают 0,68 мл ацетилхлорида и перемешивают 30 мин при 5-10^oC. Затем выливают в раствор NaHSO₃ и экстрагируют этилацетатом. После кристаллизации сырого продукта из смеси этилацетата с диизопропиловым эфиром получают 270 мг соединения (44) с т.пл. 170-172^oC.

Пример 45. 3, 16α, 17β-Триацетокси-14α, 17α-этано-1,3,5/10/-эстратриен (45).

Суспензию из 49 мг диацетата (44) и 178 мг иодида натрия в 3 мл ацетонитрила после добавления 0,15 мл триметилхлорсилана кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения выливают в раствор NaHSO₃ и экстрагируют этилацетатом. Полученный после концентрирования сырой продукт перемешивают в течение 30 мин при 60^oC в 1 мл уксусного ангидрида и 0,5 мл пиридина. Реакционный раствор прикапывают в насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. После хроматографии на силикагеле получают 29 мг соединения (45) с т.пл. 159-161^oC.

Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных препаратов. Сущность: продукт -эстратриены, содержащие 14α, 17α - мостик общей формулы I:

где: если OR³ находится в α-положении, то R¹, R² и R³ независимо друг от друга H, ацил C₁-C₂ или R¹ - бензил, или C₁-C₈ алкил, а если OR³ находится в b- положении, то R¹, R² и R³ независимо друг от друга, H, C₁-C₁₂ ацил или C₁-C₈ алкил, и в обоих случаях A-B этено- или этано-мостик. 2 с.и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Эстратриены, содержащие мостик, общей формулы I

где если OR³ находится в α-положении, то R¹, R², R³ независимо друг от друга Н, С₁ С_1 2-ацил или R¹ бензил или С₁-С₈- алкил, а если OR³ находится в β-положении, то R¹, R², R³ независимо друг от друга - Н или С₁ С_1 2-ацил или С₁-С₈-алкил и в обоих случаях А В- этено- или этано-мостик. 2. Эстратриены общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что OR³ находится в α-положении, а А В означает этено-мостик. 3. Эстратриены общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что OR³ находится в α-положении, А В означает этано-мостик. 4. Эстратриены общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что OR³ находится в β-положении, а А В означает этено-мостик. 5. Эстратриены общей формулы I по п.1, отличающиеся тем, что OR³ находится в β-положении, А В означает этано-мостик. 6. Эстратриены общей формулы I по пп.1 4 или 5, отличающиеся тем, что R¹, R² и/или R³ означают С₂ С₈ ацил. 7. Эстратриены общей формулы I по одному из пп.1 5, отличающиеся тем, что R¹, R², R³ идентичны и означают С₂-С₈-ацил. 8. Эстратриены общей формулы I по одному из пп.1 5, отличающиеся тем, что R¹, R³ идентичны и означают С₂-С₈-ацил и R² Н или другой, чем R¹ и R³, С₂ С₈-ацил. 9. Эстратриены общей формулы I по пп.1 5, отличающиеся тем, что R², R³ идентичны и означают С₂-С₈-ацил, а R¹ Н или другой, чем R² и R³, С₂-С₈-ацил. 10. Эстратриены общей формулы I по пп.1 5, отличающиеся тем, что R² и R³ Н и R¹ С₂ С₈ ацил. 11. Эстратриены общей формулы 1 по пп.1 5, где R¹ CH₃, а R² и R³ Н или R² и R³ С₂-С₈-ацил, причем тогда R² и R³ идентичны. 12. 3-Бензилокси-14α, 17α- этано-1,3,5(10)-эстратриен -16α, 17β-диол,
14α, 17α- этано-1,3, 5(10)-эстратриен -3,16α, 17β-триол,
14α, 17α- этано-3-метокси-1,3, 5(10)-эстратриен -16α, 17β-диол,
16α, 17β- диацетокси -14α, 17α- этано-3-метокси-1, 3, 5(10)-эстратриен,
3,16α, 17α- триацетокси -14α, 17α- этано-1,3, 5(10)-эстратриен,
14α, 17α- этено-1,3,5(10)-эстратриен -3,16β, 17β-триол,
14α, 17α- этено-3-метокси-1,3,5(10)-эстратриен -16β, 17β-диол,
14α, 17α- этено-3-метокси-1,3,5(10)-эстратриен -16α, 17β-диол,
14α, 17α- этано-1,3, 5(10)-эстратриен -3,16β, 17β-триол,
3-ацетокси -14α, 17α- этено-1,3, 5(10)-эстратриен -16β, 17β-диол,
3,16β- диацетокси -14α, 17α- этено-1,3, 5(10)-эстратриен -17β-ол,
14α, 17α- этено-1,3,5(10)-эстратриен -1,16β, 17β- триол-триацетат,
16β,,17β- диацетокси -14α, 17α- этено-1,3, 5(10)-эстратриен-3-ол,
14α, 17α- этено-1,3,5(10)-эстратриен -3,16α --17β-триол,
3,16β- диацетокси -14α, 17α- этано-1,3,5(10)-эстратриен 17β-ол,
14α, 17α- этано-1,3,5(10)-эстратриен -3,16β, 17β- триол-триацетат,
3-ацетокси -14α, 17α- этано-1, 3, 5(10)-эстратриен -16β, 17β-диол,
14α, 17α- этано-1, 3, 5(10)-эстратриен -3,16α, 17β-триол,
14α, 17α- этано-3-метокси-1, 3, 5(10)-эстратриен -16β, 17β-диол.

Приоритеты по признакам:
29.11.89 при R¹- С₁-С₈-алкил или R¹ R² R³ С₁-С_1 2-ацил.