Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и предназначается для использования в ветеринарии и медицине при лечении арахноэнтомозов животных и человека. Предлагается новая многокомпонентная растворимая фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию фипронила с ювемоном (метопреном) в качестве инсектоакарицидного агента, компонент с противовоспалительным действием, компонент с противомикробным (антисептическим) действием, анестезирующее средство, циклодекстрин и растворитель, включающий водную составляющую.
Арахноэнтомозы охватывают обширную и разнообразную по своему происхождению группу паразитарных заболеваний, вызываемых членистоногими. У домашних животных, в частности у собак и кошек, наиболее распространенными являются болезни этого класса, связанные с паразитированием на теле блох, клещей, вшей и власоедов. Помимо того, что названные паразиты часто являются переносчиками опасных инфекционных и инвазионных заболеваний, само по себе инвазирование этими эктопаразитами сопровождается такими явлениями, как зуд, шелушение кожи, образование струпьев, повреждения кожных покровов, в том числе подверженные последующему инфицированию, отеки и развитие воспалительных процессов. Для некоторых видов заболеваний, вызываемых клещами (демодекоз, саркоптоз, отодектоз и др.), борьба с которыми технически осложняется устойчивостью паразитов к действию многих известных акарицидных средств, среди животных до настоящего времени встречаются случаи летальных исходов. В связи с этим представляется очевидной актуальность задачи, связанная с разработкой и внедрением новых лекарственных средств для лечения и профилактики арахноэнтомозов, в том числе из группы акарозов.
Уровень техники
На сегодняшний день известно большое количество применяемых для лечения арахноэнтомозов лекарственных препаратов, которые в качестве основного компонента композиции, обладающего противопаразитарным действием, используют различные по химической природе и механизму действия на жизнеспособность паразитов инсектоакарицидные соединения, такие как синтетические пиретроиды (например, перметрин, альфациперметрин), амитраз, бензилбензоат, диазинон, ивермектин и др.
Однако, как показала практика, в последнее время особое место среди композиций для лечения арахноэнтомозов занимают составы, основанные на использовании фипронила (RU 2181243, 20.04.2002; WO 2009/027506, 05.03.2009, препарат Frontline (Merial) и др.). Это объясняется тем, что фипронил представляет собой умеренно токсичное соединение с широким спектром противопаразитарного действия, демонстрирующее особо высокую активность в отношении блох, вшей, волосовиков, иксодовых и саркоптоидных клещей, которая определяет возможность его использования в относительно низких концентрациях. Фипронил стабилен при физиологических значениях pH и температуры и даже при умеренном нагревании. После обработки пациента фипронил накапливается в сальных железах, волосяных луковицах и эпидермисе и демонстрирует пролонгированное контактное действие без проявления системного влияния на организм, а также не оказывает раздражающего эффекта на кожу и слизистую животного.
До определенного времени применение фипронила в качестве базового компонента в композициях указанного назначения в определенной степени сдерживалось тем, что действие этого соединения распространяется, главным образом, на взрослые особи клещей и насекомых, не нанося необходимого урона развитию яиц и/или личиночных форм паразитов. Однако эта проблема была решена путем использования фипронила в комбинации с соединением, подавляющим процесс развития имаго в организме, в частности в результате применения для этой цели одновременно фипронила и ювемона (метопрена). Ювемон (метопрен, альтозид) - малотоксичный, неперсистентный агент, представляющий собой структурный аналог необходимого для развития личинки ювенильного гормона, который ингибирует активность последнего и вызывает гибель паразита на личиночной стадии.
Названная комбинация зарекомендовала себя как эффективный вариант решения проблемы быстрого и полного уничтожения клещей, блох, власоедов и вшей у животных и вошла в состав целого ряда современных ветеринарных средств борьбы с ними (RU 2283590 C1, 20.09.2006; RU 2329796, 27.07.2008; US 7,820,189, 26.10.2010; US 2013116295 A1, 09.05.2013; коммерческие препараты FrontlinePlus (Merial, Франция); «БлохНэт», спрей (НВП «Астрафарм», Россия); «барс Форте», спрей для кошек («Агроветзащита», Россия) и др.).
Предлагаемая в настоящем исследовании фармацевтическая композиция для лечения арахноэнтомозов также использует в качестве инсектоакарицидного агента комбинацию фипронил + ювемон как наиболее перспективную и предпочтительную (см. выше) в сравнении со многими другими, традиционно применяемыми для этой цели, агентами. В связи с этим наиболее близким аналогом заявляемой фармкомпозиции является лекарственное средство для лечения и профилактики арахноэнтомозов, раскрытое в патенте РФ 2329796 (RU 2329796, 27.07.2008). Согласно патентной формуле оно имеет следующий состав (мас.%): фипронил 0,05-4,5; кинопрен, трипрен или метопрен 0,001-5,0 и органический растворитель (остальное), представленный простым эфиром, изопропиловым спиртом или ПЭГ, и предлагается для использования при лечении арахноэнтомозов у животных, которое заключается в их обработке указанным лекарственным средством. В описании раскрыты конкретные составы с комбинацией фипронил-метопрен (№4 и №5 в табл. 1), где содержание фипронила варьируется от 4,0 до 4,5, а содержание метопрена - от 0,15 до 2,5. При проверке лечебного эффекта препарата №4 согласно протоколу, приводимому в примере 2, этот состав однократно наносили на шерстный покров или кожу животного, больного саркоптозом (собаки), нотоэдрозом или отодектозом (кошки), в дозе 0,2 мл/кг. При этом оценивали, главным образом, эффект уничтожения паразитов в соскобах, тогда как ни симптомы тяжести заболевания, ни сроки, необходимые для полного выздоровления животных, не определялись. Сведения, приводимые по этому поводу в названном примере, ограничиваются указанием на то, что а) уже через сутки на теле животных не обнаруживалось живых паразитов; б) животные в целом хорошо переносили обработку и в) побочных эффектов от применения препарата обнаружено не было. При более детальном исследовании препарата №4 (пример 4) на собаках, пораженных саркоптозом, было показано, что при микроскопировании соскобов через 2 дня после обработки обнаруживались не только мертвые клещи, но и деформированные личинки и яйца. Кроме того, дополнительно сообщается, что через 3-4 дня начинали постепенно исчезать и клинические признаки заболевания: уменьшалось количество «корочек», степень гиперемии и экссудации. Однако следует отметить, что указанные эффекты наблюдались на фоне дополнительного назначения всем животным масляного раствора лекарственного средства Виттри, предназначенного для повышения резистентности организма и ликвидации нарушений кожного покрова.
Для специалиста в данной области представляется очевидным, что как таковой рассматриваемый препарат, предлагаемый авторами для лечения паразитарных заболеваний, по существу решает задачу только уничтожения паразитов, что, безусловно, является необходимым, однако явно недостаточным условием для эффективного излечивания болезни, которая, как известно, сопровождается целым рядом сопутствующих процессов, выражающихся в нарушении целостности кожных покровов (с возможным их инфицированием), развитии воспалительных явлений и отеков. В связи с этим следует ожидать, что лекарственное средство, описанное в прототипе, может быть эффективным либо применительно к животным с начальными стадиями заболевания, либо в случае длительного лечения животных с хорошим иммунитетом в расчете на подавление сопутствующих процессов за счет собственных сил организма, либо при условии назначения дополнительных лекарственных средств, как это реально имело место при лечении арахноэнтомозов по прототипу. Помимо этого основного недостатка прототипа, следует отметить, что для растворения активных компонентов композиции применяются исключительно органические растворители, которые, если даже они не относятся к высокотоксичным соединениям, являются дополнительным фактором для раздражения поврежденных кожных покровов.
Раскрытие изобретения
В настоящей работе была предпринята попытка создания новой фармацевтической композиции для лечения арахноэнтомозов на основе фипронила и ювемона, которая на фоне сохранения высокой инсектоакарицидной активности дополнительно обладает противовоспалительным, антимикробным и анестезирующим эффектом и при этом характеризуется пониженной общей токсичностью и уменьшением раздражающего действия на кожу животного. Данная фармацевтическая композиция может быть использована и при создании препаратов для лечения арахноэнтомозов человека.
Задача расширения спектра лечебных эффектов препарата достигается включением в него преднизолона, известного как эффективное противовоспалительное средство, хлоргексидина (или мирамистина) в качестве противомикробного (антисептического) компонента и лидокаина, обладающего выраженным анестезирующим действием. Следует отметить, что хотя составление многофункциональных композиций для лечения арахноэнтомозов, дополнительно (помимо основного инсектоакаридидного агента) содержащих соединения по меньшей мере с противовоспалительным и антимикробным эффектом, известно и используется в составе таких препаратов, как Tresaderm (Merial), «Амит» («Агроветзащита», Россия); «Анандин+» («Медитер», Россия) и др., сведений о многофункциональных препаратах такого назначения, использующих комбинацию активных компонентов фипронил + ювемон, в уровне техники нами не обнаружено.
Очевидно, что при составлении любой многокомпонентной композиции, производитель сталкивается с необходимостью решения проблемы «совмещения» соединений с различными физико-химическими свойствами, в частности соединений с различными характеристиками растворимости. В большинстве случаев применяемые в такого рода составах ингредиенты плохо растворимы в воде и образуют истинные растворы только в органических и при этом различных растворителях, что приводит к необходимости включения нескольких дополнительных эксципиентов, которые, как правило, относятся к высокотоксичным соединениям. В отношении компонентов предлагаемого комплексного состава известно следующее:
фипронил практически не растворяется в воде (при 20°C - 1,9-2,4 мг/л в зависимости от pH среды), хорошо растворим в ацетоне, несколько хуже - в дихлорметане и толуоле;
ювемон по существу нерастворим в воде (при 20°C - 1,39 мг/л) и хорошо растворяется в большинстве органических растворителей;
преднизолон слаборастворим в воде (при 30°C - 50 мг/л), растворим в диоксане, хлороформе, этаноле.
В предлагаемой комбинации ингредиентов хлоргексидин (биглюконат) может быть заменен водорастворимым мирамистином, однако следует отметить, что высокая стоимость этой субстанции будет иметь результатом существенное повышение цены на лекарственный препарат в целом.
При разработке заявляемой композиции проблема растворимости была решена за счет включения в предлагаемый многокомпонентный состав циклодекстрина с соответствующей адаптацией к его введению действующих концентраций отдельных ингредиентов. Циклодекстрины - это циклические олигосахариды, содержащие 6 (α-циклодекстрин), 7 (β-циклодекстрин) или 8 (γ-циклодекстрин) глюкопиранозных единиц. Структурная организация молекулы циклодекстрина такова, что в ней различаются гидрофильная внешняя часть, которая повышает водорастворимость, и гидрофобная внутренняя часть, которая образует полость. В водной среде гидрофобные участки многих молекул способны проникать в гидрофобную полость циклодекстрина, образуя т.н. «соединения включения». Кроме того, циклодекстрины также способны к другим типам (несвязывающих) взаимодействий с молекулами, которые не находятся в гидрофобной полости. За счет наличия большого числа гидроксильных групп на каждой из глюкопиранозных единиц циклодекстрины образуют множество производных, включая гидроксипропилэфиры, сульфонаты и сульфоалкилэфиры.
Использование циклодекстринов и их производных во многих случаях существенно повышает растворимость лекарственных препаратов. При этом в указанном феномене могут участвовать как «соединения включения», так и другие взаимодействия между циклодекстринами и нерастворимыми или слабо растворимыми в воде субстанциями, входящими в состав композиций (см., например, WO 2010008995, 21.01.2010).
С учетом результатов предварительных исследований по изучению растворимости предлагаемого состава, а также принимая во внимание доступность и сравнительно невысокую стоимость субстанции, для создания новой фармкомпозиции был избран гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦЦ).
Понятно, что уже само по себе повышение растворимости некоторых входящих в композицию нерастворимых или плохо растворимых в воде компонентов в присутствии циклодекстринов существенно облегчает и ускоряет осуществление технологического процесса, расширяет возможности при выборе и разработке лекарственных форм препарата, позволяет минимизировать использование токсичных органических растворителей и вследствие этого повысить безопасность производства, а также снизить токсичность конечного продукта. Применительно к заявляемой композиции включение ГП-β-ЦД позволило снизить содержание органических растворителей, заменив определенную их часть водой; при этом удалось успешно провести растворение преднизолона, необходимое для достижения оптимальной действующей концентрации, что во многих случаях оказывается затруднительным даже при использовании токсичных растворителей органической природы, а также достигнуть повышения растворимости других плохо растворимых в большинстве органических растворителей ингредиентов (в частности, хлоргексидина), непосредственно не входящих в состав клатратного комплекса с циклодекстрином, что находится в полном соответствии с ранее опубликованными данными (WO 2010008995).
Помимо этого, важнейшим результатом присутствия циклодекстринов в фармакологических составах следует считать повышение биодоступности активных компонентов, которое позволяет использовать в лекарственных средствах более низкие, чем обычно, их концентрации, что существенно как в плане дополнительного уменьшения токсичности лекарственного средства, так и с точки зрения возможности снижения его стоимости. В отношении заявляемой композиции это конкретно выразилось в том, что концентрацию фипронила в составе новой композиции удалось снизить (в сравнении с указанной в аналогичных примерах по прототипу и составляющей согласно табл. 1 от 4,0 до 4,5 мас.%, равно как и с обычно применяемой в большинстве аналогичных коммерческих препаратов и составляющей примерно от 5 до 10 мас.%) не менее чем в два раза.
В настоящем изобретении предлагается растворимая многокомпонентная фармкомпозиция для лечения арахноэнтомозов, характеризующаяся следующим составом компонентов (мас.%):
При этом в качестве спиртовой части растворителя целесообразно использовать изопропиловый или этиловый спирт и пропиленгликоль, предпочтительно в объемном соотношении около 2:1. В частной форме реализации в предлагаемую композицию в качестве отдушки может быть введено пихтовое масло в следовых количествах.
С точки зрения эффективности лечебного эффекта наилучшие результаты демонстрировали составы, содержащие фипронил и ювемон в количестве, обеспечивающем известный из уровня техники интервал терапевтических доз, тогда как изменение (в рамках указанного выше интервала) количества ДМСО, отношения в составе воды и спиртов, мольного соотношения ГП-β-ЦД и преднизолона и т.п. не было критичным для этого показателя.
Проверка лечебной эффективности заявляемой композиции препарата проводилась на животных (кошках и собаках), поступивших в ветеринарные клиники города Москвы, Иваново, Челябинска, Рязани и Майкопа с диагнозами саркоптоз, осложненный воспалительными процессами, и отодектоз, осложненный микробным отитом. При оценке действия препарата, помимо собственно инсектоакарицидного действия препарата, учитывались состояние животного, наличие сопутствующих заболеванию известных клинических проявлений (степень тяжести заболевания: площадь поражения, наличие бактериальной и грибковой инфекции, местная гиперемия и гипертермия, отечность, зуд и др.) и продолжительность заболевания (срок полного исчезновения симптомов).
В результате было установлено, что уже через несколько минут после применения оптимального варианта композиции по изобретению (см. примеры 2 и 3) у животных опытных групп отсутствовала болезненная реакция, что характеризует обезболивающее действие средства. Отмечалось снижение беспокойства животного, отсутствие зуда. Через 12-24 часа после начала лечения признаки местной гиперемии и гипертермии постепенно ослабевали и полностью исчезли на 2-3 сутки, полное восстановление кожных покровов пораженных участков происходило на 4-6 сутки (в зависимости от площади и тяжести поражения). Лекарственное средство при испытаниях показало 100% эффективность при уничтожении клещей на всех стадиях их развития в отношении Sarcoptes canis - за 7 дней и Otodectes cynotis - за 6 дней. В случае осложнения заболеваний воспалительными процессами, в т.ч. микробными отитами, полное выздоровление наступало на 10-13 день. Так, например, клинические признаки острого отита исчезали на 7-8 день, а хронического отита - на 11-12 день от начала лечения, полное восстановление кожного покрова при саркоптозе, осложненном воспалительными процессами, наблюдалось на 13 день.
Все животные хорошо переносили обработку. Кроме того, специалистами было отмечено удобство применения, а также цвет и запах, приемлемые для восприятия животными. Каких-либо побочных действий и осложнений отмечено не было. Таким образом, фармацевтическая композиция по изобретению является 100% эффективным и удобным в применении лекарственным средством.
К сожалению, прямое сопоставление с прототипом сроков наступления полного излечивания, а также снижения во времени проявления клинических признаков заболевания не представляется возможным в силу отсутствия таких данных в ближайшем аналоге. Однако очевидными преимуществами в сравнении с композицией по прототипу является по меньшей мере сопоставимая инсектоакарицидная активность при меньшей концентрации (расходе) фипронила, факт отсутствия необходимости введения дополнительных терапевтических средств, предназначенных для облегчения состояния животного и «заживления» кожных повреждений, а также исключение возможности дополнительного раздражающего действия препарата в силу замены части органических растворителей водой.
Таким образом, сущность предлагаемого изобретения заключается в создании растворимой полифункциональной композиции для лечения арахноэнтомозов, основанной на комбинации фипронила с ювемоном и дополнительно содержащей гидроксипропил-β-циклодестрин, компоненты с противовоспалительным (преднизолон), антимикробным (хлоргексидин или мирамистин) и анестезирующим (лидокаин) действием и воду в составе растворителя. Заявляемый состав от ближайших аналогов отличает сохранение высокого уровня противопаразитарной активности и повышение лечебной эффективности при более низких, чем обычно применяемые, концентрациях фипронила, общее снижение токсичности и местного раздражающего действия препарата (технический результат). В качестве дополнительных технических результатов изобретения следует отметить также увеличение стабильности некоторых входящих в композицию ингредиентов, в частности преднизолона, и соответственно увеличение срока годности состава в целом, облегчение создания лекарственных форм, для которых принципиальным свойством является водорастворимость композиции, а также повышение биологической доступности компонентов лекарственного средства.
Важно отметить, что заявляемая растворимая композиция с указанным составом может быть получена только при условии четкого соблюдения протокола, разработанного заявителем для ее производства. Способ получения композиции по изобретению предусматривает осуществление следующих основных стадий:
1. Получение водорастворимого комплекса ГП-β-ЦД с преднизолоном.
2. Добавление к полученному комплексу всех водорастворимых компонентов композиции.
3. Растворение фипронила в диметилсульфоксиде (ДМСО).
4. Смешивание раствора фипронила в ДМСО с полученной на втором этапе смесью водорастворимых компонентов.
5. Добавление ювемона и (необязательно) пихтового масла.
При изменении последовательности указанных операций и/или условий их проведения могут наблюдаться артефакты, выражающиеся в осложнениях процесса растворения компонентов, выпадении осадка и/или в изменении реально представленных в продукте концентраций ингредиентов.
Осуществление изобретения
Осуществление изобретения с получением технического результата подтверждается следующими примерами (без ограничения объема изобретения их содержанием).
Пример 1. Получение фармацевтической композиции
В сосуд №1 заливают воду в предварительно определенном объеме, необходимом для получения композиции конкретного состава (100 за вычетом суммы всех остальных компонентов), добавляют расчетное количество сухого ГП-β-ЦД и перемешивают до полного растворения. Затем в полученный раствор вводят нужное количество преднизолона и перемешивают жидкость до полного растворения последнего, результатом чего является образование комплекса преднизолона с ГП-β-ЦД. Далее в сосуд при постоянном перемешивании последовательно добавляют нужные количества лидокаина гидрохлорида (перемешивают до полного растворения), 20% раствора хлоргексидина биглюконата и изопропанола (или этанола).
В сосуд №2 помещают диметилсульфоксид и фипронил и ведут перемешивание суспензии до полного растворения фипронила.
К раствору компонентов в сосуде №1 при перемешивании приливают раствор фипронила в ДМСО из сосуда №2, затем вводят пропиленгликоль, ювемон, эфирное масло пихты сибирской.
Все операции проводят при комнатной температуре.
По примеру 1 были получены фармацевтические композиции состава (мас.%):
Состав 1
Состав 2
Состав 3
Пример 2. Исследование in vitro инсектоакарицидной и овицидной эффективности фармацевтической композиции в отношении саркоптоидных клещей и их яиц
Изучение акарицидной эффективности фармацевтической композиции в условиях in vitro проводили на изолированных клещах Sarcoptes canis и Otodectes cynotis. Для этого клещей (по 30 на каждый вариант) помещали в чашки Петри на листы фильтровальной бумаги, пропитанные составом (опыт) или водой (контроль). Затем чашки Петри помещали в термостат, где они находились при температуре 27°C, наблюдение вели в течении 48 часов. Испытание составов 1-3 показало, что все они обладают приемлемым уровнем акарицидной активности, однако оптимальным был признан состав 1 (см. табл. 1), поскольку противопаразитарная активность состава 2 была существенно ниже, а испытание состава №3, хотя и показало более высокую активность, однако наблюдаемое увеличение представлялось не оправданным с точки зрения многократного (в сравнении с составом 1) повышения концентрации активных ингредиентов.
Полученные данные показывают, что фармкомпозиция состава 1 уже через 12 часов вызывает гибель 90% особей, а через сутки акарицидное действие препарата достигает 100%.
Изучение овицидных свойств фармкомпозиции проводили на яйцах клещей Sarcoptes canis и Otodectes cynotis. Для этого свежие кладки яиц клещей (по 40 яиц на каждый вариант) помещали в чашки Петри на фильтровальную бумагу, пропитанную составом (опыт) или водой (контроль).
Затем чашки Петри помещали в термостат, где они находились при температуре 27°C, наблюдение вели в течении 10 суток. Нормальное развитие яиц из личинок в контроле (варианты 2 и 4) и отсутствие развившихся из яиц личинок в контрольных вариантах служило доказательством овицидного действия препарата, обеспечивающего гибель яиц клещей на 100%.
Таким образом, новая комплексная акарицидная фармацевтическая композиция демонстрировала высокую акарицидную и овицидную активность. С учетом результатов проверки активности in vitro дальнейшее исследование лечебного действия композиции проводилось с использованием состава 1.
Пример 3. Проверка лечебного эффекта композиции на животных (in vivo)
Испытания проводили в ветеринарных клиниках городов Москвы, Иваново, Челябинска, Рязани и Майкопа в соответствии с «Временной инструкцией по применению лекарственного средства». Общее количество экспериментальных животных, спонтанно зараженных акарозами, в том числе отодектозом, осложненным отитом, составило 160 особей (80 собак и 80 кошек), из которых формировали опытные и контрольные группы (таблица 2). Диагноз саркоптоз и отодектоз, осложненный острым или хроническим отитом, ставили на основании результатов акарологических исследований соскоба; дифференциация воспалительных процессов кожи или наружного уха основывалась на клинических признаках и лабораторных исследованиях.
В течение эксперимента (до 48 дней) проводили ежедневное наблюдение за общим состоянием и поведением животных, клинический осмотр кожного покрова (при саркоптозе) или состояния наружного уха (при отодектозе). Площадь поражения измеряли планиметрически.
Для определения обсемененности микрофлорой производили высев материала соскобов из пораженных участков в чашки Петри на мясопептонный агар или агар Хоттингера. Для определения наличия микроскопических грибов производили высев материала соскобов из пораженных участков в чашки Петри на агаризованную среду Сабуро, содержащую антибиотики стрептомицин и пенициллин для подавления бактериальной микрофлоры, pH=6,6-6,8. Чашки Петри инкубировали в термостате в течение 2-х суток при температуре 37°C. Суммарное число выросших колоний (КОЕ) определяли микроскопическим методом.
Животных опытных групп №2, 4, 6, 8 обрабатывали фармацевтической композицией. Обработку проводили ежедневно один раз в день в течение 8 дней (при диагнозе хронический отит - 10-13 дней). Дозы лекарственного средства приведены в таблице 3.
При саркоптозе средство наносили накожно на пораженные участки с захватом здоровой кожи на 1,5-2,0 см. При отодектозе в каждую ушную раковину закапывали соответствующее количество лекарственного средства с последующим легким массажем.
В результате проведенных исследований было установлено, что фармацевтическая композиция по изобретению показала 100% эффективность при уничтожении клещей Sarcoptes canis и Otodectes cynotis на всех стадиях развития в течение 5-7 суток. Уже через 30 минут после обработки у экспериментальных животных отмечалось снижение болезненной реакции, животные перестали трясти головой и становились более спокойными. На 2-3 сутки исчезала отечность, местная гиперемия и гипертермия, значительно уменьшилась площадь поражения мягких тканей.
Микробиологическое исследование показало, что в случае отодектоза, осложненного острым отитом, полное выздоровление наступает на 6-7 сутки от начала лечения, а в случае хронического отита с присутствием микроскопических грибов - полное выздоровление животных наступает на 10-11 сутки. Выздоровление животных при саркоптозе, осложненном присутствием бактериальной и грибковой микрофлоры со значительным поражением мягких тканей, наступает через 10-13 дней.
После выздоровления животные находились под врачебным контролем в течение 40 дней, при этом за весь период наблюдения рецидивов заболевания не зарегистрировано.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГЕЛЬМИНТОЗОВ И АРАХНОЭНТОМОЗОВ ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ | 2017 |
|
RU2657508C1 |
| ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЕ СРЕДСТВО В ФОРМЕ РАСТВОРА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ИМИДАКЛОПРИДА, ПИРИПРОКСИФЕНА И МОКСИДЕКТИНА ПРИ ЭКТО- И ЭНДОПАРАЗИТОЗАХ ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ | 2022 |
|
RU2799203C1 |
| ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ЭКТО- И ЭНДОПАРАЗИТОЗАХ | 2022 |
|
RU2793463C1 |
| ИНСЕКТОАКАРИЦИДНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ | 2011 |
|
RU2456982C1 |
| ИНСЕКТОАКАРИЦИДНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЭКТОПАРАЗИТОЗОВ ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ | 2017 |
|
RU2657752C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АРАХНО-ЭНТОМОЗОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ЖИВОТНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АРАХНО-ЭНТОМОЗОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ЖИВОТНЫХ | 2007 |
|
RU2329796C1 |
| ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТОЗОВ МЕЛКИХ ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ | 2017 |
|
RU2629600C1 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АРАХНО-ЭНТОМОЗОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ЖИВОТНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АРАХНО-ЭНТОМОЗОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ЖИВОТНЫХ | 2007 |
|
RU2329797C1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРАХНОЗОВ ЖИВОТНЫХ | 2016 |
|
RU2635191C1 |
| Ветеринарная композиция для лечения и предотвращения паразитарных болезней у кошек и собак | 2020 |
|
RU2760526C1 |
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, ветеринарии и медицине и представляет собой растворимую многокомпонентную фармацевтическую композицию для лечения арахноэнтомозов, характеризующуюся тем, что содержит фипронил, ювемон, преднизолон, хлоргексидин или мирамистин, лидокаин, диметилсульфоксид, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин и растворитель: воду и спиртовую составляющую, включающую изопропиловый или этиловый спирт и пропиленгликоль, в объемном соотношении 1:3-1:5, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает высокий уровень противопаразитарной активности и лечебной эффективности при более низких концентрациях фипронила, снижение токсичности и местного раздражающего действия, увеличение стабильности и срока годности и повышение биологической доступности компонентов. 3 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл.
1. Растворимая многокомпонентная фармацевтическая композиция для лечения арахноэнтомозов, характеризующаяся следующим составом компонентов, мас.%:
2. Фармкомпозиция по п. 1, отличающаяся тем, что объемное соотношение изопропилового или этилового спирта и пропиленгликоля составляет 2:1.
3. Фармкомпозиция по любому из пп. 1, 2, отличающаяся тем, что массовая доля фипронила составляет 2,0, а массовая доля ювемона - 0,1.
4. Фармкомпозиция по п. 1, дополнительно содержащая пихтовое масло в качестве отдушки.
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АРАХНО-ЭНТОМОЗОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ЖИВОТНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АРАХНО-ЭНТОМОЗОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ЖИВОТНЫХ | 2007 |
|
RU2329796C1 |
| ИНСЕКТОАКАРИЦИДНЫЙ СОСТАВ ДЛЯ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО | 2005 |
|
RU2283590C1 |
| US 2012316210 A1, 13.12.2012 | |||
| US 20130065930 A1, 14.03.2013 | |||
| Джон В | |||
| МаККолл и др | |||
| "Сравнительная эффективность комбинаций фипронил/(S)-метопрен, имидаклоприд/перметрин | |||
| и имидаклоприда против блох и клещей при местном применении у собак", Ветеринарный доктор, апрель 2007, найдено в Интернет на сайте: http://www.merial.ru/SiteCollectionDocuments/0708_VetDoctor_3.pdf. | |||
