Способ получения 7-оксиэстрадиолов Советский патент 1979 года по МПК C07J1/00 A61K31/565 

сзутствии основания или дигидропираном в (Присутствии кислоты с после-; дующим выделением целевого продукта Для этерификации с oбpaэoвaниe s сложного эфира используют обьмно пpимeняe fый в химии стероидов способ. Так как оксигруппы в 3-, 7- к 1:7-положении обладают разной реакционной способностью оксигруппы ыок но этерифицировать ступенчато« В зависимости от выбора реакционных условий получают З-моно-, 3,7-ди и|пи 3 ,7 ,17 тряацильные соедикенйЯв Аиилирование в 3 и 7-положение осуществляют предпочтительно с помощью ckecH пиридин /ангидрид кислоты или пиридин/ галоидангидрид кислоты прда комнатной температурее Если ацилирование при низюэй температуре прарыв4ют спустя примерно 0,3-1 ч полу 3 мояоацильное соединениео Если аЬилированив продолжают несколько часов, образуется 3,7 диацильное соединениео Лля ацилирования 17|3 Оксигруппы в 3;7-диацилат стероид; обрабатывают, например, ангидридов кислоты в присутствии сильной КИС-. лоты такой как п-толуолсульфокислота или хлорная кислота при комнатной температуре .или скеськ пнри дин/ангидрид кислоты при нагревании „ Эти способы используют также для превращения свободного триоксисоединения непосредственно в триацилаТо Из триацилатов путегл частичного омыления можно получать сво бодные З-оксигрУггпЫз Триоксисоединег иа-у а также сложные моно- к диэфиры с помощью ди гядропиран-а в присутствии сильной кислоты р таксой как п-толуолсульфокйслота. можно превращать в соответ ствующие простые тетрагкдоопкранило вые эфирЫс Из 3-моноацкл-i соответственно 3,7-диацил 7у 17- соответственно 17-тетрагидр-опираниловых простых эфиров путем щелочного омыления можно освобождать 3-,- соответ ственно 3,7-oKCHrpsmftH, Расщепление тетрагкдропкранилов :простьзс эфироЕ осуществляют в присутствии кислотыJ например щавелево в хлористом метилене и метаноле гфк кипячении;, Этерификацию с образованием прос; того эфг;;,а йЛкильны.- или цнклоалкил HHf-i остатком в положение 3 осуществляют предпочтительно с помсга.ью соответствующего галогенида в присутствии слабого основания;, такого как карбонат калия,- карбонат натрия в спиртовом растворе при температур кипения или в присутствии сильного основания f такого как гидрид натрия при комнатной температуре Превращенные в простые э.фиры в .положении 3 соединения можно затемв положении 7 и 17 превращать в сложные эфиры с помощью карбоновых кислот или с помощью дигидропирана 4 Этерифицированкое в положение 3 соединение можно превращать в 7-сложный эфир сульфокислоты обработкой 3-моноацильного соединения в присутствии третичного амина галоидангидридом сульфокис.поты при комнатной температуре. Если триоксисоединение вводят во взаимодействие с галоидангидридом сульфокислоты в присутствии третичного амина при комнатной температуре, получают 3,7-сложный диэфир сульфокислоты. При взаимодействии с хлорангидридом метансульфокислоты целесообразно защищать 17-оксигруп пы. напримерf путем превращения в 17-тетрагидропираниловьгй простой эфир,, S 3,7 Диокси-17-тетрагидропиранилОвый простой эфир получают благодаря тому, что полученное с помощью ангидрида кислоты или галоидангидрида кислоты в пиридине при комнаткой тем-° пературе 3,7-..диацилсоединение с помощью дигидропирана в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфокислоты. превращают в соотвеТ ствующий 17-тетрагидропираниловый простой эфир и путем щелочного омыления освобождают оксигруппк в 3и 7 положении. Для получения сложного моноэфира сульфокислоты З-окси-7,17-бис(татрагидропираниловый простой эфир) вводят во взаимодействие с галоидангидрядом сульфокисло.тн в присутствии третичного амина при комнатной температуре З-Окси-7 J, 17--6ИС (тетрагидропиранилового простого эфира) получают,- наприме1Э, путем взаимодействия 3 моноацильного соединения с дигидропираном и последующего щелочного огфотеняя сложноэфирно й группы в положения 3 о. П р и м е р 1„ Через суспензию 3,7 г трет-бутклата калия в 20 мл абсолтстного тетрагидрофурана (ТГФ) при .-10С в течение 1 ч пропускают ацетилен,. К образовавшейся массе при перемешивании прикапывают раствор 500 г 3 ,,7о(г-диокси-1 , 3 f 5 (10 )-эстратриен-17-она в 45 мл абсолютного ТГФ при , пропускают в течение-Д ч ацетилен и затем перемешивают 30 мин„ Заз-е.м хюбавляют охлажденный ЙОДНЫЙ раствор уксусной кислоты, насыщенный .хлористым натрием, вещество экстрагируют эаилацетатом и органическою Фазу промывают до нейгральг-ой реакции раствором хлорисачрго натрия Сырой продгукт (630 мг) перекристаллкзоВЕдвают из смеси ацетон/гексан с угл-зм Получают 474 мг 17Л-этинил-1.3.-5 (10)-эстратриен -3,7ctf 17Э-триола; т.,пл, 230-232°С. Г; р п м ер 2, Раствор 100 мг 3.7С1-ЭТИНИЛ-1 f 3,5 (10) -эстратриен-3 , 7cif 17р Триола в 5 мл этилацетаа при комнатной температуре сметливают последовательно с 1 мл уксусног.э ангидрида и 1 каплей хлорной кислоты. Через 3 мин добавляют 1 каплю пиридина, промывают насыщен HtJM раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают, получают 78 мг 3 ,7оС, 17p-тpиaцeтoкcи-l7ct-этиkил-l, 3 ,5 (10)-эстратриена в виде аморфного вещества. УФ-спектр (метанол): - 9760 26 541, 67 15, 2,4 Пример 3. К раствору 150 м 17бС-этинил-1,3,5(10) -эстратриен- . -3,7с 17р|-триола в 3 мл пиридина добавляют 1 мл уксусного ангидрида и оставляют на 16 ч при комнатной температуре, добавляют циклогексан или ССе4, вьшаривают досуха, остато растворяют в этилацетате и промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 120 мг сырого продукта , который очищают с помощью тонкослойной хроматографии. Получаю 110 мг 3 ,7oi-диaцeтoкcи- 7oC-этинил-l ,3 ,5 (10)-эстратриен-17Э-ола; т.пл. 165-166°С. П р и м е р 4. 200 мг 17о(гэтинил-1 ,3,5(10) -эстратриен-3,7с, 17)-триола растворяют в 3 мл метанола и 1 мл циклопентилбромида при нагре вании, затем добавляют 200 мг карбоната калия и кипятят в течение 12 ч в атмосфере азота. После этого смесь выливают в охлажденный водный раствор уксусной кислоты и экстраги руют хлористым метиленом. Органичес кую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Сырой продукт (150 мг) очищают с помощью тонкослойной хроматографии. Получаю 100 мг 17с6-этинил-3-циклопентнлокси-1,3,5(10) -эстратриен-1 -, 17р1-дио ла; т.пл. 126-128с. Пример 5. Раствор 350 мг 17о1-этинил-3-циклопентилокси-1,3, 5 (10)-эстратриен-7оС,171Ь-диола в 5 мл этилацетата смешивают с 1 мл уксусного ангидрида и 1 каплей 70 ной хлорной кислоты и перемешивают 3 мин при ксячнатной температуре. Затем добавляют О,5 мл пиридина, промывают насыщенным pacTBOjxaM хло ристого натрия, высушивают и выпаривают. Получают 310 мг ldL,l7f -диацетокси-17оС-этинил-3-циклопентилокси-1,3,5(10)-эстратриена в ви де аморфного вещества. . УФ-спектр (метанол) «222 9060 -22-Т 8J30 274 192 1770. Пример 6. Аналогично примеру 1 600 мг 3 , 7 3-диокси-1, 3 ,5 (10 :-эстратриен-17-она превращают в 420 мг 17оС-этинил-1, 3,5 (10)-эстратриен-3 ,7|, 17 р-триола; т.пл, 249°С Пример7„ Аналогично примеру 2 17о1--этинил-1,3,5 (10)-эстра триен-3 flftt 17| -триол ацетилируют до 3 ,7р|, 17р-триацетокси-17с6-этинил -1,3,5(10)-эстратриена, который по лучают в виде аморфного вещества. 6 УФ-спектр (метанол) : 6 g,,o 9730,,59 538, 264 709, 27/ 694. Пример 8. Аналогично примеу 4 17с1--этинил-1,3 ,5 (10)-эcтpaтpнн-3 , 7рэ, 17р)-триол с помощью циклоентилбромида превращают в 17оС-этиил-3 циклопентилокси-1,3,5(10)-эста три ен - 7 (3,17 р|-ДЛ ол. Пример 9. Аналогично приеру 5 17сС-этинил-3-циклопёнтилоки-1,3 ,5 (10) эстратриен-7рД7 %-диол цетилируют до 7р, 17р-диацетокси1 t,iC этинил 3-циклoпeнтилoкcи-i , 3 ,5 (10)-эстратриена (масло). УФ-спектр (метанол): 22 9030, 229 8710, е, 1450,279 Ssae 1750. Пример 10. 500 мг 17сХ.-этинил-1,3,5 (10)-эстратриен-3,7сз1,17р-триола растворяют в 10 мл пиридина, обавляют I мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают 60 мин при комнатной температуре. Затем раствор примешивают в 100 мл охлажден- ной 8%-ной серной кислоты и выпавший осадок промывают до нейтральной реакции, После высушивания перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан и получают чистый 3-бутирил-окси-17сС-этинил-1,3,5(10)-эстратриен-7с1,17р|-диол ; т.пл. 130-131 С. Пример 11. 500 мг 17оС-этинил-1,3,5(10) -эстратриен-3, , 17р-триола растворяют в 10 мл лиридина, добавляют 3 мл масляного ангидрида и перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Затем раствор выливают в 100 охлажденной 8%-ной серной кислоты и выпавший осадок промывают до нейтральной реакции. Для дальнейшей очистки продукт хроматографиругот через колонну с силикагелем и перекристаллизовывают из смеси -эфир-гексан. Чистый 3,7сзС-дибутирилокси-17сх-этинил-1,3,5(10) -зстратриен-17. плавится при 132,, Пример 12. А. Суспензию из 500 мг 3,7оС-диокси-1,3., 5 (10) -эстратриен-17-она в 20 кл бензола сушат азеотропной отгонкой воды. После охлаждения до комнатной температугжд последовательно добавляют 1,1 мл дигидропирана и 5,4 мг п-толуолсульфокислоты, которые предварительно обезвоживают путем отгонки бензольного раствора и перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. По окончании превращения добавляют 1 каплю пиридина, раствор промывают до нейтральной реакции раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают. Получают 750 мг 3, 7с,-бис-тетрагидропиранилокси-1,3,5(10)-эстратриен-17-она в виде масла, которое без последующей очи,cTKK вводят в следующий цикл. Б. Из 1,35 г лития и 7,9 мл :Иодисуого метила в 75 мл абсолютно эфира приготавливают раствор метиллития. К нему добавляют 3,75 мл дихлорэтилена в 15 мл абсолютного Эфира и перемешивают 1,5 ч при ком натной температуре. К этому раство ру хлорацетиленлития прикапывают 600 мг 3 ,7ci биc-тeтpaгидpoпиpaнилo cи-l ,3,5 (10)-эстратркен-1 7-она в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана перемешивают 1 ч при комнатной тем пературе и 1 ч при температуре киИения. Затем охлаждают и при охлаж ении разлагают с помощью насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают. Получают 240 мг 3,7сО - бис-тетрагидропиранилокси-17о6 -хлорэтинил-1,3,5(10)-эстратриен-;17|5-ола в виде маслянистого вещества. Пример 13. Раствор 200 мг 3;, 7с бис-тетрагидропиранилокси -17оС.-хлорэтинил-1, 3 J 5 (10) -эстратриен-17 -ола, 500 мг щавелевой ки лбты в 10 мл метанола, 5 мл хлорис того метилена и 5 мл воды кипятят в течение 1 ч. Затем разбавляют этилацетататом и промьявают до нейтральной реакции с помощью насьецен ного раствора хлористого натрия. После высушивания и выпаривания получают 150 мг 17с6-хлорэтинил -1,3,5(10) -эстратриен-3,, 17р-три ола; т,пл, 209-22lc (с разложением) . П. ример 14, А, Раствор 250 мг 3 , 7ci-диoкcи-l ,3 , 5 (10)-эстратриен-17-она в 1 мл диМетилсульфоксида при охлаждении и перемешивании смешивают с 250 мг гидрида натрия {50%-ная суспензия парафиновом масле) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере азота,,Затем добайляют 0,57 мл циклопентилбромида и перемешивают дальнейшие 1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Потом смесь выливают s охлаж денный водный раствор уксусной кислоты, фильтруют и осадок растворяют в этиллцетате. После промьгоакия до нейтральной реакции, высушивания и выпаривания получают сырой продукт очищают с помощью хроматогра фирования на колонне. Получают 200 мг 3-циклопентилокси--7с -окси 1,3,5(10)-эстратриен-17-она, Б. Для этинилирования через суспензию из 1,5 г трет-бутилата калия в 10 мл абсолютного ТГФ в течение 1 ч пропускают ацетилен. К образовавшейся массе прикапывают раствор 200: мг 3-циклопентилокси-7с(,-окси-1,3,5(10)эстратриен-17-она в 20 м абсолютного ТГФ п Ьи-Ю С и при пере шивании j. пропускают в течение 1 ч 708 ацетилен и затем перемешивают 30 мин. Затем вносят в охлажденный водный раствор уксусной кислоты, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают раствором хлористого натрия до нейтральной реакции.После высушивания, выпаривания и хроматографической очистки получают ИОмг 17 е(-зтинил-3-циклопентилокси 1,3 г 5 (10) -эстратриен-7с1, llfb-Ktiona; т.пл, 126-128с. Пример 15. К раствору из 450 мг З-ацетокси-17о6-этинил-, -1,3,5 (10) -эстратриен-7с, 17 -диола в 30 мл абсолютного бензола при комнатной температуре добавляют 7 мл триэтиламина и при интенсивном перемешивании 1,4 мл хлорангидрида иэопропилсульфокислоты и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают на лед и экстрагируют вещество эфиром, Эфярную фазу промывают, высуиливают и зыпаривают и сырой продукт очищают с помощью градиентной хроматографии. Получают 250 тг 17с -этинил-3-ацетоКси-7о6-иэопроп,илсульфонилокси-1, 3 ,, 5 - (10)-эстратриен-17р-ола. Пример 16, Раствор 350 мг 17о1-этинил-1,3 (, 5 (10) -эстратриен-3,7Ы, 17 -триола в 35 мл абсолютного бензола смешивают с 5 мл триэтиламина при комнатной температуре и интенсивном перемешивании и затем с 2 мл хлорангидрида изопропилсульФокислоты, перемешивают комнатной температуре в течение 38 ч, затем вЕоливают на лед и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью градиентной хроматографии. Получают 125 мг 17оСг-этинил-3 ,7е6-бис-изопропилсульфонилокси-1р 3,5(10)-эстратриен 17}5-олаПример 17 и,, .:icTccp 350 мг 3,7сз6-диацетокси-;1 7с 1-этинил-1,3,5(10) -эстратри-ек-17р1 ола в 20 мл абсолютного бензола смешивают с 20 мл п-толуолсульфокислоты и 1 мл дигйдропирака ПеремеШ1-5вают в течение ночи при комнатной температуре,разбавляют эфиром, промывают до нейтральной реакции раствором бикарбоната натрия и водой и выпаривают. Получают 300 мт 3, 7с.диацетокси-17сС-этинил -17В тетрагидропиранилокси-1,(10) зстратриена. Б„ 250 мг 3,7сС-ДиацетогСн-1 7(: -этинил-17 тетрагидропиранилоксн-1-3,5(10)-эстратриена растворяют в 10 Г..Ш метанола добавляют раствор 200 мг карбоната калия в 2 мл воды и кипятят а атмосфере ззот-,-. 1,5 ч. Затем смесь выливают в ледяную воду н органическое вещество экстрагируют эфиром. После промывания ведой,, высушивания и вЕгпаривания получают 180 мг 17сС-этинил-17р-тетра гидропиранилокси-1,3,5(10)-эстратриен -3, 7о6-диола. В. К раствору из 230 мг 17ci-этинил-17р-тетрагидропиранилокси-1,3,5(10) -эстратриен-3,7с -диола в 5 мл пиридина при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют 0,5 мл хлорангидрида метансульфокислоты и перемешивают в течение 48 ч пример но при в атмосфере азота. Зате выливают в ледяную воду, отфильтрю вывают осадок и растворяют его в хлористом метилене. После промывания водой,-высушивания и выпаривания получают 200 мг 17с6-этинил- 3,. 7о -бис-ме зи л окон -17 J -тетраги дро пиранилокси-1,3,5(10)-эстратриева в виде сырого проуцукта, который в дальнейшем применяют без последующ очистки. Пример 18. Раствор 200 мг 17о6 этинил-3, /Ы-бис-мезилокси- 7 -тетрагидропиранилокси-1,3,5(10)-эстратриена в 5 мл метанола вают с 500 мг щавелевой кислоты в 2 мл воды и кипятят 30 мин. Затем смесь выливают в ледяную воду и органическое вещество экстр гируют хлористь 4 метиленом. После промывания водой, высушивания и выпаривания получают 17сз6-этинил-3, 7оС-бис-мезилокси-1,3,5 (10)-эстратриен-17р -ол. Формула изобретения .Способ получения 7-оксиэстрадислов общей формулы I где R. - водород, низший алкил, ни ший циклоалкил, низший ацчш, тетрагидрэпиранильна остаток или низший алкилсульфонил, RQ - водород, низший ацил, низший алкилсульфонил или тетрагидропиранильный остаток R - - водород, низший ацил или тетрагидропиранильный остаток , Кд - низший алкил, низший циклоалкил, низший алкинил, незамещенный или замещенный хлором, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R и Rg имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением общей формулы III - R4.M где R имеет указанное значе- ние, а М - щелочной металл, и при желании свободные оксигруппы этерифицируют ангидридами или хлорангидридами кислот в присутствии основных или кислых катализаторов или алкилируют алкил- или циклоалкилгапогенидами в присутствии основания или дигидропираном в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта. Приоритет по признакам: 14.10.74при R. и низший адил ; 08.08.75при R низкий и Rj алкйлсульфонил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе « 1. Физер Л., Физер М. Стероиды, 1964, с. 488.