СПОСОБ В.Ф.МОЖАРОВСКОГО ПОЛУЧЕНИЯ АНТИСЕПТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА "ЛИКВАЦИД" Российский патент 1997 года по МПК A61K31/45 A61K9/08 A61K31/45 A61K31/95 A61K31/04 

Изобретение относится к медицине, к способам получения антисептических средств, и может быть использовано в хирургии для профилактики и лечения бактериальных осложнений, например при боевых и бытовых ранениях, в дерматологии для лечения грибковых и микробных заболеваний, а также в косметологии и ветеринарии.

Известен способ получения антисептического средства, включающий растворение порошка тринитротолуола (ТНТ) в этиловом спирте, добавление глицерина и фильтрацию (Макеев В. Д. Опыт применения препарата ТНТ для лечения больных экземой и невродермитом, Труды ГИДУВ, Вестник дерматологии, т.21, 1960 с. 146). Недостатком этого способа является значительная длительность процесса растворения и невозможность достижения нужной (высокой) концентрации ТНТ в смеси.

Наиболее близким техническим решением к изобретению, принятым за прототип, является способ получения антисептического средства, включающий приготовление наполнителя путем смешивания этилового спирта с ацетоном, смешивание ТНТ с наполнителем и растворение в нем, добавление в полученный раствор глицерина и фильтрацию смеси (там же, с. 146).

Недостатком указанного прототипа является применение для активизации процесса растворения ТНТ ацетона, обладающего ярко выраженными токсичными свойствами, что значительно снижает эффективность и сужает возможности использования конечного продукта, полученного указанным способом, вследствие возникновения отрицательных побочных эффектов (головная боль, тошнота, аллергические проявления, сердцебиение и т.д.), а также относительно большой длительности растворения ТНТ, что в целом значительно удлиняет технологический процесс. Кроме того, использование ацетона, относящегося к токсичным, взрывоопасным и легковоспламеняемым веществам, значительно ухудшает условия труда, существенно снижает технику безопасности и требует, особенно в условиях крупномасштабного промышленного производства, применения специального дополнительного дорогостоящего оборудования, например специальных систем пожаротушения и т.д.

Изобретение направлено на расширение возможностей использования и повышение безопасности применения антисептического средства, содержащего в качестве основного действующего компонента ТНТ, с одновременным усилением антимикробных свойств и терапевтического эффекта в целом.

При этом решена задача создания более эффективного способа получения антисептического средства, содержащего ТНТ, с более высокими лечебно-профилактическими свойствами, позволяющего улучшить условия труда, повысить технику безопасности производства с одновременным уменьшением длительности технологического цикла и удешевлением всего процесса производства.

Это достигается тем, что в предлагаемом способе, включающем смешивание ТНТ с наполнителем на спиртовой основе, добавление глицерина и фильтрацию, в отличие от прототипа, предварительно ТНТ растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре не ниже комнатной, а в качестве наполнителя используют раствор кислоты в этиловом спирте, при этом ингредиенты берут в следующем соотношении, мас. тринитротолуол 0,25-1,5; диметилсульфоксид 1,0-10,0; кислота 0,5-1,0; глицерин 17,5-23,0; этиловый спирт остальное.

Причем при приготовлении наполнителя начальную концентрацию спирта выбирают таким образом, чтобы в конечном продукте получившем название "Ликвацид", она была не менее 70% так как при концентрации спирта менее указанного значения состояние раствора конечного продукта является нестабильным, происходит изменение его агрегатного состояния и появление осадка в виде аморфных кристаллов. При этом готовый препарат не подлежит транспортировке, взбалтыванию и т.д. так как перемешивание его массы может послужить толчком к появлению осадка, что значительно уменьшает его лечебные свойства. Для гарантированного растворения ТНТ в ДМСО на 1 часть ТНТ (в порошкообразной форме) берут не менее 0,9 частей ДМСО, так как эмпирически установлено, что при концентрации ДМСО менее 0,9 полного растворения ТНТ не произойдет. ТНТ растворяют (начинают процесс растворения) в ДМСО при температуре растворителя не ниже комнатной (18-20^oС). Это связано с тем, что процесс растворения ТНТ в ДМСО сопровождается относительно большим поглощением тепла ДМСО, понижением температуры раствора и соответственно торможением процесса растворения. Поэтому при начальной температуре ДМСО ниже комнатной полного растворения ТНТ не произойдет, так как температура смеси понизится после начала растворения на 5-7^oС, и процесс растворения ТНТ в ДМСО практически прекратится (растворится 5-6% ТНТ), причем при температуре раствора ниже 16^oС происходит затвердевание ДМСО, и процесс растворения ТНТ полностью прекращается. Эта особенность характерна только для растворения вещества ТНТ в ДМСО, при растворении других веществ в ДМСО, например, аспирина, новокаина, антибиотиков и т.д. теплопоглощения не происходит. Поэтому при предварительном подогреве раствора ДМСО и в особенности при постоянном подводе тепла и поддержании температуры в заданных пределах резко сокращается длительность процесса растворения. Достаточно поддержание температуры в диапазоне 30-70^oС, при этом время растворения составит минуты (на практике оптимальным является диапазон температур 40-60^oС); дальнейшее повышение температуры делает процесс менее экономичным. Подвод тепла для поддержания постоянной температуры раствора осуществляют либо путем подвода горячей воды и создания водяной бани, что повышает безопасность производства, либо путем подвода сухого тепла, например горячим воздухом в перегонном кубе. Процесс растворения ведут при постоянном интенсивном перемешивании, например механическим способом или взбалтыванием, до появления густой темно-синей окраски смеси. Это объясняется тем, что растворенный в ДМСО тринитротолуол принимает вышеуказанный цвет. С целью достижения большей однородности смеси перемешивание ведут еще в течение 5-10 с после появления густой темно-синей окраски.

Вследствие того, что нитрогруппы ТНТ, на которых основано его действие (в теле микроба блокируют его дыхательные процессы), сохраняют в кислой среде свое исходное состояние, и так как ТНТ нейтрален, ДМСО, спирт, глицерин слабощелочные, то для усиления лечебных свойств конечного продукта в качестве наполнителя используют раствор кислоты в этиловом спирте. Кислота может быть использована любая, а ее конкретное содержание в препарате зависит от физико-химических и лечебно-биологических свойств последней. Для приготовления наполнителя используют преимущественно порошкообразные кислоты, то есть кислоты, находящиеся в твердом состоянии, что в свою очередь зависит от способа их получения, например бензойную, борную или салициловую или их смесь как наиболее широко применяемые в медицине ("медицинские кислоты"), но могут быть выбраны и другие. Это объясняется тем, что при использовании порошкообразных кислот можно визуально контролировать (без использования дополнительных приборов) процесс их растворения в спирте и констатировать его окончание после полного "на глаз" растворения (исчезновения порошка кислоты) в жидкости (спирте). При этом с высокой степенью вероятности можно утверждать, что произошло полное растворение кислоты в этиловом спирте. Кроме того, использование порошкообразных кислот улучшает удобство их транспортировки и хранения, а также повышает технику безопасности производства. При смешивании жидких кислот, например серной или соляной, с этиловым спиртом нельзя однозначно утверждать на основании визуальных наблюдений, что произошло их растворение в спирте (а не смешивание или разведение) и тем более полное, так как при этом происходит перемешивание бесцветных жидкостей. Контроль процесса растворения таких жидкообразных кислот потребует использование более сложного специального оборудования.

Процесс растворения кислоты в этиловом спирте ведут при перемешивании в течение 3-10 мин, преимущественно при комнатной температуре. Для ускорения процесса подогрев могут осуществлять при растворении отдельных кислот, например борной, при этом процесс ведут при температуре до 60^oС. После этого в полученный наполнитель вводят глицерин до получения соотношения глицерин-спирт приблизительно 1:4. Глицерин используют в качестве разбавителя, снижающего коагулирующее воздействие спирта и не приводящего к выпадению осадка при последующем смешивании наполнителя с раствором ТНТ. Но отклонения от вышеуказанного соотношения могут привести к выпадению крошкообразной массы при введении глицерина в раствор наполнителя. Процесс осуществляют при перемешивании. Затем в раствор наполнителя с глицерином добавляют раствор ТНТ в ДМСО. Процесс ведут при перемешивании в течение 5-15 с. После последующей фильтрации, например путем пропускания раствора через фильтрующий материал, получают конечный продукт антисептическое средство "Ликвацид" прозрачный состав желтоватого цвета. Предлагаемый способ получения антисептического средства "Ликвацид" разработан и апробирован В.Ф.Можаровским. В другом варианте глицерин добавляют в раствор, полученный в результате смешивания раствора ТНТ в ДМСО с наполнителем, после фильтрации получают конечный продукт. При необходимости, например для выбора оптимального варианта размещения оборудования линии производства препарата, в начале цикла смешивают раствор ТНТ в ДМСО с чисто спиртовым наполнителем, добавляют в него глицерин, а уже затем в полученную смесь вводят кислоту, или раствор ТНТ в ДМСО смешивают с чисто спиртовым наполнителем, добавляют в него кислоту и в последнюю очередь вводят глицериН. Возможен вариант, при котором в чисто спиртовой наполнитель при интенсивном перемешивании одновременно вводят раствор ТНТ в ДМСО, кислоту и глицерин, а также вариант, предусматривающий приготовление наполнителя в форме раствора кислоты в этиловом спирте, в который затем одновременно вводят раствор ТНТ в ДМСО и глицерин.

Вышеуказанные варианты способа не являются оптимальными, в том числе с технологической точки зрения, так как при их осуществлении увеличивается относительная длительность процесса изготовления конечного продукта из-за увеличения времени растворения входящих в него компонентов. С другой стороны, при использовании основного (оптимального) варианта заявляемого способа появляется возможность (кроме всех прочих достоинств) достаточно простого и эффективного контроля за ходом технологического процесса на различных его стадиях, что в значительной степени повышает вероятность исключения ошибок при получении готового препарата с заданными физико-химическими и лечебно-биологическими свойствами.

На основании установленного свойства ДМСО легко растворять ТНТ, преимущественно при подогревании, его содержание в препарате в каждом конкретном случае выбирают с учетом этого свойства и соотношения содержания этилового спирта и глицерина, при этом кислоту берут в зависимости от ее разновидности в количестве, обеспечивающем слабую кислотность состава.

В случае необходимости для улучшения избирательного действия препарата, например на стадии приготовления наполнителя или по окончании всего процесса, в смесь дополнительно вводят сопутствующие ингредиенты-адъюванты, в качестве которых используют аналгетики, антибиотики, стероидные препараты, витамины, биостимуляторы, например метилурацил, новокаин, ментол и т.д. Количество дополнительно вводимых сопутствующих ингредиентов )адъювантов) выбирают в зависимости от их лечебно-биологических, физико-химических свойств, а также специфических проявлений этих свойств по отношению к базовым компонентам конечного продукта.

Предлагаемый способ позволяет получить препарат, обладающий значительно большими возможностями его использования, например применение внутрь организма, а косметологии, ветеринарии, так как препарат хорошо проникает через кожу, слизистые оболочки без их повреждения, для более широких групп людей, в том числе возрастных, беременных женщин и т.д. а также повысить лечебный эффект воздействия препарата. При этом предлагаемый способ дает возможность улучшить условия труда, обезопасить и удешевить процесс производства препарата с одновременным уменьшением длительности технологического цикла.

Пример 1. В 3 г диметилсульфоксида растворяют 0,5 г порошкообразного ТНТ. Растворение проводят при перемешивании на водяной бане при постоянном поддержании температуры около 50^oС до появления густой темно-сине-вишневой окраски. Растворение ТНТ происходило в течение 5 мин. После появления нужной окраски для гарантии перемешивание продолжают еще в течение 5 с. В 50 г 95% -ного этилового спирта при комнатной температуре растворяют при перемешивании 0,5 г порошка бензойной кислоты. Время растворения составляет 3-5 мин. К полученному раствору наполнителя при перемешивании добавляют 21 г глицерина, получают бесцветный состав. В емкость, содержащую наполнитель с глицерином, вливают раствор ТНТ в диметилсульфоксиде. Посуду, в которой находился раствор ТНТ в диметилсульфоксиде, споласкивают 25 г этилового спирта, который затем вливают в емкость с наполнителем. Получают конечный продукт в виде прозрачной жидкости слегка желтоватого цвета. Раствор профильтровывают. Концентрация спирта в полученном растворе составляет 73%
Пример 2. В колбу наливают 3 г диметилсульфоксида, засыпают 0,25 г ТНТ и ведут растворение на водяной бане при постоянном поддержании температуры около 50^oС при перемешивании путем покачивания колбы до появления темно-синей окраски. Растворение происходит в течение 4-4,5 мин. В другой колбе в 50 г этилового спирта концентрацией 95% растворяют 0,5 г салициловой кислоты при перемешивании путем интенсивного покачивания колбы взбалтывания раствора. Время растворения составляет 5 мин. В полученный наполнитель добавляют 20 г глицерина и перемешивают смесь покачиванием колбы. В эту смесь вливают при перемешивании раствор ТНТ в диметилсульфоксиде, его остатки промывают недостающим до 100 г (раствор конечного продукта) количеством этилового спирта и вносят последний в основную колбу. Раствор конечного продукта приобретает прозрачную слабо желтую окраску. Смесь профильтровывают. Концентрация спирта в полученном растворе составляет 71%
Пример 3. В колбу наливают 5 г диметилсульфоксида, засыпают 1 г ТНТ и ведут растворение на водяной бане при постоянном поддержании температуры около 70^oС и покачивании колбы до появления темно-синей окраски. Растворение происходит в течение 1,5 мин (при интенсивном перемешивании в этих условиях время растворения занимает менее 1 мин). В другую колбу наливают 50 г этилового спирта концентрацией 95% добавляют 1 г порошка борной кислоты. Растворение борной кислоты в спирте ведут при перемешивании с подогревом на водяной бане при температуре около 60^oС. В раствор наполнителя вливают 18 г глицерина при взбалтывании покачиванием колбы. В полученную смесь вносят при перемешивании раствор ТНТ в диметилсульфоксиде, колбу от последнего ополаскивают недостающим до 100 г (раствора готового препарата) количеством этилового спирта и вливают его в основную колбу. Получают прозрачный раствор желтоватого цвета, который затем очищают путем пропускания через фильтрующий материал. Концентрация спирта в полученном растворе составляет 68%
Пример 4. Ведут, как пример 1, только процесс растворения ТНТ в диметилсульфоксиде проводят при постоянном поддержании температуры раствора около 30^oС. Время растворения ТНТ в зависимости от интенсивности перемешивания составляет 8-10 мин.

Пример 5. Ведут, как пример 1, только процесс растворения ТНТ в диметилсульфоксиде проводят при постоянном поддержании температуры раствора не ниже комнатной (18-20^oС). Время растворения ТНТ в зависимости от интенсивности перемешивания составляет 40-60 мин.

Пример 6. Ведут, как в примере6 только этиловый спирт берут концентрацией 86% При этом после добавления раствора ТНТ в диметилсульфоксиде в наполнитель образуется раствор желтоватого цвета с кристаллообразным осадком, что свидетельствует об уменьшении концентрации ТНТ в препарате по сравнению с заданной. Концентрация спирта в полученном растворе конечного продукта составляет 68%
Антисептическое средство, полученное в соответствии с примерами 105, использовали в течение 4 лет для обработки рук хирурга перед и во время операции, для обработки операционного поля, а также для упрощенной стерилизации хирургических инструментов. При этом руки оперирующего персонала смазывали смоченным в растворе препарата тупфером до уровня запястий, а в процессе операции через каждые 20 мин обмывали руки от крови, высушивали и снова протирали антисептическим раствором, причем не надевали хирургические перчатки и не пользовались другими антисептиками. Осложнений течения процесса полсеоперационной раны, также, как и аллергических реакций у оперируемого и оперирующего, не наблюдалось. Таким же способом обрабатывали раны на лице, на кистях, при косметическом иссечении рубцов после операций на матке у женщин, а при небольших повреждениях кожи, царапинах, мелких ожогах очаги поражения смазывали предлагаемым средством на ватном шарике во всех случаях наступало быстрое заживление ран без побочных эффектов. Кроме того собрано более 200 наблюдений лечения трихофитии гладкой кожи и волос у взрослых и детей, различных форм микозов кожи стоп, межпальцевых дрожжевых микозов, микотических ангин у детей, грибковых наружных отитов, паховой эритразмы, отрубевидного лишая.

Для лечения грибковых поражений ногтей стоп их смазывали предлагаемым препаратом и через две недели при микроскопии наблюдали обездвиживание мицелия гриба. Практически все онихомикозы рук были вылечены с восстановлением ногтевой пластинки за исключением случаев необратимых изменений ногтевого ложа.

Кроме того, антисептическое средство применяли в следующих случаях. При смазывании препаратом успокаивался местный зуд от воздействия растений, укусов насекомых, наблюдался положительный эффект при хроническом зуде неизвестной этиологии паховой, генитальной и анальной областей. Исчезал зуд, вызванный грибковыми поражениями кожи стоп и межпальцевых промежутков. Накладыванием ватного комочка, смоченного в препарате, на больной зуб снимали острую зубную боль при кариесе, вылечивали смазыванием пародонтозы и слизистые оболочки рта. Препарат эффективен при лечении суставов, глубоких воспалительных очагов путем наложения компрессных повязок. Для компрессоров предпочтительно пользоваться 0,5%-ными растворами ТНТ до 50 мл в день. Так, препарат оказывал успокаивающее и противовоспалительное действие при острых артритах, артралгиях, для чего накладывали компрессные повязки, смоченные препаратом. Удовлетворительный эффект по сравнению с другими методами отмечали при лечении начальных стадий острых лактационных маститов, трещин сосков, при этом быстро купировался воспалительный процесс, ускорялось ограничение очага воспаления при наложении компрессных повязок или простом смазывании (в случае трещин). При применении препарата начинающиеся фурункулы, абсцессы, флегмоны купировались и локализовались, не давая распространяться воспалению через лимфатические сосуды и узлы, уже через 3-4 ч, что при декомпрессионном проколе очага наряду с косметическим эффектом ускоряло заживление.

Комбинированное применение антисептического средства с другими формами препаратов с ТНТ показало лечебный и косметический эффект при осложненных угрях лица, что позволяет использовать его в косметологической практике, в том числе для уменьшения рубцов после наложения швов. В течение четырех лет работы в кожном диспансере было зафиксировано 14 случае очагового облысения волосистой части головы лиц обоего пола, выпадения волос у женщин, возможно, вызванного микробной инфекцией. При комбинированном лечении, включающем смазывание кожи препаратом, голые участки кожи покрывались пушковыми и обычными волосами, у женщин прекращалось выпадение волос.

Сходная методике применения антисептического средства в профилактических и лечебных целях тем более допустимы в ветеринарии, например для лечения "аналогичных" заболеваний (состояний) у животных.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить антисептическое средство, обладающее в том числе универсальными возможностями.

Использование: в медицине, в способах получения антисептических средств, в хирургии для профилактики и лечения бактериальных осложнений, дерматологии, а также в косметологии и ветеринарии. Сущность изобретения: производят растворение тринитротолуола в диметилсульфоксиде при температуре не ниже комнатной, процесс ведут до появления темно-синей окраски смеси, смешивание последней с наполнителем, в качестве которого используют раствор кислоты, преимущественно порошкообразной, в этиловом спирте с добавлением глицерина и фильтрацию. Начальную концентрацию спирта выбирают таким образом, чтобы в конечном продукте она была не менее 70%. В другом варианте процесс растворения тринитротолуола в диметилсульфоксиде ведут при постоянном поддержании температуры в диапазоне 30-70^oС. 14 з.п. ф-лы.

1. Способ получения антисептического средства, включающий смешивание тринитротолуола с наполнителем на спиртовой основе, добавление глицерина и фильтрацию, отличающийся тем, что предварительно тринитротолуол растворяют в диметилсульфоксиде при температуре не ниже комнатной до появления темно-синей окраски смеси, причем для растворения 1 мас.ч. тринитротолуола берут не мнее 0,9 мас. ч. диметилсульфоксида, в качестве наполнителя используют раствор кислоты в этиловом спирте, причем начальную концентрацию спирта выбирают таким образом, чтобы в конечном продукте она была не менее 70% и все ингредиенты берут при следующих соотношениях, мас.

Тринитротолуол 0,25 1,5
Диметилсульфоксид 1,0 10,0
Кислота 0,5 1,0
Глицерин 17,5 23,0
Этиловый спирт Остальное
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс растворения тринитротолуола ведут при непрерывном перемешивании, например механическом.